烷之类的含氯氟烃；或者二氧化碳等气体等）一起作 为制成加压袋的形式的气溶胶进行喷雾，或者可以使用雾化器进行给药。
[0091 ] 本发明的COB)改善剂中的有效成分PC-SOD的量和制剂的给药量根据制剂的制备 方法、剂形、对象疾病的程度、患者的年龄、体重而异，不能一概进行限定，例如作为临床量 可举出成人每人每天〇. 5~100mg(1500U~30万U)。另外，给药次数也不能一概进行限 定，还可以进行1天1次或1天多次地给药。
[0092] 实施例
[0093] 以下，通过说明具体的试验例、实施例来更详细地说明本发明，但本发明并不限定 于这些记载。
[0094] 试验例I =PC-SOD对于猪胰腺弹性蛋白酶诱发coro模型小鼠的效果（静脉内给 药）
[0095] [方法]
[0096] 对于6~8周龄的BALB/c小鼠，对每一只小鼠经呼吸道给予50 μ g的猪胰腺弹性 蛋白酶，制造肺损伤。
[0097] 将各浓度（I. 5kU/kg和3. OkU/kg)的PC-SOD -天一次静脉内给药，3天后回收肺 泡清洗液，统计总细胞数。
[0098] 另外，利用Diff-Quik法对细胞染色，统计各炎性细胞数。
[0099] 进而，将小鼠安乐死，制作肺组织的切片，进行H&E染色，通过电子显微镜拍摄得 到染色像（X 40)。
[0100] 由该H&E染色像测定肺泡平均截距（Mean Linear Intercept : μ m)。
[0101] [结果]
[0102] 1.肺泡清洗液中的总细胞数见图1。
[0103] 由图中的结果可知，通过猪胰腺弹性蛋白酶给药，总细胞数上升，可预测炎性细胞 增加。另外，该上升因 PC-SOD而减弱，所以可预测PC-SOD发挥了抗炎作用。
[0104] 2.各炎性细胞数见图2~图4。
[0105] 图2表示的是肺泡巨噬细胞的结果，图3表示的是嗜中性粒细胞的结果，图4表示 的是淋巴细胞的结果。
[0106] 由图中的结果可知，通过PC-SOD的I. 5kU/kg和3. OkU/kg静脉给药，观察到炎性 细胞的减少，显示出显著的抗炎作用。
[0107] 3.图5表示的是经H&E染色的肺组织的显微镜照片的结果，图6表示的是肺泡平 均截距（Mean Linear Intercept ： μ m)的结果。
[0108] 由各图中所示的结果可知，PC-SOD的I. 5kU/kg和3. OkU/kg静脉给药抑制了依赖 于弹性蛋白酶的肺泡平均截距的延长，抑制了肺损伤。
[0109] 试验例2 =PC-SOD对于猪胰腺弹性蛋白酶诱发coro模型小鼠的效果（吸入给药）
[0110] [方法]
[0111] 对于6~8周龄的BALB/c小鼠，对每一只小鼠经呼吸道给予50 μ g的猪胰腺弹性 蛋白酶，制造肺损伤。
[0112] 将含有各浓度（30kU/腔室和60kU/腔室）的PC-SOD的吸入剂一天一次吸入给药， 3天后回收肺泡清洗液，统计总细胞数。
[0113] 另外，利用Diff-Quik法对细胞染色，统计各炎性细胞数。
[0114] 进而，将小鼠安乐死，制作肺组织的切片，进行H&E染色，通过电子显微镜拍摄得 到染色像（X 40)。
[0115] 由该H&E染色像测定肺泡平均截距（Mean Linear Intercept : μ m)。
[0116] [结果]
[0117] 1.肺泡清洗液中的总细胞数见图7。
[0118] 由图中的结果可知，由于猪胰腺弹性蛋白酶给药而上升的总细胞数因 PC-SOD而 减弱，因此可预测PC-SOD发挥了抗炎作用。
[0119] 2.各炎性细胞数见图8~图10。
[0120] 图8表示的是肺泡巨噬细胞的结果，图9表示的是嗜中性粒细胞的结果，图10表 示的是淋巴细胞的结果。
[0121 ] 由图中的结果可知，含有30kU/腔室和60kU/腔室的PC-SOD的吸入剂的吸入给药 (经肺给药）显示出显著的抗炎作用。
[0122] 3.图11表示的是经H&E染色的肺组织的显微镜照片的结果，图12表示的是肺泡 平均截距（Mean Linear Intercept : μ m)的结果。
[0123] 由各图中所示的结果可知，含有30kU/腔室和60kU/腔室的PC-SOD的吸入剂的吸 入（经肺）给药抑制了依赖于弹性蛋白酶的肺泡平均截距的延长，抑制了肺损伤。
[0124] 制剂例1 :静脉注射剂
[0125] 将1% (w/w)PC_S0D、10% (w/w)鹿糖、0· 05% (w/w)苯扎氯铵溶解于5%木糖醇水 溶液中后，冷冻干燥。向所得到的冷冻干燥剂中加入填充到别的小瓶中的〇. 5%羧甲基纤维 素或注射用水，从而得到静脉注射用剂。
[0126] 实施例2:吸入剂
[0127] 吸入用液剂（1)
[0128] 将1% (w/w)PC_S0D、10% (w/w)鹿糖、0· 05% (w/w)苯扎氯铵溶解于5%木糖醇水 溶液中，制备吸入用液剂。
[0129] 吸入用液剂（2)
[0130] 用 1% (w/w)PC_S0D、10% (w/w)鹿糖、0· 05% (w/w)苯扎氯铵、10% (w/w)聚乙二 醇、20% (w/w)丙二醇、和余部的纯净水制备吸入用液剂。
[0131] 吸入用散剂
[0132] 用5%(?/?)?(^00、余部的蔗糖（微细粉末状）制备吸入用散剂。
[0133] 工业实用性
[0134] 如上所述，本发明提供的COB)改善剂以特异性的PC-SOD作为有效成分，其与细胞 膜等的亲和性优于现有的S0D，清除病变部位的超氧阴离子的能力高。而且，通过一同含有 蔗糖，其稳定性优异，可持续地发挥半衰期短的SOD的效果。通过利用该SOD的效果清除诱 导细胞损伤的超氧阴离子等活性氧，从而能够有效地抑制其诱导，结果能够进行COPD的有 效的改善，医疗上的价值非常大。
【主权项】
1. 如下通式（I)表示的卵磷脂化超氧化物歧化酶作为有效成分在制备慢性阻塞性肺 疾病改善剂中的应用， SOD'（Q-B)ni (I)， 式（I)中，SOD'表示超氧化物歧化酶的残基，Q表示化学交联，B表示从在甘油部的2 位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述羟基上除去氢原子后的残基，m为溶血卵磷脂在1分子 超氧化物歧化酶上的平均键合数，且表示1以上的整数。2. 如权利要求1所述的在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，其特征在于，慢性 阻塞性肺疾病是指慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张中的一种或几种。3. 如权利要求1所述的在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，其特征在于，慢性 阻塞性肺疾病是指肺气肿。4. 如权利要求1所述的在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，其特征在于，式（I) 中，Q为一C(O) - (Ol2)n- C(O) -，其中n表不2以上的整数。5. 如权利要求1或2所述的在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，其特征在于， SOD'为人超氧化物歧化酶的残基。6. 如权利要求1或2所述的在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，其特征在于， SOD'为人超氧化物歧化酶的氨基酸序列中的第111位氨基酸变成S-(2-羟乙基硫代）半胱 氨酸的超氧化物歧化酶修饰体的残基。7. 如权利要求3或4所述的在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，其特征在于，超 氧化物歧化酶为在活性中心含有铜或锌的超氧化物歧化酶。8. 如权利要求1或2所述的在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，其中，n为2~ 10的整数。9. 如权利要求1或2所述的在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，其中，m为1~ 12的整数。10. 如权利要求1或2所述的在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，其特征在于， 制备的改善剂中还含有稳定化剂。11. 如权利要求8所述的在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，其特征在于，稳定 化剂为糖。12. 如权利要求9所述的在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，其特征在于，稳定 化剂为蔗糖。13. 如权利要求10所述的在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，其特征在于，蔗 糖为经活性炭处理的蔗糖。14. 如权利要求1所述的在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，其特征在于，制备 的改善剂为注射剂的形态。15. 如权利要求1所述的在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，其特征在于，制备 的改善剂为吸入剂的形态。
【专利摘要】本发明提供通式(I)表示的卵磷脂化超氧化物歧化酶作为有效成分在制备慢性阻塞性肺疾病改善剂中的应用，所述改善剂是静脉给药或吸入给药的COPD改善剂，其特征在于，其以如下通式(I)表示的卵磷脂化超氧化物歧化酶作为有效成分。式(I)中，SOD’表示超氧化物歧化酶的残基，Q表示化学交联，B表示从在甘油部的2位具有羟基的溶血卵磷脂中的所述羟基上除去氢原子后的残基，m为溶血卵磷脂在1分子超氧化物歧化酶上的平均键合数，且表示1以上的整数。SOD’(Q-B)m(I)。
【IPC分类】A61K47/26, A61P11/00, A61K47/48, A61K38/44
【公开号】CN105126112
【申请号】CN201510546801
【发明人】水岛徹
【申请人】日本株式会社Ltt生物医药
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2010年3月2日
【公告号】CA2755116A1, CN102348465A, EP2407176A1, EP2407176A4, US20120034202, US20140023629, WO2010103959A1