一种特定粒径的奥氮平及包含该粒径奥氮平的固体组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及一种特定粒径的奥氮平及包含该粒径奥氮平的固 体组合物。
【背景技术】
[0002] 奥氮平（olanzapine)，化学式为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻吩并 [2, 3-B] [1，5]苯并二氮杂，结构如下式，
[0003]
[0004] 奥氮平可以与5-羟色氨受体、多巴胺受体、乙酰胆碱毒蕈碱型受体、肾上腺素受 体、组胺受体相结合，有效降低中脑边缘系统多巴胺能神经元的放电现象而又极少与纹状 体多巴胺D2受体结合，从而对纹状体通路的影响非常小。在临床中主要应用于精神分裂症 和其它有严重阳性症状（妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑）和/或阴性症状（情感淡漠、 情感和社会退缩、言语贫乏）的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平片由礼来研发，1996年 在美国获批上市。
[0005]目前，上市的奥氮平剂型有普通片、口崩片和注射液。这三种剂型对于老人、儿童、 吞服困难的病人及精神病患者而言顺应性差，而且由于奥氮平是一种难溶性药物，制备成 片剂存在崩解溶出的过程，生物利用度不高。
[0006]干混悬剂是一种服用前是固体形态，服用时加入水即形成分散均匀的混悬液；干 混悬剂兼具了固体制剂和液体制剂的优点，稳定、方便携带、方便特殊病人服用、提高病人 顺应性的特点，成为研发奥氮平新型制剂的最佳选择。在干混悬剂研究中，往往存在混悬效 果不好，溶液中颗粒物发生沉降，导致溶液不稳定和增加服药困难的缺点，而且对于奥氮平 干混悬剂，奥氮平主药含量仅0. 5~2. 5%之间，混合时极容易出现活性成分损失，原辅料 难以混合均匀，成品含量均匀度不合格的问题。
[0007] 发明概述
[0008]本发明第一方面提供了一种奥氮平晶体颗粒，其粒径d(0. 9)小于等于30 ym。
[0009]本发明第二方面提供了一种奥氮平固体组合物，其包含粒径d(0. 9)小于等于 30ym的奥氮平晶体颗粒和药学上可接受的辅料。该固体制剂含量均匀度好，混悬效果好， 快速溶出，生物利用度高，稳定性好，携带方便和顺应性好，尤其适用于吞咽有困难的患者、 老人、儿童及精神病患者服用。
[0010] 本发明第三方面提供了一种制备第二方面所述奥氮平固体组合物的方法，该方法 配方工艺简单，能有效降低生产成本，工艺稳定，简单易行，产业化适用性强。
[0011] 详细说明书
[0012] 术语定义
[0013]术语"任选"或"任选地"是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该 描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，"任选地食用香 精和/或甜味剂"是指该食用香精和/或甜味剂可以存在或可以不存在。
[0014] 术语"d(0. 9) "是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的 物理意义是粒径小于它的的颗粒占90%，例如"d(0. 9)小于等于16. 3ym"则表示"小于等 于16. 3ym的颗粒占90%";d(0. 1)指一个样品的累计粒度分布数达到10%时所对应的粒 径；d(0. 5)是指一个样品的累计粒度分布数达到50%时所对应的粒径。
[0015] 术语"包含"和"包括"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其 他方面的内容。
[0016] 在本发明的上文中，无论是否使用"大约"或"约"等字眼，所有在此公开了的数字 均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10%以下的差异或者本领域人员认为的合理 的差异，如1%、2%、3%、4%或5%的差异。
[0017] 发明详述
[0018]本发明人在研究过程中发现，当控制奥氮平原料药粒径小于等于30ym时，能有 效解决奥氮平在制剂中的含量均匀度问题，而且，本发明人还发现当原料药粒径满足这个 范围时，尤其适合用于制备干混悬剂，含有该粒径的奥氮平的干混悬剂在水中能形成高度 分散，不易沉降的混悬液，因此同时解决了含量均匀度和混悬沉降的技术问题。
[0019]本发明人还进一步地考察了各种辅料制备得到的固体制剂的体外溶出及制剂的 稳定性，制备得到的固体制剂在IOmin内溶出大于80%，溶出快速；加速稳定性实验放置6 个月，质量稳定，有关物质总杂含量小于1. 〇%，满足质量标准要求。
[0020] -方面，本发明提供了一种奥氮平晶体颗粒，其粒径d(0. 9)小于等于30ym。
[0021] 在一实施方案中，所述粒径d(0.9)小于等于20ym。
[0022] 在另一实施方案中，所述粒径d(0. 9)小于等于16. 3ym。
[0023]本发明所述的奥氮平晶体颗粒可以通过机械粉碎方法制备得到。在一实施方案 中，采用WK-1600A高速药物粉碎机粉碎奥氮平原料药制备得到，其中粉碎载荷：50-200g; 粉碎时间15-60秒。
[0024] 所述奥氮平晶体颗粒能有效解决奥氮平制剂的含量均匀度问题，而且，本发明人 还发现当原料药粒径满足这个范围时，尤其适合用于制备干混悬剂，含有该粒径的奥氮平 的干混悬剂在水中能形成高度分散，不易沉降的混悬液，因此同时满足了含量均匀度和混 悬度的要求。
[0025]另一方面，本发明提供了一种奥氮平固体组合物，其包含所述的奥氮平晶体颗粒 和药学上可接受的辅料。
[0026]在一实施方案中，每单位剂量的固体组合物含有以奥氮平计的活性成分5mg~ 25mg〇
[0027]在另一实施方案中，所述药学上可接受的辅料包括填充剂和助悬剂。
[0028]在另一实施方案中，所述填充剂选自但不限于蔗糖、蔗糖和乳糖的混合物、微晶纤 维素、微晶纤维素和二氧硅复合物、甘露醇、木糖醇、淀粉、葡萄糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、麦 芽糖糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙的一种或几种；优选蔗糖、蔗糖和乳糖的混合物。
[0029] 在另一实施方案中，所述填充剂，相对于组合物的总量，按照重量百分数计算，含 量为95%~99%。
[0030] 在另一实施方案中，所述助悬剂选自但不限于羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚 维酮、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素的一种或几种；优选羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素。
[0031] 在另一实施方案中，所述助悬剂，相对于组合物的总量，按照重量百分数计算，含 量为0.5%~2.0%。
[0032] 在另一实施方案中，所述固体组合物还任选地包含食用香精和/或甜味剂。
[0033] 在另一实施方案中，所述甜味剂选自但不限于葡萄糖、阿斯巴甜、糖精钠中的一种 或几种；所述食用香精选自但不限于香蕉香精、水蜜桃香精、橙汁香精、草莓香精、菠萝香 精、苹果香精、荔枝香精、芒果香精、柠檬香精中的一种或几种。
[0034] 在另一实施方案中，所述固体组合物，按照重量百分数计算，包含0.5%~3.0% 奥氮平，95%~99%填充剂，0. 5%~2. 0%助悬剂，以及任选的0. 01 %~1. 0%食用香精和 /或甜味剂。
[0035] 在另一实施方案中，所述固体组合物，按照重量百分数计算，包含：
[0036] 1) 0? 5 % ~3. 0 % 奥氮平；
[0037] 2) 95 % ~99 %蔗糖；
[0038] 3) 0. 5 %~2. 0 %羧甲基纤维素钠。
[0039] 在另一实施方案中，所述固体组合物，按照重量百分数计算，包含：
[0040] 1) 0? 5 % ~3. 0 % 奥氮平；
[0041] 2) 10 % ~85 %蔗糖；
[0042] 3) 10 % ~85 % 乳糖；
[0043] 4) 0. 5 %~2. 0 %羧甲基纤维素钠。
[0044] 在另一实施方案中，所述固体组合物，按照重量百分数计算，包含：
[0045] 1) 0? 5 % ~3. 0 % 奥氮平；
[0046] 2) 95 % ~99 %蔗糖；
[0047] 3)0. 5%~2. 0%羟丙基纤维素。
[0048] 在另一实施方案中，所述固体组合物被制备成颗粒剂或干混悬剂。
[0049] 本发明提供的奥氮平固体组合物在服用前为固态，服用时加入水冲服。
[0050] 本发明提供的奥氮平固体组合物在服用前为固态，方便携带和储存；服用时加入 水呈液体状态，易于给药，尤其对特殊病人（儿童、老人、吞服困难的病人）的顺应性大大提 高；制备的固体制剂含量均匀度好；混悬效果好，药物处于高度分散状态，溶出完全易于吸 收，有利于提尚生物利用度；制备的制剂质量稳定。
[0051] 另一方面，本发明提供了制备所述固体组合物的方法，包括将奥氮平、填充剂、助 悬剂及任选的食用香精和/或甜味剂进行混合，过筛，加入润湿剂溶液制软材，过筛干燥， 整粒、包装等步骤。
[0052] 在一实施方案中，所述固体组合物可以按照以下方法制备：
[0053] (1)配料：按处方称取奥氮平晶体颗粒、填充剂和助悬剂；
[0054] (2)预混：将上述物料置于高速混合制粒机中，混合均匀；
[0055] (3)制软材：加入润湿剂溶液润湿干物料，制软材；
[0056] (4)湿整粒：采用摇摆制粒机，过20~40目筛湿整粒；
[0057](5)干燥：电热鼓风干燥箱干燥，干燥箱温度设置：55± 5°C，物料干燥至终点水分 小于2. 0% ;
[0058] (6)干整粒：采用摇摆制粒机，过14~20目筛干整粒。
[0059] 在另一实施方案中，所述润湿剂是25%~95%的乙醇溶液。
[0060] 在另一实施方案中，相对于干物料的重量，所述润湿剂的用量为7. 0 %~ 14. 0%〇〇
[0061] 本发明提供的奥氮平固体组合物的制备工艺稳定，辅料用量少，成本低，产业化适 用性强。
【具体实施方式】
[0062] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0063] 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制 备而得。
[0064] 实施例1特宙粒径奥氮平晶体颗粒的制备
[0065] 将奥氮平原料药置于下述设备中，按照下述方法分别制备得到5种不同粒径奥氮 平晶体颗粒。设备：WK_1600A高速药物粉碎机（山东省青州市精诚医药装备有限公司），碎 能力800g;粉碎载荷50-200g;粉碎时间15-60秒。
[0066] 粒径测定方法：在马尔文激光粒度仪MS2000上，将样品放入干法进样器的样品盘 中，仪器自动测量，测量结果如下表。
[0067] 表1.不同粒径的奥氮平晶体颗粒
[0068]
[0069] 实施例2不同粒径处方样品、沉降体积比检测
[0070] 将实施例1中制备得到的奥氮平晶体颗粒按照下列处方及工艺进行制备，得到处 方1~处方5。
[0071] 1)处方
[0072]
[0073] 2)制备方法
[0074] 预混：按以下顺序加入原辅料，先将