钙加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入准备好的粘合剂，湿混切 割90-120秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； (5) 干燥：将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，60°C温度条件下干燥； (6) 总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中，混合速度12r/ min，开启混合机混合15分钟； (7) 压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-8kgf; (8) 包装。
[0025] 实施例3:阿托伐他汀钙颗粒剂的制备 处方：以重量份计如表2 表2阿托伐他汀钙组合物处方 制备方法：
(1) 根据处方量称量原辅料； (2) 预混：选择三维运动混合机，将原料与淀粉用等量递加的方式混合，混合速度12r/ min，每次混合5min，混合完成后粉粹过100目筛； (3) 粘合剂的配制：取处方量纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮 K30和聚山梨酯80,搅拌均匀； (4) 混合制粒：将预混粉碎完的原辅料与其他内加辅料糊精、淀粉甘醇酸钠、氧化镁、磷 酸氢钙加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入准备好的粘合剂，湿混切 割90-120秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； (5) 干燥：将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，60°C温度条件下干燥； (6) 总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中，混合速度12r/ min，开启混合机混合15分钟； (7) 压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-8kgf; (8) 包装。
[0026]实施例4:阿托伐他汀钙颗粒剂的制备 处方：以重量份计如表3 表3阿托伐他汀钙组合物处方
制备方法： (1) 根据处方量称量原辅料； (2) 预混：选择三维运动混合机，将原料与淀粉用等量递加的方式混合，混合速度12r/ min，每次混合5min，混合完成后粉粹过100目筛； (3) 粘合剂的配制：取处方量纯化水置于不锈钢桶中，边搅拌边加入处方量的聚维酮 K30和聚山梨酯80,搅拌均匀； (4) 混合制粒：将预混粉碎完的原辅料与其他内加辅料糊精、淀粉甘醇酸钠、氧化镁、磷 酸氢钙加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入准备好的粘合剂，湿混切 割90-120秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； (5) 干燥：将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，60°C温度条件下干燥； (6) 总混：将整粒后的干颗粒和外加辅料二氧化硅加入到混合机中，混合速度12r/ min，开启混合机混合15分钟； (7) 压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在4-8kgf; (8) 包装。
[0027] 试验例1:吸湿性试验 本试验例比较了本发明提供的阿托伐他汀钙化合物和进口阿托伐他汀钙原料药的吸 湿性。
[0028] 试验方法：分别在湿度60%和90%的条件下，室温，各取样品Ig置于电子天平上， 定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表4。
[0029] 表4样品吸湿性测定结果
其中： 样品1-3 :本发明实施例1制得的阿托伐他汀钙3批样品； 样品4:进口原料药产品。
[0030] 从上述试验结果可以看出，与现有技术的阿托伐他汀钙相比，本发明所提供的阿 托伐他汀钙具有明显改善的吸湿性。
[0031] 试验例2:溶解性能及内酯含量测定试验 在体外模拟本发明的阿托伐他汀钙晶体化合物(实施例1制得3批样品)，在酸性胃环 境中的溶解性能及内酯含量。在PH约为3的模拟胃液，更具体的说是900ml0.OOlM的HCL 水溶液中进行溶解性试验，然后10分钟间隔测量溶解的阿托伐他汀的浓度以及内酯含量， 结果见表5 : 表5溶解性能及内酯含量测定试验结果
由上述试验结果可知，本发明阿托伐他汀钙晶体化合物在胃酸环境中的溶解性大大提 高，且内酯含量低，变化小，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏，增强了药物的稳 定性，降低其肌痛副作用的发生率，更好的发挥药物的作用，方便患者服用。
[0032] 试验例3:水溶性实验 按中国药典的方法测定，本发明的阿托伐他汀钙晶体化合物在水中的溶解度为 0. 75mg/ml，而进口产品的溶解度不足0. 24mg/ml。
[0033] 试验例4:稳定性试验 对实施例2所制备的阿托伐他汀钙颗粒剂进行影响因素研究，按照《中国药典》二部 2010年版相关规定进行影响因素稳定性试验，结果见表6。
[0034] 表6影响因素试验结果
由上述试验结果可知，本发明实施例2产品不仅水分、内酯及总杂含量低，而且在高 温、高湿及强光条件下基本无变化，稳定性好。
[0035] 对其他实施例进行了相同实验，得到了相似结果。
[0036] 由上述试验可知，本发明新晶型化合物具有明显改善的吸湿性，提高了药物在酸 性介质和水中的溶解性，水分及杂质含量低、稳定性好，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境 中被破坏，降低了其肌痛副作用的发生率，其制得的颗粒剂稳定性好、生物利用度高。
【主权项】
1. 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂，其特征在于：所述的组 合物由阿托伐他汀钙、蔗糖、甘油磷酸钙、对羟基叔丁基茴香醚、纯化水、糖精钠、滑石粉制 成；所述的阿托伐他汀钙为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所 不。2. 根据权利要求1所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂，其特 征在于：所述组合物由1重量份的阿托伐他汀钙、20-21. 7重量份的蔗糖、5-7重量份的甘油 磷酸钙、1-2重量份的对羟基叔丁基茴香醚、4-6重量份的纯化水、0. 15-0. 25重量份的糖精 钠、0. 4-0. 6重量份的滑石粉制成。3. 根据权利要求2所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂，其特 征在于：所述组合物由1重量份的阿托伐他汀钙、20. 85重量份的蔗糖、6重量份的甘油磷酸 钙、1. 5重量份的对羟基叔丁基茴香醚、5重量份的纯化水、0. 2重量份的糖精钠、0. 5重量份 的滑石粉制成。4. 根据权利要求1-3任一所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒 剂，其特征在于，所述组合物的制备方法包括以下步骤： 1) 根据工艺处方量称量； 2) 预混：选择三维运动混合机，将处方量的阿托伐他汀钙与蔗糖用等量递加的方式混 合，混合速度12r/min，每次混合5min，混合完成后粉粹过100目筛； 3) 混合制粒：将预混粉碎完的原辅料与处方量的甘油磷酸钙、对羟基叔丁基茴香醚加 到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的纯化水，湿混切割140-180 秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； 4) 干燥过筛：将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，60°C干燥至水分< 3. 5%， 将干燥后颗粒用振荡筛筛取16目-30目之间的颗粒； 5) 总混：将整粒后的干颗粒和处方量的糖精钠、滑石粉加入到混合机中，混合速度 12r/min，开启混合机混合15分钟； 6) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。5. 根据权利要求1所述的治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂，其特 征在于，所述的阿托伐他汀钙的晶体的制备方法包括以下步骤： 配制30°C的阿托伐他汀钙粗品饱和乙醇溶液，然后加入体积为饱和乙醇溶液体积的8 倍的异丁醇和石油醚的混合溶剂，所述的异丁醇、石油醚的体积比为2:3,搅拌均匀后，边降 温边搅拌，降温速度为l〇°C /小时，搅拌速度为105转/分钟，同时加入体积为异丁醇和石 油醚的混合溶剂体积2倍的乙醚，降温至0°C后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥 后得到阿托伐他汀钙晶体化合物。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物颗粒剂，属于医药技术领域。该组合物由阿托伐他汀钙、蔗糖、甘油磷酸钙、对羟基叔丁基茴香醚、纯化水、糖精钠、滑石粉制成。所述的阿托伐他汀钙为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的阿托伐他汀钙，经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的吸湿性，提高了药物在酸性介质和水中的溶解性，水分及杂质含量低、稳定性好，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏，降低了其肌痛副作用的发生率，其制得的颗粒剂稳定性好、生物利用度高。
【IPC分类】A61J3/00, A61P3/06, A61K9/16, A61K31/40, C07D207/34
【公开号】CN105030698
【申请号】CN201510585402
【发明人】马秀梅
【申请人】青岛华之草医药科技有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年9月16日