人宫内膜干细胞在制备治疗卵巢早衰的药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种治疗卵巢早衰的新方法:人宫内膜干细胞有助于促进卵巢功能的恢复。
【背景技术】
[0002]卵巢早衰(Premature Ovarian Failure, POF)是指女性在40岁以前因卵巢内卵泡耗竭或因医源性损伤而引起的月经期终止；主要表现为雌激素缺乏、卵泡刺激素升高的一类妇科常见疾病；是引起女性不孕的主要原因[I]。研究显示，卵巢早衰发生在30?40岁女性中的概率约为1-2 %，发生在30岁以下的概率为0.1 %，发生在20岁以下的概率为0.01%，由此可见卵巢早衰的发生具有年轻化及发病率高的特点[2，3] O卵巢功能的提早衰竭使患者过早地丧失生育能力，而雌激素水平的下降，导致骨质疏松及心血管疾病风险的增加，严重影响患者的身心健康和家庭稳定。
[0003]目前，已知引起卵巢早衰的因素主要包括:遗传因素，自身免疫性卵巢损伤、术后医源性损伤及环境因素影响等。化疗药物的使用是临床上治疗恶性肿瘤和免疫系统疾病的重要手段，但是由于化疗药物对靶细胞的选择性较差，在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织的细胞尤其是生殖细胞也存在较为明显的细胞毒性作用。由于卵巢对内在和外界刺激及其敏感，物理及化学因素均能引起卵巢损伤[4，5]。在妇科疾病及癌症发病率的不断升高的今天，尽管化疗药物的使用可达到较好的治疗效果及提高患者的存活率，但其也增加了女性患者卵巢早衰发生的可能性。因此，找到合适有效的治疗方法是我们亟待解决的问题。
[0004]卵巢早衰的治疗非常困难，到目前为止，仍然没有确切有效的方法能保护或恢复卵巢的功能。激素替代治疗是针对POF患者广泛应用的方法，可缓解围绝经期症状，改善性功能；降低雌激素缺乏引起的代谢异常，如发生骨质疏松、骨折、阿尔茨海默病、心血管疾病的风险，延缓衰老；但生育功能无法得到改善。对于有生育要求的POF患者，目前认为最有效地解决方法依然是激素替代周期的卵子赠送和胚胎移植，而使用捐赠的卵母细胞进行体外受精及胚胎移植在POF患者中是成功率最高、最佳的助孕方法，国内外的辅助生殖医学技术均在这方面取得了成功[6]。但卵子赠送存在有关伦理和法律等方面的争议，且卵子的来源问题仍是制约其发展的首要问题；胚胎与子宫内膜发育能否同步也影响着受孕成功率的提高，这是目前生殖医学界共同面临的难题。卵巢冷冻与移植是目前正在发展的治疗手段。如今自体卵巢移植技术已较为成熟，已有自体原位移植冻融卵巢组织的患者成功妊娠并分娩健康婴儿的报道[7，8]，但其应用十分有限。而异体卵巢移植则面临很多问题，如供体来源困难，排异反应，移植后长期免疫抑制剂应用损害健康等问题[9]。
[0005]骨髓来源的干细胞是目前研究最为广泛的成体干细胞，具有较强的分化潜能和自体移植等优点，因而被认为是临床治疗的最优干细胞。2005年，Johnson等报道哺乳类动物的卵子可能来源于通过外周血循环而来的骨髓细胞，并证实骨髓细胞表达一些生殖细胞的分子标记，进而证实骨髓细胞移植可使化疗后绝育的野生型小鼠模型或因共济失调基因缺陷卵巢发育异常的小鼠模型正常恢复卵巢功能[10]。2007年，该研究小组发现骨髓细胞移植可使化疗后卵巢衰竭的小鼠恢复长期的生育功能，并产生非供体来源的子代，同时从移植鼠的卵巢中发现了供体来源的未成熟卵细胞[11]。然而，这些研究成果受到了一系列的挑战。有报道采用连体小鼠模型发现骨髓细胞移植后并不能通过血液循环到达卵巢并形成卵子，到达卵巢的细胞不过是一些白细胞。最近Santiquet报道认为骨髓细胞移植不能在化疗绝育后的小鼠中产生新的可受精的卵子，但的确改善了化疗后绝育小鼠的卵巢功能
[12]。无论骨髓细胞移植对于卵巢发育的争论如何，但有一点是可以达成共识的，即骨髓移植能改善化疗后小鼠的生育功能。
[0006]然而，骨髓干细胞的临床使用具有一定的局限性，例如细胞来源局限，增殖能力有限，获取途径具有创伤性等。一直以来，科学家潜心研究试图找到更广泛来源的干细胞。
[0007]2008年，Patel等人首次报道人宫内膜干细胞可从月经血中被分离获得[19]。随后科学家们在各种临床前的动物模型中对其进行了大量研究，主要包括缺血性脑卒中、后肢缺血以及心肌梗塞等疾病[20-23]。由于人宫内膜干细胞具有取材方便，无创伤性及自体同源性较高等优点，在临床上疾病的治疗中有着广泛的应用前景。
[0008]本发明中涉及的参考文献具体如下:
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