含有前列腺胺的眼内植入物的制作方法
【专利说明】含有前列腺胺的眼内植入物
[0001] 交叉引用
[0002] 本申请根据35U. S. C. § 119(e)要求2013年3月15日提交的美国临时申请序列 号61/798, 29U2013年9月13日提交的美国临时申请序列号61/877, 573以及2013年10 月31日提交的美国临时申请序列号61/898, 210的优先权，所述临时申请以引用的方式整 体并入本文。
[0003] 背景
[0004] 本发明总体上涉及治疗患者眼睛的装置和方法，并且更确切地说涉及眼内植入物 及其制备和使用方法，所述眼内植入物为其中放置所述植入物的眼睛提供治疗剂的延长释 放，例如通过降低或至少维持眼内压（I0P)以治疗高眼压。
[0005] 降眼压剂适用于治疗多种不同的高眼压病状，例如手术后和激光小梁切除术后高 眼压发作、青光眼，并且适用作术前辅助剂。
[0006] 青光眼为一种通常以眼内压增高为特征的眼部疾病。基于其病因学，青光眼已被 分为原发性或继发性。例如，成人的原发性青光眼（先天性青光眼）可为开角型青光眼抑 或急性或慢性闭角型青光眼。继发性青光眼由原先存在的眼睛疾病如眼色素层炎、眼内肿 瘤或扩张型白内障引起。
[0007] 青光眼的眼内压增高是由于房水流出阻塞造成。在慢性开角型青光眼中，前房及 其解剖结构看上去基本正常，但是房水的排出受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房变 浅，虹膜角变窄，并且虹膜可能阻塞在巩膜静脉窦（canal of Schlemm)入口处的小梁网。瞳 孔的扩张可将虹膜根向前推向所述角，并且可造成瞳孔阻滞并因此促成急性发作。具有狭 窄前房角的眼睛容易罹患不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。
[0008] 继发性青光眼是由房水从后房流入前房中并随后流入巩膜静脉窦的过程中的任 何干扰所引起。前房部分的炎性疾病可通过在虹膜膨起中引起完全的虹膜后粘连来防止房 水流出，并且可能使渗出物堵塞排液通道。其他常见原因为眼内肿瘤、扩张型白内障、视网 膜中央静脉阻塞、眼睛创伤、手术操作以及眼内出血。
[0009] 眼内压降低可有助于防止青光眼或由于青光眼而引起的视力丧失。目前，向许多 患者给予用于降低眼内压的含有治疗活性剂的眼药水，患者每天一次或多次使用眼药水以 降低与青光眼相关的眼内压升高。
[0010] 提供眼睛可植入型药物输送系统（如眼内植入物）以及使用此类系统的方法为有 利的，所述系统能以持续或可控的速率持续较长时间段并以具有很少副作用或不存在副作 用的量释放治疗剂如降压药（或降低I0P)，从而降低患者眼睛的眼内压，所述患者包括但 不限于罹患青光眼或处于发展青光眼的危险下的患者。
【发明内容】
[0011] 可通过眼内施用本文所述的一种或多种可生物降解眼内植入物提供眼睛的眼内 压的延长、长期降低。根据本公开可生物降解眼内植入物包括可生物降解聚合物材料和与 所述可生物降解聚合物材料缔合的治疗剂或由其组成。所述植入物可作为单一疗法对眼睛 施用，并且可向眼睛的眼区域内直接提供可有效持续延长的时段例如像1-6个月或更长时 间降低升高的眼内压（高眼压）的量的治疗剂。所述植入物也可用于治疗或预防青光眼或 与眼内压升高相关的其他眼医学病状。
[0012] 由本公开的眼内植入物所包含的治疗剂可包含可有效降低高压眼睛的眼内压的 化合物、基本上由其组成或由其组成。在一些实施方案中，治疗剂包括具有式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯前药或由其组成，
[0013]
[0014] 其中波浪线表示a键或0键，虚线表示双键或单键，R为取代的杂芳基基团，其中 每个R 1独立地选自由氢和具有最多六个碳原子的低级烷基组成的组，X为-OR1、-N(R% 或-N(R 5)S02R6,其中R5表示氢或CH20R 6，R6表示氢、具有最多六个碳原子的低级烷基、所述 低级烷基的卤素取代的衍生物或者所述低级烷基的氟取代的衍生物，并且R 15为氢或具有 最多六个碳原子的低级烷基；并且Y为=0或表示2个氢自由基。
[0015] 式I中在取代的杂芳基基团上的取代基可选自由以下组成的组：(^至(：6烷基；卤 素（如氟、氯和溴）；三氟甲基（CF 3) KOR1 (如C0CH3) fOCFySC^N?%(如S02NH2);勵2;以 及CN。
[0016] 在更具体的实施方案中，所述治疗剂可包括具有式II的化合物或其药学上可接 受的盐或酯前药或由其组成，
[0017]
[0018] 其中R1、X、Y、R5、R6和R15为如以上式I中所定义的，并且其中Z选自由0和S组 成的组，A选自由N、-CH和C组成的组，R2选自由氢、卤素和具有1至6个碳原子的低级烷 基组成的组，R3和R4独立地选自由氢、卤素、具有1至6个碳原子的低级烷基组成的组，或 者与
一起，R3和R4形成稠合芳基环。
[0019] 在一些实施方案中，由本公开的植入物所包含的治疗剂包括具有式II的化合物 或由其组成，其中R2、R3或R4中的至少一个独立地选自由氯、溴和Ci-Q烷基组成的组。在 更具体的实施方案中，R2、R3或R4中的至一个为氯或溴。在更具体的实施方案中，R2、R3或 R4中的至少一个为溴。在更具体的实施方案中，R2、R3或R4中的至少两个为氯。在一些实 施方案中，治疗剂包括具有式II的化合物或由其组成，其中R2、R3或R4中的至少一个为乙 基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R6为甲基、乙基或三氟甲基。在一个实施方案中，治 疗剂包括具有式II的化合物或由其组成，其中R15为氢或甲基。
[0020] 在一个实施方案中，治疗剂包括具有式II的化合物或由其组成，其中X为-N(R% 并且Y为=0。
[0021] 在一个实施方案中，由本公开的植入物所包含的治疗剂包括具有式III的化合物
[0022]
[0023] 或其药学上可接受的盐或酯前药或由其组成，其中X为-0H或_N(R%，并且其 中R1独立地选自由氢和C^(^烷基组成的组。
[0024] 在另一个实施方案中，治疗剂包括具有式IV的化合物
[0025]
[0026] 或其药学上可接受的盐或酯前药或由其组成，其中X为-0H或-N?1)，并且其中 R1独立地选自由氢和C^(^烷基组成的组。
[0027] 在一个具体实施方案中，所述治疗剂包括具有式IV的化合物或由其组成，其中X 为-NH 2。此化合物在本文被称为化合物1并且具有以下结构：
[0028]
[0029] 在另一个实施方案中，所述治疗剂包括具有式IV的化合物或其药学上可接受的 盐或由其组成，其中X为- 0H。此化合物在本文被称为化合物2并且具有以下结构：
[0030]
[0031] 本领域的技术人员将显而易见的是式I-IV含有一个或多个立体中心。除非另外 特定说明，否则本发明的范围包括式I-IV的所有对映异构体和非对映异构体以及其外消 旋混合物。具有式I-IV中任一种的一些化合物可与药学上可接受的酸或碱形成盐，并且所 述化合物的此类药学上可接受的盐也处于本发明的范围内。
[0032] 因此，本发明提供了可有效降低患者眼睛的眼内压的可生物降解眼内植入物，其 中所述植入物包含可生物降解聚合物材料和具有如以上定义的式I、式II、式III或式IV 的化合物或其药学上可接受的盐或由其组成。具体的实施方案提供了包含可生物降解聚合 物材料和与所述可生物降解聚合物材料缔合的化合物1或化合物2或其混合物或由其组 成。
[0033] 另一个实施方案为包含可生物降解聚合物材料和作为药物活性剂的化合物1的 可生物降解眼内植入物，其中所述眼内植入物不包含除化合物1之外的药物活性剂或I0P 降低剂。
[0034] 具有式I-IV中任一种的化合物可通过本领域已知的方法来制备。例如，参见美国 专利 6, 602, 900、6, 124, 344、5, 741，810 和 5, 834, 498。
[0035] 具有式I、式II、式III或式IV的化合物可与可生物降解聚合物材料缔合。因此， 所述化合物可与可生物降解聚合物材料混合、可溶解和/或分散在所述材料内、可由所述 材料包封或者可耦合至所述材料。具有式I、式II、式III或式IV的化合物可均匀地或非 均匀地分散于或分布于整个可生物降解聚合物材料中。化合物在植入物放置于眼内之后从 所述植入物中的释放可通过化合物的扩散、聚合物材料的蚀解或降解、分解、渗透或其任一 组合来发生。
[0036] 本文所述的可生物降解眼内植入物可具有特定的尺寸并且被配制用于放置于眼 睛的眼区域，例如像眼睛的玻璃体或前房，以治疗青光眼并降低眼内压，包括例如在眼内升 高的眼内压（或高眼压）。
[0037] 具体的实施方案提供了眼内可生物降解植入物，所述植入物在放置于患者眼内之 后将持续1-3个月、3个月或更长时间，持续3-6个月或持续6个月或更长时间在体外和/ 或体内不断地释放具有式I-IV中任一种的化合物（例如像化合物1)。
[0038] 根据本公开的眼内植入物可每天释放5至200纳克（ng)的化合物，每天释放10 至200纳克的化合物，每天释放5至100纳克的化合物，每天释放10至100纳克的化合物， 每天释放10至50纳克的化合物，每天释放至少10ng但不多于50ng的化合物，每天释放从 10至约35ng的化合物，或每天释放从20至35纳克的化合物，持续1个月会更长时间、2个 月或更长时间、1-3个月、持续3-6个月或持续6个月或更长时间。
[0039] 本公开的植入物被设计为以可控的方式释放具有式IV的化合物，例如像化合物 1。在一些形式中，所述植入物将持续1个月或更长时间，例如持续1、3或6个月提供线性 速率或接近恒定速率的化合物释放。
[0040] 在将化合物1直接递送或释放至前房中时，化合物1在5-200、10-100纳克或甚至 5-50纳克的范围内的每日剂量可为用于降低眼睛的眼内压的治疗有效量。术语"治疗有效 量"或"有效量"是指降低眼内压而不会对施用药剂的眼睛或眼部区域引起显著副作用或不 良反应所需要的活性剂（例如，化合物1或化合物2)的水平或量。
[0041] 在植入物放置于眼内之后，本发明的植入物可持续1个月（30天）或更长时间、1 至3个月、3个月、3-6个月或甚至6个月或更长时间降低患者眼睛的眼内压。患者通常为 在一只或两只眼睛内经历或诊断患有眼内压升高或高眼压的人类或非人类哺乳动物。患者 可进一步被定义为罹患青光眼的患者，因为青光眼通常包括眼内压升高。因此，本文所述的 植入物可通常用于降低眼内升高的眼内压并治疗患者的青光眼。在这点上，一个实施方案 为一种在有需要的患者中降低高眼压或升高的眼内压的方法，所述方法包括在患者的眼内 放置根据本公开的可生物降解眼内植入物。
[0042] 在治疗方法的具体形式中，可放置包含具有式I-IV中任一种的化合物的一种或 多种眼内植入物，或更具体地将所述眼内植入物注入眼睛的前房内，从而降低眼内的眼内 压和高眼压。因此，眼内植入物例如可具有适合的尺寸并且被配制用于放置于眼睛前房内。 此类植入物可被称为"前房"植入物。
[0043] 本公开的植入物被设计为通过将持续的、连续释放的治疗有效量的化合物1(或 更通常为具有式I、式II、式III或式IV的化合物）或其任何药学上可接受的盐直接提供 到眼睛的受累区域（如眼睛的前房）来提供升高的眼内压（或高眼压）的持久性缓解。在 上下文中，化合物1的治疗有效量可为5至200ng/天之间、10至200ng/天之间、5至50ng/ 天之间，或更具体为10_40ng/天，或甚至更具体为约15ng/天、20ng/天或30ng/天的剂量。 患者可为需要治疗高眼压症（眼内压升高）或青光眼的人类或非人类哺乳动物。植入物可 为挤出长丝或压缩片的形式。其他形式可包括圆片、薄膜或薄片。挤出长丝可为具有直径 的圆柱形或非圆柱形杆并且可被切割至适用于放置于眼内（如眼睛的前房或玻璃体）的长 度。
[0044] -个实施方案为一种挤出的、前房内的、可生物降解的植入物，其包含约8重量％ 化合物1和〇. 001重量％至10重量％十六烷-1-醇（十六醇），其中所述植入物的总质量 为30至100 y g，并且所述植入物在37°C下在磷酸盐缓冲盐水中持续3至5天每天在体外 释放在10ng与50ng之间的化合物1。在此植入物的一些形式中，可生物降解聚合物材料 包含具有酸末端基团和〇. 16_024dl/g特性粘度的聚（D，L-丙交酯）、以及具有酯末端基团 和0. 25-0. 35dl/g特性粘度的聚（D，L-丙交酯）、以及具有酯末端基团、约75:25 (例如，从 73:27至77:23) D，L-丙交酯与乙交酯摩尔比和0. 16-0. 24dl/g特性粘度的聚（D，L-丙交 酯-共-乙交酯）共聚物，其中每种聚合物和共聚物的特性粘度为在25°C下对所述聚合物 或共聚物的0. 1 %氯仿溶液测量的。
[0045] 可用包含具有I、II、III或IV的化合物（例如化合物1)的可生物降解前房植入 物有效治疗的患者可包括患有、罹患或诊断患有青光眼、开角型青光眼、闭角型青光眼、慢 性闭角型青光眼、开放性虹膜切开术、高眼压、眼内压升高、假表皮脱落性青光眼或色素性 青光眼的那些患者。根据本公开的植入物可可有效降低具有低的、正常的或升高的眼内压 的眼睛的眼内压。因此，根据本公开的植入物可可有效治疗其所有形式的青光眼，包括其 特征在于眼内压升高的青光眼，以及眼压较低或眼压正常的青光眼，因为这些患者也可能 潜在地受益于眼内压的进一步降低。由于其持续连续的时段释放治疗有效量的强效降眼内 压剂（如化合物1)的能力，本发明的植入物预期能够持续长时间段降低这些患者的眼内压 (如局部疗法所需要的）而不需要向视角面频繁眼内注射或定期滴注眼药水。此外，用于相 对于一些其他前列腺胺和抗青光眼药剂来降低I0P的化合物1的较大效力使得在较长的施 用时间内产生较小的植入物成为可能，这对于眼睛是更安全且更好的并因此对患者是更安 全且更好的。
[0046] 因此，本发明的一个实施方案为一致用于降低眼睛的眼内压（I0P)的方法，所述 方法包括将可生物降解眼内植入物放置于眼中，所述植入物包含可生物降解聚合物材料和 与所述聚合物材料缔合的具有式I-IV中任一种的化合物或其药学上可接受的盐或由其组 成，其中所述植入物在放置于眼中之后持续1、3或6个月或更长时间降低眼睛的眼内压。在 一些情况下，所述植入物可持续1、3或6个月或更长时间使眼睛的I0P相对于没有植入物 的眼睛或者在接收所述植入物之前的眼睛的I0P(基线I0P)降低至少30%。所述植入物 可放置于眼睛的眼区域，并且因此植入物可具有适合的尺寸以用于放置于眼部的