用于外周动脉疾病的药物递送装置的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及聚合物医疗装置，特别是生物可吸收的支架或支架骨架。
【背景技术】
[0002] 本发明涉及适于植入身体管腔的径向可扩张内置假体。"内置假体"对应于放置在 身体内部的人造装置。"管腔"是指管状器官（例如血管）的腔。支架是这种内置假体的一 个实例。支架一般为圆柱形装置，其功能是保持一段血管或其他解剖学管腔（如泌尿道和 胆管）敞开以及有时使其扩张。支架经常被用于治疗血管中的动脉粥样硬化性狭窄。"狭 窄"是指身体的通道或孔口（orifice)变窄或缩窄。在这种治疗中，支架在血管系统中的血 管成形术（angioplasty)之后加固身体的血管并防止再狭窄。"再狭窄"是指经明显成功地 治疗（例如通过球囊血管成形术（balloon angioplasty)、支架术（stenting)或瓣膜成形 术（valvuloplasty))之后在血管或心脏瓣膜中再次发生的狭窄。
[0003] 支架通常由骨架（scaffold或scaffolding)构成，所述骨架包括由卷曲成圆柱形 的材料的线（wire)、管（tube)或片（sheet)形成的相互连接的结构元件或支柱（strut)的 式样（pattern)或网络（network)。由于其物理地保持通道的壁敞开并且（如果期望）使 其扩张，骨架因此而得名。通常，支架能够被压缩或卷曲在导管（catheter)上，从而可以将 所述支架递送至治疗部位并且在治疗部位展开（deploy)。
[0004] 递送包括利用导管将支架通过小的管腔插入，并且将其运送到治疗部位。展开包 括当支架位于期望位置时将其扩张成较大的直径。相比于球囊血管成形术，利用支架的机 械介入降低了再狭窄率。然而，再狭窄仍然是一个显著的问题。当再狭窄在含支架段发生 时，其治疗可以是挑战性的，因为临床选择比仅用球囊治疗的那些病变更有限。
[0005] 支架不仅用于机械介入，而且还作为用于提供生物治疗的载体。生物治疗使用含 药支架以局部施用治疗物质。含药支架可以通过用包含活性或生物活性剂或者药物的聚合 物载体涂覆金属或聚合物骨架的表面来制造。聚合物骨架也可以作为活性剂或药物的载 体。活性剂或药物还可以在不被纳入聚合物载体的情况下被包含在支架上。
[0006] 支架一般被制成为承受施加在骨架上的结构载荷，即径向压缩力，因为其支持血 管。因此，支架必须具有足够的径向强度。径向强度（是支架抵抗径向压缩力的能力）涉 及围绕支架圆周方向的支架径向屈服强度和径向刚度。支架的"径向屈服强度"或"径向 强度"（为了本申请的目的）可以理解为压缩载荷或压力，其如果被超出会产生导致支架 的直径不回到其空载直径的屈服应力情形，即出现不可恢复的支架形变。参见T. W. Duerig 等，Min Invas Ther&Allied Technol 2000:9(3/4)235-246。刚度是装置对施加载荷的弹 性响应的量度，因此将反映支架抵抗由于血管回缩和其他机械事件产生的直径损失的有效 性。管状装置（例如支架）的径向刚度可以被定义为每单位长度（的装置）弹性地改变其 直径所需要的箍缩力（hoop force)。径向刚度的倒数可以被称为柔量（compliance)。参 见 T.W.Duerig等，Min Invas Ther&Allied Technol 2000:9(3/4)235-246。
[0007] 当径向屈服强度被超过时，支架预计屈服更严重，并且仅需要最小的力来导致重 大形变。径向强度通过施加压缩载荷至平板之间的支架或通过施加内向径向载荷至支架来 测量。
[0008] -旦扩张，该支架必须在整个使用寿命中充分保持其尺寸和形状，尽管各种力可 能来压迫它，包括由跳动的心脏引起的循环载荷。例如，径向力可能趋于导致支架向内回 缩。此外，该支架必须具有足够的柔韧性，以允许卷曲、扩张和循环载荷。
[0009] -些利用支架的治疗仅在一段有限的时间内需要其存在。一旦治疗（其可以包括 结构组织支持和/或药物递送）完成，可以期望支架被移除或从治疗位置消失。一种使支 架消失的方式可以是由通过暴露于身体内的条件而侵蚀或分解的材料制造全部或一部分 支架。由生物可降解、生物可吸收（bioabsorbable)、生物可吸收（bioresorbable)和/或 生物可蚀性的材料（例如生物可吸收聚合物）制造的支架可以设计为仅在对它们的临床需 要结束之后才完全侵蚀。
[0010] 在下肢经皮治疗外周血管疾病在目前的技术下是挑战。长期的结果是次优的，因 为血管和植入物的不断运动（作为每日生活情形的一部分）引起慢性损伤。为降低慢性损 伤，可以使用用于股浅动脉（superficial femoral artery，SFA)和/或胭动脉的生物可吸 收骨架，使得骨架在其导致任何显著长期损害之前消失。然而，对于即将暴露于远端股动脉 和潜在地胭动脉的股动脉骨架（尤其是较长长度的骨架（4-25cm)的开发的挑战之一是疲 劳运动的存在，其在预计生物吸收时间之前（尤其是当植入股浅动脉时）可以导致慢性回 缩和支柱断裂（尤其是在股浅动脉中）。
[0011] 在SFA和/或胭动脉中的骨架经历多种非脉动的力，例如径向压缩、扭转、弯曲和 轴向伸展和压缩。这些力对骨架的机械性能有高要求，并且可以使骨架比要求较低的解剖 结构更容易断裂。用于外周血管（例如SFA)的支架或骨架需要高度的压溃恢复性（crush recovery)。术语"压溃恢复性"用于描述骨架如何从箍缩或压溃载荷恢复，而术语"压溃抗 性"用于描述引起骨架永久形变所需的力。据信对用于SFA治疗的支架的要求是径向强度 足够高，以将血管保持在扩张直径。将这种高径向强度、高压溃恢复性和高断裂抗性相组合 的支架是很大的挑战。
[0012] 血管介入的有利结果是在介入点长期保持健康的血管直径。因此，对于SFA和/ 或胭动脉治疗的重要目标是开发实现该目标的具有高压溃恢复性和高断裂抗性的生物可 吸收支架。
[0013] 通过引用并入
[0014] 本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同 每个单独出版物、专利或专利申请具体且单独地指明通过引用并入，并且如同在本文中完 整地（包括任何附图）列出每个所述单独出版物、专利或专利申请。
[0015] 发明概述
[0016] 本发明的一些实施方案包括可植入身体外周血管内的医疗装置，其包含由聚合物 配料（polymer formulation)形成的圆柱形径向可扩张主体和抗再狭窄药物，所述聚合物 配料包含大于主体的60wt %的生物可吸收弹性材料和小于主体的40wt %的生物可吸收刚 性材料，所述刚性材料形成分散在整个弹性材料基质中的刚性域（rigid domain)，所述抗 再狭窄药物与主体缔合，用于在医疗装置植入外周血管后递送至血管，其中弹性材料具有 <25°C的玻璃化转变温度（glass transition temperature，Tg)且刚性聚合物或链段具 有大于37°C的Tg，并且其中主体被配置成在外周血管内与血管壁相接触地由卷曲状态扩 张至扩张状态。
[0017] 本发明的一些实施方案包括可植入身体外周血管内的医疗装置，其包含由聚合物 配料形成的圆柱形径向可扩张主体和抗再狭窄药物，所述聚合物配料包含交联弹性材料， 所述抗再狭窄药物与主体缔合，用于在医疗装置植入外周血管后递送至血管，其中弹性材 料具有< 25°C的玻璃化转变温度（Tg)且刚性聚合物或链段具有大于37°C的Tg，并且其中 主体被配置成在外周血管内与血管壁相接触地由卷曲状态扩张至扩张状态。
[0018] 附图简述
[0019] 图1绘出示例性骨架的视图。
[0020] 发明详述
[0021] 在许多使用支架的治疗应用（例如冠状动脉介入术）中，支架扩张血管的变窄部 分并且使其保持敞开。为了实现这一点，支架必须在扩张状态下具有足够高并且可持续地 保持被扩张的血管尺寸数周或数月时间的径向强度。这一般需要高强度的刚性材料。在生 物可吸收聚合物支架的情况下，硬性和刚性的生物可吸收聚合物已被提出并用在用于冠状 动脉介入术的支架中。这种聚合物在人体内的生理条件下是硬性或刚性的。这些聚合物往 往是半结晶聚合物，其具有足够高于人体温度（约37°C )使得聚合物在这些条件下是硬性 或刚性的玻璃化转变温度（Tg)。聚（L-丙交酯）（PLLA)是此类在人体温度下保持硬性和刚 性的材料的实例，其有利于支架将管腔保持在展开直径或接近展开直径的能力。
[0022] 但是此类聚合物可能具有在脆性断裂机制下失效的倾向，使得断裂在相对低的应 变下发生，意味着其具有相对低的断裂伸长率。因此，由这种高强度刚性聚合物制成的支架 如果反复经历足够高的应变可能容易断裂。对于冠状动脉的应用，由于小的血管循环形变， 断裂的风险可能少有或没有问题。
[0023] 然而对于外周应用，由于腿的不断运动，对装置的柔性或断裂抗性和压溃恢复性 的要求比对其刚度的要求高得多。特别地，在大幅度的形变下保持长期的结构完整性并且 消除疲劳断裂的可能性的能力变得比保持急性径向强度和径向刚度更重要。
[0024] 药物-递送支架的替代方案是抗再狭窄药物涂覆的球囊（drug coated balloon， DCB)。DCB试图解决在利用无药物球囊的常规血管成形术之后被拉伸动脉壁的弹性回缩。 动脉壁的回缩可以消除大部分的球囊血管成形术完成的工作，其导致再狭窄，被治疗动脉 的重新堵塞。在DCB治疗中，包含药物的涂层在球囊外部形成。当球囊在血管内的目标部 位膨胀并且球囊壁接触血管壁时，药物被释放至血管壁。在实践中，大多数药物在球囊膨胀 期间（其可以是数秒至数分钟）从球囊表面释放。与血管成形术类似，然后移除球囊，使被 治疗血管壁不再有机械支持。
[0025] 最近的临床研究表明，利用药物涂覆球囊（DCB)的血管介入术对于外周血管疾病 的治疗可以是有效的。特别地，患者的SFA使用了紫杉醇涂覆的球囊治疗。Micari A，et al.J Am Coil Cardiol Intv. 2012;5:331-338。在1年的治疗后，仍然存在大于70%的管 腔通畅率。尽管由DCB提供短时间的药物释放并且在球囊介入术之后缺乏血管支持，仍实 现了这一点。可以由该研究得出的假设是，通过在DCB被移除并且留在该部位的剩余药物 被释放之后的长期药物释放，可以进一步改进该结果。
[0026] 基于DCB的成功和期望消除装置对高强度刚性支架的断裂的敏感性，本发明人提 出具有较长时间的药物释放，具有良好的柔韧性、良好的压溃恢复性和高疲劳断裂抗性的 可植入生物可吸收装置。然而所提出的装置不一定具有足够的径向强度以防止直径变化， 如市售药物洗脱支架。所提出的装置可具有足够的径向强度以提供有限的管腔支持。
[0027] 本发明的一些实施方案是用于植入外周血管（例如SFA)的圆柱形、径向可扩张装 置，其并入用于治疗再狭窄的一