一种中药复方组合物及其在抗前列腺癌中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种中药复方组合物及其在制备抗前列腺癌 中的应用。
【背景技术】
[0002] 前列腺癌（Prostatecancer，PCa)作为男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，是一种 好发于老年男性的疾病，其发病率随年龄增加而增长。前列腺癌的发病率在全世界范围内 分布很不一致。每年全球有90多万新发病例，其中26万多病例因前列腺癌的恶化而死亡。 欧美国家前列腺癌的发病率明显尚于亚非地区。在美国，前列腺癌占美国男性肿瘤发病率 的第一位、致死率的第二位。在我国，前列腺癌的发病率较以往增长了 70%，居我国男性 生殖系统恶性肿瘤发病增长率的首位，发病率从1993年的1. 71人/10万男性人口增加到 2005年的7. 9人/10万男性人口，并且还在以每年10%的增长速度攀升。根据《临床肿瘤 学杂志》2013年第04期关于中国前列腺癌发病现状和流行趋势分析的文献报道，我国前列 腺癌的发病率呈现明显的持续增长趋势，前列腺癌正成为严重影响我国男性健康的泌尿系 统恶性肿瘤。未来10年，随着我国社会老龄化现象日趋严重，我国前列腺癌的发病率或将 增加1倍以上，前列腺癌的发病率可能会进入高峰期。前列腺癌的临床表现常见为排尿困 难，呈渐进性地出现尿频、尿急、血尿等症状并伴随排尿时的疼痛感或灼烧感及背下部、大 腿上部或骨盆处的连续疼痛。前列腺癌肿瘤小时无任何临床表现，常以出现转移症状为最 早的就诊原因，因此单靠临床症状很难早期诊断。由于前列腺癌潜伏期较长，很难察觉，发 现时一般已经发展为晚期前列腺癌，给患者造成严重不良后果。
[0003] 中医药防治肿瘤的效果早已被临床证实。中医对前列腺癌的治疗，早在汉代张仲 景《金匮要略》及隋朝巢元方的《诸病源候论》就已论及，其后历代医家各有所述。根据本 病的主要临床表现及体征，中医学往往将前列腺癌归入"淋证"、"尿血"、"积聚"、"癥瘕"等 疾病范畴。肾气亏虚、瘀血败精、聚积下焦是前列腺癌主要的病因病机。明代张景岳的《景 岳全书》较全面地提示了清热解毒、活血祛瘀、软坚消结、温阳利水等治法。近代医学家在 大量临床实践中确定了辨证施治、攻邪扶正的辨治模式，在配合手术、放疗、化疗、内分泌治 疗过程中起增效、减少毒性反应和不良反应的作用，辨证论治前列腺癌临床应用广泛。针对 前列腺癌总的病因病机，湿热下注、痰瘀互结、肝肾阴虚、气血两虚四种证型已被临床科研 所采用。诸多学者运用一些临床验方等单方和复方治疗或联合西医治疗前列腺癌，均可在 一定程度上提高患者的疗效及生活质量，减轻症状，改善体力，降低血清前列腺特异性抗原 (Prostatespecificantigen，PSA)的水平，延迟抗雄激素治疗后出现雄激素非依赖性抵 抗的时间，患者的生活质量得以明显改善。近几年文献报道中医药作用于前列腺癌的研究 中对于细胞株的研究较多，新的作用机制、调节通路不断被阐述，在一定程度上深化了中医 药治疗前列腺癌的机理，明确了中医药治疗前列腺癌的疗效。晚期患者失去手术、放疗、化 疗机会，单纯用中医药治疗以达到减轻痛苦，延长生存期，提高生命质量的目的。中药复方 因其显著的临床疗效，在前列腺癌等诸多癌症的治疗中发挥着无可替代的作用，在提高患 者生活质量、延缓肿瘤转移与进展方面具有巨大的应用潜力与发展前景。寻求有效、低毒的 中医药，特别是对中晚期难治性前列腺癌患者而言，具有深远的临床意义。因此很有必要在 传统中医药理论的指导下，研究开发出一种抗前列腺癌效果好、不良反应底、价格合理、易 推广应用的中药复方制剂。
[0004] 前列腺癌的生长和转移密切依赖于雄激素。雄激素的分泌约90%来自于睾丸，约 10%来自于肾上腺。雄激素（如双氢睾酮，Dihydrotestosterone，DHT)被分泌后进入细 胞可以与雄激素受体（Androgenreceptor，AR)结合。雄激素受体是一种重要的核转录因 子，调控众多的基因表达和前列腺癌细胞的增殖。当雄激素与雄激素受体结合后，雄激素 受体进入细胞核启动基因表达（如筛查前列腺癌的重要指标一一PSA)，从而促进前列腺癌 的生长和转移。因此，去雄激素治疗（包括去势治疗即切除睾丸和药物抑制雄激素水平） 对于大多数前列腺癌有明显疗效。但去雄激素治疗对肿瘤的控制一般仅能维持1. 5到4. 0 年，几乎所有前列腺癌患者最终均转为雄激素非依赖性前列腺癌（Androgen-independent prostatecancer,AIPC)，进而发展为激素难治性前列腺癌（Hormonerefractory prostatecancer,HRPC)，也称去势抵抗性前列腺癌（Castrationresistantprostate cancer,CRPC)。此时，去雄激素治疗也就失去了效果。CRPC是导致前列腺癌病人死亡的重 要原因。CRPC的发生机制有很多种，包括雄激素受体突变、雄激素受体表达消失以及在低雄 激素环境下雄激素不敏感的细胞群扩增等。换言之，虽然去雄激素治疗没有效果，但是在大 多数去势抵抗性前列腺癌中雄激素受体也同样扮演着重要的角色，所以雄激素受体是目前 治疗一般前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌的重要靶点。
[0005] 当今全球医疗界尚没有一种药物能单独治愈前列腺癌。前列腺癌的主要治疗手段 包括手术、放疗、化疗及生物治疗，不仅患者要经历九死一生之痛，家庭经济压力巨大，负债 累累，人们最不能接受的是患病亲人承受了极大痛苦后最终还是要经历生死离别之苦。美 国食品和药物管理局（Foodanddrugadministration，FDA)最新批准的治疗CRPC的药 物包括阿比特龙（Abiraterone)和MDV3100 (Enzalutamide)，前者是抑制雄激素的合成， 后者是雄激素受体的拮抗剂，这两种药物都是针对雄激素受体信号通路，在去势抵抗性前 列腺癌的治疗方面取得显著的疗效，但是经过上述内分泌治疗及靶向雄激素受体药物治疗 后，病人依然会产生药物抵抗，治疗效果十分有限，且费用昂贵，病人的经济承受能力差。此 外，放化疗所引起的副作用也是临床治疗的瓶颈。作为前列腺癌综合治疗的重要手段之一， 中医药因其显著的临床疗效，在前列腺癌等诸多癌症的治疗中发挥着无可替代的作用。结 合我国蕴藏量丰富的中药材资源及历史悠久的中医药理论，开发出针对前列腺癌药物抵抗 的、拥有我国自主知识产权的新型药物组合对治疗前列腺癌具有十分重大的临床意义。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种疗效显著、毒副 作用小、服用方便的具有抗前列腺癌作用的中药复方组合物、制备方法及其在治疗前列腺 癌领域中的应用。
[0007] 本发明提出了 . 一种中药复方组合物，包括下列重量份数的中药材：臭椿皮4~ 12份，白花蛇舌草12~30份，莪术3~15份，丹参15~30份，夏枯草5~15份，甘草4~ 12份。
[0008] 其中，优选地，所述中药复方组合物，包括下列重量份数的中药材：臭椿皮6~9 份，白花蛇舌草15~24份，莪术4~12份，丹参18~21份，夏枯草6~10份，甘草6~ 9份。
[0009] 本发明还提出了如上所述中药复方组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0010] (1)浸泡：取权利要求1或2所述六味中药材，加入蒸馏水浸泡，得到生药蒸馏水 混合物；
[0011] ⑵煎煮：将步骤⑴所述的生药蒸馏水混合物进行煎煮，得到中药粗提物；
[0012] (3)浓缩：将步骤⑵制备得到的中药粗提物浓缩，得到中药浓缩液；
[0013] (4)除菌：取步骤⑶制备得到的中药浓缩液通过微孔滤膜过滤除菌，即得到所述 中药复方组合物。
[0014] 本发明还提出了将所述中药复方组合物应用于制备治疗恶性肿瘤药物的应用。
[0015] 其中，所述恶性肿瘤为雄激素受体异常扩增和突变导致，包括前列腺癌、乳腺癌、 肺癌、结肠癌、脑癌、皮肤癌、膀胱癌、肾癌。
[0016] 本发明进一步提出了所述的中药复方组合物应用于制备治疗前列腺癌药物的用 途。
[0017] 本发明进一步提出了所述的中药复方组合物应用于抑制前列腺癌细胞的生长、增 殖、转移、迀移、侵袭和促进前列腺癌细胞的凋亡的用途。
[0018] 其中，所述前列腺癌为去势抵抗性前列腺癌或雄激素依赖性前列腺癌。
[0019] 本发明进一步提出了将所述中药复方组合物应用于体外抑制双氢睾酮诱导的雄 激素受体的转录活性以及缺失配体结构域的雄激素受体的转录活性的用途，或用于体外抑 制雄激素受体活性。
[0020] 本发明还提出了将所述的中药复方组合物和药学上可接受的载体制成可注射流 体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、糖浆剂、透皮贴剂、胶囊剂、微囊、片剂、颗粒剂或口服液剂 型的药物。
[0021] 本发明的中药复方组合物可以作为药物单独使用或与其他药物联合使用。
[0022] 本发明还提出了将所述的中药复方组合物，用于体外抑制雄激素受体突变的前列 腺癌细胞株22RV1的增殖、抑制雄激素依赖性前列腺癌细胞株LNCaP的增殖的用途。
[0023] 本发明还提出了将所述的中药复方组合物，用于体外抑制前列腺癌细胞的转移的 用途，或体外抑制前列腺癌细胞PC-3和LNCaP以及22RV1的迀移的用途，或体外抑制双氢 睾酮诱导的雄激素受体的转录活性以及缺失配体结构域的雄激素受体的转录活性的用途， 或体外抑制雄激素受体活性、抑制前列腺癌细胞生长、迀移和侵袭以及促进前列腺癌细胞 的凋亡的用途，或体外抑制比卡鲁胺或MDV3100治疗无效的雄激素受体突变细胞株22RV1 细胞增殖的用途。
[0024] 本发明还提出了将所述的中药复方组合物，用于体内抑制雄激素受体突变的前列 腺癌细胞株22RV1的增殖、抑制雄激素依赖性前列腺癌细胞株LNCaP的增殖，或用于体内抑 制前列腺癌细胞的转移，或用于在体内抑制去势抵抗性前列腺癌的生长和转移，或用于抑 制雄激素受体活性、抑制前列腺癌细胞生长、迀移和侵袭以及促进前列腺癌细胞的凋亡，或 用于抑制比卡鲁胺或MDV3100治疗无效的雄激素受体突变细胞株22RV1细胞增殖，或用于 在小鼠体内抑制前列腺癌细胞22RV1的生长，或用于在小鼠体内抑制前列腺癌细胞22RV1 的转移。
[0025] 本发明还提出了将所述的中药复方组合物用于制备治疗与雄激素受体突变和异 常扩增相关的恶性肿瘤疾病的药物中的应用。
[0026] 其中，所述恶性肿瘤为雄激素受体异常扩增和突变导致的恶性肿瘤细胞的增殖、 生长、迀移和浸润中的应用；其中，所述恶性肿瘤包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、脑 癌、皮肤癌、膀胱癌、肾癌。
[0027] 本发明提及的中药复方组合物，由下列重量份数的中药材制成：臭椿皮4~12份， 白花蛇舌草12~30份，莪术3~15份，丹参15~30份，夏枯草5~15份，甘草4~12 份。
[0028] 其中，优选地，所述中药复方组合物，由下列重量份数的中药材制成：臭椿皮6~9 份，白花蛇舌草15~24份，莪术4~12份，丹参18~21份，夏枯草6~10份，甘草6~ 9份。
[0029] 本发明应用中，所提供的中药复方组合物抑制雄激素受体的转录活性。所提供的 中药复方组合物抑制雄激素受体突变的前列腺癌细胞株的增殖。其在体外和体内抑制雄激 素受体突变的前列腺癌细胞株22RV1的增殖、抑制雄激素依赖性前列腺癌细胞株LNCaP的 增殖。
[0030] 本发明应用中，所提供的中药复方组合物在体外和体内抑制前列腺癌细胞的转 移。
[0031] 本发明应用中，所提供的中药