固体载体颗粒在改善药物制剂加工性中的应用
【专利说明】固体载体颗粒在改善药物制剂加工性中的应用
[0001] 本申请是中国专利申请号200980115840. X，申请日2009年5月1日，发明名称为 "固体载体颗粒在改善药物制剂加工性中的应用"的分案申请。
[0002] 本发明的优先权
[0003] 本申请要求2008年5月2日提交的美国临时专利申请号US61/049,935、2009年 2月6日提交的美国临时专利申请号US61/150, 655和2009年2月6日提交的美国临时专 利申请号US61/150, 652的优先权。通过引用将这些申请各自的全部内容引入本文。
[0004] 发明背景
[0005] 国际专利申请公开号W0 03/037379讨论了基于高热产生的二氧化硅的颗粒物质 在一些具体药物组合物中的应用。还讨论了由颗粒物质和其他物质（例如药物活性成分） 组成的被吸附物质。
[0006] 国际专利申请公开号W0 2008/010921描述了通过抑制细胞色素P450单加氧酶改 善共同给予药物的药代动力学的化合物和药物组合物。一种这样的抑制剂是式（I)的化合 物。
[0008] 令人遗憾的是，式（I)的化合物的固态特性使得它难以大规模操作和加工。例如， 其低玻璃化温度、吸湿性和缺乏结晶性及其不能自由流动的特性使得它特别难以加工和配 制（例如配制成片剂）。
[0009]目前需要式（I)的化合物的改进制剂并且需要商业化规模加工和配制式（I)的化 合物的改进方法。这种改进的工艺和方法会消除与加工和配制所述化合物相关的一种或多 种目前的困难。
[0010] 发明概述
[0011] 当将式（I)的化合物或其药学可接受的盐与一些具体固体载体颗粒（例如二氧 化硅衍生物）合并时，得到的组合具有令人意外的改善的物理特性。例如，尽管事实是实 施例2中的式（I)的化合物和起始胶态二氧化硅物质实际上具有吸湿性，但是得到的组合 具有相当低的吸湿性。另外，得到的组合是能自由流动的粉末，具有式（I)化合物的高装 载值（loading value)、可接受的物理和化学稳定性、快速药物释放特性和极佳的可压缩性 (compressibility)。因此，得到的组合可以被轻易加工成固体剂型（例如片剂），其具有良 好的药物释放特性、低片剂脆碎度（friability)、良好的化学和物理稳定性和少量残留溶 剂。本发明的组合物代表促进用于治疗病毒感染例如HIV的式（I)的化合物商业化研发的 显著进步。
[0012] 因此，本发明在一个实施方案中提供了组合物，其包含各自具有表面和/或孔的 多个固体载体颗粒；和在所述固体载体颗粒孔中或其上的式（I)的化合物：
[0014] 或其药学可接受的盐。
[0015] 本发明在另一个实施方案中还提供了方法，其包括合并式（I)的化合物、适合的 溶剂和多个固体载体颗粒，得到混合物。这种混合物用于制备包含式（I)的化合物的药物 制剂。
[0016] 本发明在另一个实施方案中提供了片剂，其包含：1)式（I)的化合物和2)多个固 体载体颗粒。
[0017] 本发明在另一个实施方案中提供了药物组合物，其包含：多个固体载体颗粒；式 (la)的化合物；富马酸替诺福韦醋；恩曲他滨；和埃替拉韦（elvitegravir)。
[0018] 本发明在另一个实施方案中提供了用于制备本发明的组合物的方法和中间体混 合物。
[0019] 本发明还提供了抑制细胞色素P-450的方法，其包括对有这种治疗需要的哺乳动 物（例如人）给予本发明药学可接受的组合物。
[0020] 本发明提供了用于医学疗法的本发明组合物（例如用于抑制剂哺乳动物细胞色 素p-450)和本发明组合物在制备用于抑制哺乳动物例如人细胞色素P-450的药物中的应 用。
[0021] 本发明在另一个实施方案中还提供了通过本文所述方法制备的组合物。
[0022] 附图简述
[0023] 图1示例了本发明药物制剂的制备和本发明的加工方法。
[0024] 图2显示了来自实施例2的本发明有代表性组合物的吸湿度（water uptake)数 据。
[0025] 图3显示了来自实施例3的本发明有代表性组合物的可压缩性数据。
[0026] 图4示例了本发明药物制剂的制备和本发明的加工方法。
[0027] 图5示例了本发明药物制剂的制备和本发明的加工方法。
[0028] 图6示例了本发明另一种药物制剂的制备和本发明的另一种加工方法。
[0029] 发明详述
[0030] 本领域技术人员可以理解式（I)的化合物可以以旋光和外消旋形式存在并且以 这种形式被分离。一些化合物可以展示出多态现象。应理解本发明包括式（I)的化合物的 任一外消旋、旋光、多晶型或立体异构体形式或其混合物，其具有本文所述的有用特性，本 领域众所周知如何制备旋光形式（例如通过经重结晶技术拆分外消旋形式、通过由旋光原 料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相的色谱分离。
[0031] 在本发明的一个实施方案中，掺入本发明组合物的式（I)的化合物富含式（la)的 立体异构体：
[0033] 其为噻唑-5-基甲基（2R，5R) -5-(⑶-2- (3- ((2-异丙基噻唑-5-基）甲 基）-3-甲基脲基）-4-吗啉代丁酰氨基）-1，6-二苯基己-2-基氨基甲酸酯。在一个实施 方案中，式（I)的化合物具有85±5%式（la)立体异构体的富集浓度。在另一个实施方案 中，式（I)的化合物具有90±5%式（la)立体异构体的富集浓度。在另一个实施方案中，式 (I)的化合物具有95±2%式（la)立体异构体的富集浓度。在另一个实施方案中，式（I) 的化合物具有99±1%式（la)立体异构体的富集浓度。在另一个实施方案中，式（I)的化 合物是式（la)的纯立体异构体。
[0034] 固体裁体
[0035] 可以将式（I)的化合物与任意适合的固体载体合并，条件是得到的组合物具有比 母体化合物更易于配制的物理特性。例如，适合的固体载体包括高岭土、膨润土、锂蒙脱 石、胶态娃酸镁错（colloidal magnesium-aluminum silicate)、二氧化娃、三娃酸镁、氢氧 化铝、氢氧化镁、氧化镁和滑石粉。在本发明的一个实施方案中，固体载体可以包含硅酸钙 (例如Zeopharm)或偏娃酸镁错（例如Neusilin)。本文所用的固体载体上"装载的"包括 但不限于涂覆在固体载体孔中及其表面上的式（I)的化合物。
[0036] 用于本发明组合物的适合的二氧化硅衍生物和制备这种二氧化硅衍生物的方法 包括国际专利申请公开号W0 03/037379及其中引述的参考文献中所述的那些。典型地，这 些二氧化硅衍生物包括颗粒状亲水性热解二氧化硅，其具有10 - 120微米的平均粒径和 40 - 400m2/g的BET表面积（根据使用氮的DIN 66 131测定）。二氧化硅衍生物还典型 地具有约0. 5 - 2. 5mL/g的孔体积，其中小于约5%的总孔体积具有小于约5nm的孔径，其 余的是间隙孔和粗孔隙（macropore)。另外，二氧化娃衍生物典型地具有约3. 6-约8. 5的 pH 和约220-约700g/L的装填密度（tamped density)。
[0037] 特别用于本发明组合物和方法的具体二氧化硅物质是购自Evonik Degussa AG， Dusseldorf，Germany的AEROPERL?300(热解二氧化娃）。然而，也可以使用具有与本 文所述二氧化硅物质类似物理和化学特性的其他物质。
[0038] 在本发明的一个实施方案中，二氧化硅颗粒具有20-40微米的平均粒径。在本发 明的一个实施方案中，二氧化硅颗粒具有至少150m2/g的BET表面积。在本发明的一个实 施方案中，二氧化硅颗粒具有至少200m2/g的BET表面积。在本发明的一个实施方案中，二 氧化硅颗粒具有至少250m2/g的BET表面积。在本发明的一个实施方案中，二氧化硅颗粒 具有至少275m 2/g的BET表面积。
[0039] 在本发明的组合物中，式（I)的化合物典型地被涂覆在热解二氧化硅颗粒的孔中 及其表面上。已经测定至多约60% (w/w)的式（I)的化合物可以典型地被装载在这些二氧 化娃颗粒上。这种高载荷能力（loading capaci ty)有益于药物应用。在本发明的一个实 施方案中，式（I)的化合物与二氧化硅颗粒的重量百分比是20% ±15%。在本发明的一个 实施方案中，式（I)的化合物与二氧化硅颗粒的重量百分比是50% ±10%。在本发明的一 个实施方案中，式（I)的化合物与二氧化硅颗粒的重量百分比是45% ±15%。在本发明的 一个实施方案中，组合物中（式II化合物的重量）与（固体载体、例如二氧化硅衍生物的 重量）之比是约0.8-约1.2。在本发明的另一个实施方案中，组合物中（式II化合物的 重量）与（固体载体、例如二氧化硅衍生物的重量）之比是约1. 〇±〇. 5。
[0040] 适合于作为药物给予的本发明组合物典型地包含一种或多种药学可接受的赋形 剂。
[0041] 装载
[0042] 可以使用任意适合的方法将式（I)的化合物装载在固体载体上。例如，可以通过 下列步骤将式（I)的化合物装载在固体载体上：
[0043]a)将化合物的溶液（例如化合物在醇溶剂、例如乙醇中的溶液）喷雾在固体载体 上，例如如下文实施例1所述；
[0044] b)合并式⑴的化合物、适合的溶剂（例如挥发性溶剂，例如二氯甲烷）和固体载 体；蒸发溶剂；和分离得到的固体物质；或
[0045] c)合并式⑴的化合物和适合的挥发性溶剂（例如卤代径，例如二氯甲烷）和固 体载体；添加抗溶剂（例如高度非极性溶剂，例如己烷或庚烷），分离得到的固体物质（如 实施例4示例的）。
[0046] 图1示例了根据本发明方法制备包含式⑴的化合物的药物制剂。可以将式（I) 的化合物与适合的溶剂和多个二氧化硅颗粒合并，得到混合物。任选可以将式（I)的化合 物与适合的溶剂合并，同时混合。典型地，合并前式（I)的化合物与二氧化硅颗粒的重量百 分比约为50% ±10%。在本发明的一个实施方案中，合并前式（I)的化合物与二氧化硅颗 粒的重量百分比约为20% ±10%。在本发明的另一个实施方案中，合并前式（I)的化合物 与二氧化硅颗粒的重量百分比约为30% ±10%。可以使用式（I)的化合物在其中可溶的 任意溶剂。典型地，该溶剂包括挥发性有机溶剂，例如（q-c;)醇（例如乙醇）。
[0047]如下文实施例4所示例的，还可以通过下列步骤将式（I)的化合物载入二氧化硅 物质：将该化合物溶于适合的溶剂，得到包含化合物I的溶液；将二氧化硅颗粒加入到该溶 液中，得到混合物；任选搅动或搅拌该混合物；向该混合物中加入抗溶剂；和分离在二氧化 硅颗粒上包含式（I)的化合物的固体混合物。适合的溶剂包括有机溶剂，例如酮类（例如 丙酮）、醇类（例如乙醇）和卤代烃（例如二氯甲烷）。适合的抗溶剂包括高度非极性溶剂 (例如己烷或庚烷）。可以通过任意适合的分离技术（例如过滤）分离最终的固体混合物。 [0048]可以将一种或多种药学可接受的赋形剂与所述混合物合并，得到第二种混合物。 这些药学可接受的赋形剂可以包括填充剂、黏合剂和崩解剂。为了改善所述混合物在随后 水制粒工艺中的可加工性，有益的是选择与这种水工艺相容的填充剂和崩解剂。例如，发现 微晶纤维素（填充剂）和交联羧甲基纤维素钠（崩解剂）与随后的水制粒工艺特别相容。 还发现羟丙基纤维素（黏合剂）与随后的制粒工艺特别相容。在本发明的一个实施方案中， 微晶纤维素与第二种混合物的总重的重量百分比约为50% ±20%。在本发明的一个实施 方案中，羟丙基纤维素与第二种混合物的总重的重量百分比为2% ±1%。在本发明的一个 实施方案中，交联羧甲基纤维素钠的重量百分比为5% ±2%。在加入药学可接受的赋形剂 后，例如，可以使用机械混合器，例如高剪切造粒机（Niro-Fielder，型号PMA-25)混合第二 种混合物。
[0049] 可以将水加入到第二种混合物中，得到湿颗粒，然后例如可以使用20目筛对其进 行松团（de-agglomerated)。例如，使用流化床干燥机（Fluid Air，型号20)干燥，得到包含 固体颗粒的干燥物质。在一个实施方案中，如根据干燥失重（L0D)测定的，所述干燥物质具 有低于约10. 0%的含水量。在另一个实施方案中，如根据干燥失重（L0D)测定的，所述干燥 物质具有低于约5.0%的含水量。在另一个实施方案中，如根据干燥失重（L0D)测定的，所 述干燥物质具有低于约1.0%的含水量。例如，可以使用40目筛或适合的研磨机（Quadro CoMil，型号197/S)减小这些颗粒的大小，得到第三种混合物。
[0050] 可以将适合的药学可接受的润滑剂/助流剂（例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、 硬脂酸锌或预胶化淀粉）与第三种混合物合并，得到第四种混合物。在一个实施方案中，硬 脂酸镁与第四种混合物总重的重量百分比是1% ±0. 5%。
[0051] 在一个实施方案中，