一种尼索地平醇质体控释贴剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种治疗心血管疾病的透皮给药制剂，具体 涉及一种尼索地平醇质体控释贴剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 尼索地平（nisoldipine)是一种新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，化学结构与硝苯 地平相似，以羧基异丁基取代硝苯地平3或5位的羧酸甲基，脂溶性增强，药理作用是后者 的4~10倍，是目前已知最强的钙拮抗剂之一。其主要药理作用为抑制Ca2+进入兴奋细 胞，选择性的引起外周血管和冠脉血管的扩张，而对心肌收缩力、心脏传导系统无影响。尼 索地平还可抑制钾离子，诱发作用比维拉帕米、地尔硫卓强100倍，但对去甲肾上腺素诱发 的动脉条收缩不产生抑制作用。因此，尼索地平的药理作用既不同于地尔硫卓，也不同于硝 苯地平，它对血管的作用具有更高的选择性。在临床上，尼索地平主要用于缺血性心脏病、 充血性心力衰竭及高血压的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病患者，是治疗心血管疾病 的常用药物。
[0003]目前，国内已有尼索地平多种剂型上市，有普通片、胶囊、软胶囊、胶丸、缓释片和 缓释胶囊，2008年美国FDA批准了尼索地平控释片上市，均为口服消化道给药剂型。尼索地 平口服给药后，约1. 5小时达血药峰值，在肝内代谢，70%由尿排出，血药浓度呈剂量依赖 性，半衰期为2~15h，有明显的肝脏首过效应，在小肠段也有代谢作用，故其生物利用度很 低（4%~8%)。且尼索地平经消化道给药，还会导致大肠炎、腹泻、胃肠道出血、口腔溃疡 等消化道不良反应，严重制约了其临床的应用和药效的发挥。因此，要绕过首过效应，又要 避开消化道给药，非口服消化道给药成为尼索地平二次开发的攻关方向。
[0004] 透皮给药系统，以皮肤为给药途径，将药物传递到皮肤表面或体循环，发挥皮肤局 部或全身治疗的作用。目前美国FDA己批准十余种活性成份的透皮给药制剂，包括东莨菪 碱、可乐定、雌二醇、尼古丁、芬太尼、利多卡因、卡巴拉汀、格拉司琼等。醇质体是一种新型 的具有囊泡结构的经皮给药载体，由磷脂、胆固醇、乙醇、水组成，即在普通脂质体的处方中 添加高浓度醇，其透皮机制也不同于普通脂质体。它不仅有高效包封和良好的透皮性能，而 且能有效地携带药物分子穿透角质层甚至到达皮肤更深层，是一种高效的透皮载体。已有 报道镇痛药纳洛酮、抗风湿药秋水仙碱、抗菌药甘草次酸、抗高血压环维黄杨星D等的醇质 体透皮贴剂研究，体内或体外实验显示出良好的透皮性能，是一种新兴的药物促渗透手段。
[0005] 本发明跟踪国内外新药研发动态，紧密联系临床用药现状和市场需求，研究尼索 地平透皮给药贴剂，充分发挥了贴剂无肝首过效应的优点；将主药修饰成新型透皮给药载 体醇质体，提高药物的透皮吸收和进入血循环的能力；选用新型压敏胶为骨架材料，结合交 联剂、促进剂、增塑剂、保湿剂等辅料，制备具有控释性能的透皮贴剂。
[0006] 目前，已有多个专利文献报道了尼索地平相关的新剂型，专利CN1436535公开 了尼索地平软胶囊组合物、专利CN1439372公开了尼索地平双层渗透泵控释片、专利 CN1552323公开了尼索地平单层渗透泵控释片、专利CN1562013公开了用于治疗高血压病 的尼索地平口腔崩解片及制备方法、专利CN1695616公开了一种尼索地平分散片及其制备 方法、专利CN101516352公开了包含尼索地平的控释固体口服制剂、专利CN102406608A公 开了尼索地平脂质体固体制剂、专利CN102406623A公开了一种尼索地平控释片剂及其制 备方法。这些专利提供的均为尼索地平口服制剂的相关技术，和已上市的尼索地平口服制 剂一样，不可避免的存在首过效应、生物利用度低和消化道不良反应等弊端。
[0007] 专利CN103006620A公开了一种尼索地平控释贴剂及其制备方法，所述的尼索地 平控释贴剂由背衬层、载药聚合物层和防粘层组成，其中载药聚合物层的由药物尼索地平、 载药聚合物、促渗剂和增塑剂直接混合制成，尼索地平未经修饰直接透皮给药。
[0008] 透皮给药制剂开发的关键是克服皮肤的屏障作用，使药物在一定时间内的经皮渗 透量达到治疗量。事实上尼索地平易溶于丙酮、三氯甲烷等有机溶剂，而在水中几乎不溶， 是一种脂溶性药物，难以透过皮肤致密的角质层结构，使得药物在一定时间内的经皮渗透 药量有限，在血液中也难以达到较高的药物治疗浓度，从影响药效的发挥和治疗应用。
[0009] 本发明针对尼索地平口服制剂临床使用中存在的诸多弊端，以醇质体为尼索地平 透皮给药的载体，将尼索地平包封于醇质体，提高药物的经皮渗透性，有利于药物吸收进入 体循环，从而发挥全身治疗作用。再与多种新型药用辅料，制备具零级动力学释药特征的控 释贴剂，长时间提供稳定的高血药浓度，发挥持续的药效，具有广阔的临床应用前景。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于针对现有尼索地平制剂技术的不足，提供一种尼索地平醇质体 控释贴剂。本发明以醇质体为尼索地平透皮给药的载体，在骨架型含药储库层中添加透皮 促渗剂，能显著提高尼索地平的经皮渗透性，使药物在长时间内维持高血药浓度，保证药效 的持续发挥，可减少副反应、给药次数，增加患者的顺应性。
[0011] 本发明的目的还在于提供一种尼索地平醇质体控释贴剂的制备方法。
[0012] 本发明的尼索地平醇质体控释贴剂，由背衬层、骨架型含药储库层和防粘层组成， 其中骨架型含药储库层具体组成和重量比为：尼索地平醇质体20~100份、压敏胶10~50 份、促渗剂1~10份、交联剂〇~2份、增塑剂1~10份和保湿剂1~5份。
[0013] 进一步优选，骨架型含药储库层具体组成和重量比为：尼索地平醇质体30~60 份、压敏胶12~20份、促渗剂2~6份、交联剂0. 5~1. 5份、增塑剂2~6份和保湿剂 2~4份。
[0014] 所述的背衬层用以支撑为骨架型含药储库层，并具有一定的无渗透性和避光性， 可用的背衬层材料有聚酯薄膜、聚乙烯薄膜和复合铝箔等；所述的防粘层可用表面能低的 材料，如表面经硅油处理的聚丙乙烯膜、聚碳酸酯膜和防粘纸等。
[0015] 所述的尼索地平醇质体具体组成和重量百分比为：尼索地平0. 1~1. 0%、磷脂 1 %~5%、胆固醇0? 1~L0%、乙醇30~50%和水相50~70%。
[0016] 进一步优选，尼索地平醇质体具体组成和重量百分比为：尼索地平0. 2~0. 6%、 磷脂2%~4%、胆固醇0? 2~0? 6%、乙醇35~45%和水相55~65%。
[0017] 所述的磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂中的一种；所述的水相为对尼索地平稳定的 稀酸溶液，选自〇. 2%的冰醋酸、磷酸盐缓冲液（pH5. 0)中的一种。所述的尼索地平醇质体， 能将尼索地平包裹于醇质体中，呈规则的圆形或椭圆形，粒径在50~500nm之间，内含高浓 度乙醇。
[0018] 所述的压敏胶选自聚异丁烯类、丙烯酸树脂类中的一种或两种以上混合物；所述 的促渗剂选自氮酮、薄荷醇、桉叶油、油酸、肉豆蘧异丙酯和N-甲基吡咯烷酮中的一种或两 种以上混合物；所述的交联剂选自丁二酸、己二酸和酒石酸中的一种；所述的增塑剂选自 枸橼酸三乙酯、枸橼酸甘油酯和癸二酸二乙酯中的一种；所述的保湿剂选自甘油、丙二醇中 的一种或两种以上混合物。
[0019] 所述的尼索地平醇质体控释贴剂的制备方法包括如下步骤：
[0020] (1)尼索地平醇质体的制备
[0021] 按处方量称取尼索地平、磷脂、胆固醇、无水乙醇，搅拌至溶解完全，快速搅拌条 件下，缓慢滴