的是提供通过给药包含铁螯合剂的固定剂量的药物组合物的螯 合疗法来治疗在重型地中海贫血患者中慢性铁超负荷的用途。
[0041] 发明概述：
[0042] 根据本发明的一方面，其提供包含至少两种铁螯合剂和任选存在的一种或多种药 学上可接受的赋形剂的固定剂量的药物组合物。
[0043] 根据据本发明的一方面，其提供包含至少两种铁螯合剂和任选存在的一种或多种 药学上可接受的赋形剂的固定剂量的药物组合物，其用于治疗慢性铁超负荷。
[0044] 根据据本发明的一方面，其提供包含至少两种铁螯合剂和任选存在的一种或多种 药学上可接受的赋形剂的固定剂量的药物组合物在制备用于治疗慢性铁超负荷的药物中 的用途。
[0045] 根据据本发明的一方面，其提供治疗慢性铁超负荷的方法，其中所述方法包括给 药包含至少两种铁螯合剂和任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂的固定剂量的 药物组合物。
[0046] 根据据本发明的另一方面，其提供制备固定剂量的药物组合物的方法，其包括将 至少两种铁螯合剂与任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
[0047] 发明详述：
[0048] 由于连续的红细胞输注，患有重型地中海贫血的患者随时间蓄积体内的铁，这引 起肝、内分泌和心脏并发症。尽管有可用的铁螯合剂，一些患者不能对用它们中的任一个的 单一疗法足够地响应。已引入由在同一天使用两种铁鳌合剂构成的组合疗法以在患有严重 铁超负荷的患者中增强功效以及诱发负铁平衡。深入的长期的实验表明，组合的铁螯合疗 法迅速减少肝脏的铁、血清铁蛋白以及心肌铁沉着，改善心脏功能，逆转并预防内分泌并发 症，降低心脏死亡率并提高存活。
[0049] 此类组合疗法可涉及不同的给药方案，以及铁鳌合剂的不同的给药频率，因此，其 通常可导致不完全的治疗，这引起由于这样的不顺应性导致的潜在疾病的恶化，其特别是 在老年和儿科患者中观察到。
[0050] 改善这样的顺应性的努力目标在于通过简化药物包装、提供有效的用药提醒、改 善患者教育，并限制同时处方的药物的数目。然而，这样的努力尚未能够完全解决与患者的 顺应性相关的缺点。
[0051] 本发明提供包含铁鳌合剂的固定剂量的药物组合物，其由于简化疗法，会确保患 者的顺应性。术语"固定剂量"是指两种活性成分在单一剂型或单个单位剂量中的组合。
[0052] 用于本发明的组合物的铁鳌合剂包括但不限于地拉罗司和去铁酮。
[0053] 因此，本发明提供包含地拉罗司和去铁酮的组合的固定剂量的药物组合物。
[0054] 这样的固定剂量的组合的潜在优点包括由于它们的物质的治疗活性的加和或增 强而改善的益处/风险评估，其导致与各活性物质以比组合中的更高的剂量单独使用时可 取得的功效相似的功效水平。此外，它们与更好的安全性性质或者比通过具有可接受的安 全性性质的单个物质可取得的功效高的功效水平相关。另一个优点是由一种物质对由另一 种物质产生的不良反应的抵抗（counteracting)。
[0055] 然而，会理解，本发明的组合对于任意特定患者的具体剂量水平和剂量频率可以 变化，并会取决于多种因素，包括所应用的具体化合物的活性、代谢稳定性以及化合物的作 用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、具体 病况的严重性以及患者经历治疗的主体。
[0056] 术语"地拉罗司"以广义使用，其包括但不仅是"地拉罗司"本身，也包括其药学上 可接受的衍生物。适合的衍生物包括其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、药 学上可接受的水合物、药学上可接受的异构体、药学上可接受的酯、药学上可接受的无水物 (anhydrate)、药学上可接受的对映异构体、药学上可接受的多晶型物、药学上可接受的前 药、药学上可接受的互变异构体和/或药学上可接受的络合物。
[0057] 术语"去铁酮"以广义使用，其包括但不仅是"去铁酮"本身，也包括其药学上可接 受的衍生物。合适的衍生物包括其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、药学上可 接受的水合物、药学上可接受的异构体、药学上可接受的酯、药学上可接受的无水物、药学 上可接受的对映异构体、药学上可接受的多晶型物、药学上可接受的前药、药学上可接受的 互变异构体和/或药学上可接受的络合物。
[0058] 优选地，本发明的固定剂量的药物组合物包含其游离碱形式的地拉罗司和去铁 酮。
[0059] 优选地，本发明的固定剂量的药物组合物包含比率为1 : 1.5-5的地拉罗司和去 铁酮。
[0060] 术语"药物组合物"包括片剂、软明胶胶囊剂、胶囊剂（其填充有散剂、用于重构的 散剂、丹剂、小珠、小片剂、丸剂、微型丹剂、小片剂单位、MUPS、崩解片剂、分散片剂、颗粒剂、 撒布剂（sprinkle)、微球和多颗粒）、药囊（其填充有散剂、丹剂、小珠、小片剂、丸剂、微型 丹剂、小片剂单位、MUPS、崩解片剂、分散片剂、颗粒剂、撒布剂、微球和多颗粒）和撒布剂， 然而，其他剂型（例如液体剂型（液体、液体分散体、混悬剂、溶液剂、乳剂、喷雾剂、点涂剂 (spot-on))、注射制剂、凝胶剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、控制释放制剂、冻干制剂、延迟释 放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂和混合的立即释放和控制释放制剂等）也可在本 发明的设想范围下。
[0061] 固定剂量的药物组合物以口服、肠胃外（皮下、静脉内、肌内、真皮内、腹膜内等）、 或局部（喷雾剂、溶液剂、混悬剂、软膏剂、滴剂、原位凝胶剂、气雾剂、软膏剂、微球、乳膏 剂、凝胶剂、贴剂、薄膜剂等）剂型的形式存在。
[0062] 优选地，所述固定剂量的药物组合物以口服剂型的形式存在。
[0063] 优选地，所述固定剂量的药物组合物是固体口服剂型。更优选地，所述固体药物剂 型为片剂、胶囊剂（其填充有散剂、用于重构的散剂、丹剂、小珠、小片剂、丸剂、微型丹剂、 小片剂单位、MUPS、崩解片剂、分散片剂、颗粒剂、撒布剂、微球和多颗粒）、药囊（其填充有 散剂、用于重构的散剂、丹剂、小珠、小片剂、丸剂、微型丹剂、小片剂单位、MUPS、崩解片剂、 分散片剂、颗粒剂、撒布剂、微球和多颗粒）以及撒布剂的形式。优选的固体剂型是片剂制 剂，因为其具有更高的稳定性、更低的不同药物之间的化学相互作用的风险、更小的体积、 准确的剂量并且便于生产。
[0064] 根据一个实施方案，本发明的固定剂量的药物组合物可以多层片剂的形式给药， 优选双层片剂，其中每层分别含有药物和药物学上可接受的赋形剂，然后将其压缩得到双 层片剂。
[0065] 根据另一实施方案，本发明的固定剂量的药物组合物可以颗粒剂的形式直接给 药，或将颗粒剂填充入胶囊或药囊来给药。
[0066] 根据一优选的实施方案，本发明的固定剂量的药物组合物可以分散片剂的形式给 药。
[0067] 本发明的发明人还观察到，铁螯合剂的溶解度性质通过纳米化（nanosizing)改 善，导致更好的溶解度，从而得到药物更好的生物利用度。
[0068] 疏水或难溶于水的药物的纳米化一般包括通过化学沉淀（自底向上技术）或崩解 (自顶向下技术）来制备药物纳米晶体。可以利用不同的方法来减小疏水或难溶于水的药 物的粒度[Huabing Chen 等人在 "Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs，"Drug Discovery Today，Volume 00, Number 00, March 2010 中讨论开发纳米制剂 的多种方法]。
[0069] 因此，本发明提供包含地拉罗司和去铁酮的固定剂量的药物组合物，其中地拉罗 司与去铁酮的平均粒度小于或等于约2000nm，优选小于或等于约lOOOnrn。
[0070] 本文中使用的术语"平均粒度"是指颗粒的平均直径。
[0071] 通常，全部颗粒的粒度小于或等于约2000nm，优选小于或等于约lOOOnrn。
[0072] 本文中使用的术语"颗粒"是指单个地拉罗司颗粒，或多个地拉罗司颗粒，或地拉 罗司颗粒剂，或地拉罗司组合物，和/或它们的混合物。
[0073] 本发明的颗粒可以通过例如但不限于下述方法中的任一种来获得：研磨、沉淀、匀 浆化、高压匀浆化、喷雾冷冻干燥、超临界流体技术、复乳剂/溶剂蒸发、PRINT(非湿润模板 中的颗粒复制）、热缩聚、超声处理和喷雾干燥。
[0074] 因此，研磨法可包括：将药物颗粒分散于所述药物难溶于其中的液体分散介质中， 随后在研磨介质存在下通过应用机械装置，