作用持续时间和耐受性/安全 数据来推动决定适当的酯、缩醛和盐。同样，API选择对于选择有适当物理性质（如溶解度） 的治疗而言可能是重要的，用于实现本发明实施方式。
[0120] 组合
[0121] 本发明干粉制剂能包含1、2、3、4或更多种用于治疗疾病和病症的治疗活性成分。
[0122] 在一些实施方式中，所述疾病和病症包括阻塞性或炎性气道疾病，特别是哮喘和 C0PD。尤其优选的固定剂量组合包括来自以下家族的API组合：LABA/ICS、LABA/LAMA、 LABA/LAMA/ICS和MABA/ICS。
[0123] 合适的组合包括含P2-激动剂和皮质类固醇的组合。示例性组合实施方式通过 括弧显示：（卡莫特罗和布地奈德）、（福莫特罗和倍氯米松）、（富马酸福莫特罗和布地奈 德）、（富马酸福莫特罗二水合物和糠酸莫米松），（富马酸福莫特罗和环索奈德）、（马来 酸茚达特罗和糠酸莫米松）、（乙酸茚达特罗和糠酸莫米松）、（昔萘酸茚达特罗和糠酸莫 米松）、（盐酸米维特罗和氟替卡松）、（盐酸奥达特罗和糠酸氟替卡松）、（盐酸奥达特罗 和糠酸莫米松）、（昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松）、（三氟甲磺酸维兰特罗和糠酸氟替 卡松）和（三氟甲磺酸维兰特罗和糠酸莫米松）；3 2-激动剂和毒蕈碱拮抗剂，例如（福 莫特罗和阿地溴铵）、（茚达特罗和darotropium)、（马来酸茚达特罗和格隆溴铵）；（乙酸 茚达特罗和格隆溴铵）；（昔萘酸茚达特罗和格隆溴铵）；（马来酸茚达特罗和优地溴胺）、 (盐酸米维特罗和格隆溴铵）、（盐酸米维特罗和噻托溴铵）、（盐酸奥达特罗和格隆溴铵）、 (盐酸奥达特罗和噻托溴铵）、（昔萘酸沙美特罗和噻托溴铵）、（三氟甲磺酸维兰特罗和 darotropium)、（三氟甲磺酸维兰特罗和格隆溴铵）、（三氟甲磺酸维兰特罗和优地溴胺） 和（三氟甲磺酸维兰特罗和噻托溴铵）；以及毒蕈碱拮抗剂和皮质类固醇，例如（格隆溴铵 和糠酸莫米松）和（格隆溴铵和环索奈德）；或双重P2-激动剂-毒蕈碱拮抗剂和皮质类 固醇，例如（琥珀酸GSK-961081和糠酸莫米松）、（琥珀酸GSK-961081和糠酸莫米松一水 合物）和（琥珀酸GSK-961081和环索奈德）。应注意事实上任何组合都有可能，包括括弧 所示活性剂与其它物质的组合。
[0124] 本发明的一些实施方式包括含2种活性成分的喷雾干燥颗粒。本发明的一些实施 方式包括含3种活性成分的喷雾干燥颗粒。
[0125] 合适的三重组合包括含P2-激动剂、毒蕈碱拮抗剂和皮质类固醇的组合，例如 (昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松和噻托溴铵）、（马来酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴 铵）、（乙酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴铵）和（昔萘酸茚达特罗、糠酸莫米松和格隆溴 铵）。
[0126] 本发明的一些实施方式包括含有超过3种活性成分的喷雾干燥颗粒。
[0127] 赋形剂
[0128] 能在商业上以相对标准偏差小于3%的高速灌装线合理填充的细粉，其最小填充 质量是约〇. 5mg。相反，活性成分的所需肺剂量可低至0.Olmg,常规是约0. 2mg或更少。因 此，通常需要大量赋型剂。
[0129] 在一些实施方式中，本发明干粉制剂包含药学上可接受疏水赋形剂。
[0130] 所述疏水赋形剂可采用多种形式，这至少一定程度上取决于干粉制剂的组成和预 期应用。一般，合适的药学上可接受疏水赋形剂可选自长链磷脂、疏水氨基酸和肽以及长链 脂肪酸皂。
[0131] 在一些实施方式中，本发明制剂包括第一和第二工程粉末。在这些实施方式中，所 述干粉制剂的第一工程粉末包括含有溶于药学上可接受疏水赋形剂的治疗活性成分的喷 雾干燥颗粒。所述干粉制剂的第二工程粉末包括形成自药学上可接受疏水赋形剂（且不含 任何治疗活性成分）的喷雾干燥颗粒。
[0132] 在一些实施方式中，第一喷雾干燥粉末的疏水赋形剂与第二喷雾干燥粉末的疏水 赋形剂相同以使混合物均匀性和性能最大化。在一些实施方式中，第一喷雾干燥粉末的赋 形剂不同于第二喷雾干燥粉末的赋形剂。
[0133] 制剂中所述疏水赋形剂的含量可通过API名义剂量和填充质量确定Xrjmu = (I-Xapi) = 1_(D名义/m填充）。
[0134] 通过控制所述制剂和工艺，第一喷雾干燥颗粒的表面主要由疏水赋形剂组成是可 能的。表面浓度可大于70%，如大于75%或80%或85%。在一些实施方式中，所述表面由 大于90%疏水赋形剂组成，或大于95%或98%或99%疏水赋形剂。对于有效API，所述表 面由超过95%疏水赋形剂组成并不罕见。
[0135] 在一些实施方式中，所述疏水赋形剂有利于形成多皱褶颗粒形态。这意味着颗粒 形态为多孔、起皱和有摺痕，而不是光滑。这意味着可吸入药物颗粒的内和/或外表面至少 部分多皱褶。此皱度对于通过改善粉末流化和分散性来提供剂量一致性和药物靶向是有帮 助的。颗粒皱度增加引起粒子间粘合力减小，导致颗粒不能到达范德华力接触范围内。粘 合力减小足以大幅提高多皱粒子群的粉末流化和分散性。
[0136] 颗粒皱度可在其制造期间用成孔剂如全氟溴烷增加，或通过控制制剂和/或工艺 以生成多皱颗粒。
[0137] 天然和合成来源的磷脂可以不同量使用。磷脂存在时，其量通常足以提供磷脂的 多孔包衣基质。存在时，磷脂含量范围一般为约40-99%w/w的药物，例如70% -90%w/w 的药物。高比例赋形剂也由高效能驱动并因此通常为小剂量活性成分。考虑到喷雾干燥颗 粒中没有载体颗粒，所述赋形剂还用作制剂中的膨胀剂，能有效递送低剂量的治疗。在一些 实施方式中，还需要保持低载药量以确保颗粒性质受到表面组成和颗粒形态的控制。这使 得单一和待获得组合颗粒的物理稳定性和雾化性能可比，即使用于表面组成和颗粒形态可 比的工程颗粒混合物。
[0138] -般相容的磷脂包括凝胶-液晶相变大于约40°C如大于60°C或大于约80°C的磷 月旨。所包含的磷脂可以是相对长链（如C16 -C22)饱和磷脂。用于所公开稳定制品的示例性磷 脂包括但不限于磷脂酰胆碱如二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC) 和氢化蛋黄或大豆磷脂酰胆碱（例如E-100-3、S-100-3,可获自德国路德维希港的Lipoid 公司（LipoidKG))。天然磷脂优选氢化，碘值低（〈10)。
[0139] 所述磷脂可选与胆固醇组合以改变磷脂酰基链的流动性。
[0140] 长链磷脂可选与二价金属离子（如钙、镁）组合。这种二价金属离子用于减少头 基水合，从而增加磷脂胶-液晶相变以及粉末在肺衬液上的湿润性。高价阳离子与磷脂的 摩尔比可以是至少约0. 05:1，如约0. 05:1-0. 5:1。在一个或多个实施方式中，高价阳离子： 磷脂的摩尔比是0.5:1。不受制于理论的约束，认为二价金属离子结合两性离子磷脂酰胆 碱头基上的磷酸基，取代所述过程中的水分子。金属离子与磷脂的摩尔比超过〇. 5可导致 游离金属离子不与磷酸基结合。这显著增加所得干粉的吸水性，且不优选。高价阳离子是 钙时，其采用氯化钙形式。尽管金属离子如钙，通常与磷脂一起纳入，但没有一个是必须的， 并且当制剂中存在其他离子（如磷酸根，可使钙离子沉淀为磷酸钙）时其应用可能成问题。 出现相容性问题时，用Mg++盐可能有帮助，因为其通常具有比Ca++盐高3-4个数量级的Ksp 值。
[0141] 所述疏水赋形剂还可包括长链脂肪酸皂。所述烷基链长度一般是14-22个碳，优 选饱和烷基链。所述脂肪酸皂可采用单价（如Na+、K+)或二价反离子（如Ca++、Mg++)。尤其 优选的脂肪酸皂是硬脂酸钠和硬脂酸镁。脂肪酸皂溶解度可增加到克拉夫特点以上。脂肪 酸的钾盐一般具有最低克拉夫特点温度，在给定温度下水溶解性更大。预期钙盐具有最低 溶解度。所述疏水脂肪酸皂提供颗粒上的蜡样包衣。喷雾干燥颗粒的建议载荷与前述磷脂 相似。
[0142] 所述疏水赋形剂还可包括疏水氨基酸、肽或蛋白。尤其优选氨基酸亮氨酸和其寡 聚物二亮氨酸及三亮氨酸。还考虑蛋白如人血清白蛋白。尤其优选三亮氨酸，因为其溶解 度和其它理化性质（如表面活性、log P)有利于核壳产生，其中三亮氨酸控制表面性质和 所得颗粒形态。
[0143] 考虑的其它赋形剂包括盐、缓冲液和玻璃形成剂。加入酸的共轭碱用于形成API 盐对于配制喷雾混合物以防止API在原料中的溶解具有特别意义。例如，对于马来酸茚达 特罗，共轭碱是马来酸钠。马来酸茚达特罗置于水中时，在马来酸茚达特罗、茚达特罗游离 碱与马来酸钠之间建立平衡。加入马来酸钠使平衡移向盐形式，从而降低盐的溶解度，减少 喷雾干燥粉末的非晶含量。这通常称为共同离子效应。共同离子还可用作制剂中的缓冲液 和玻璃形成的赋形剂。
[0144] 还考虑传统玻璃形成剂（如碳水化合物、氨基酸、缓冲液）。尤其优选蔗糖、海藻 糖、甘露醇和柠檬酸钠。
[0145] 制剂
[0146] 本发明实施方式提供干粉制剂，所述制剂包括喷雾干燥颗粒的化学稳定和基本均 匀的混合物。
[0147] 本发明实施方式包括含多孔或起皱表面的工程颗粒。这种颗粒显示颗粒间粘合力 比基本粒径相当的微粒化药物晶体小。这使得粉末流化和分散性相对微粒化药物与粗乳糖 的有序混合物有改善。
[0148] 本发明干粉制剂的实施方式可包括0. 1-50%w/w活性成分，或0. 1-40%w/w活性 成分，或 〇? 1 % _30%w/w活性成分，如 0? 5% -10%w/w或 2% -5%w/w。
[0149] 在一些实施方式中，晶体活性成分进行微粒化。微粒化活性成分的MMD(x50)应小 于3. 0um，优选小于2. 0um或I. 0um。x90应小于7um，优选小于5um或3um。
[0150] 本发明干粉制剂可包括上述疏水赋形剂以外的一种或多种赋形剂。这类额外赋形 剂有时在本文称为"添加剂"。
[0151] 在本发明干粉制剂的一个或多个实施方式中，所述制剂可额外包括添加剂以进一 步提高制剂的稳定性或生物相容性。例如，考虑多种盐、缓冲液、螯合剂、膨胀剂、共同离子、 玻璃形成赋形剂和掩味剂。适用于本发明所述组合物的其它添加剂列于"雷明顿：药物科 学与实践（Remington:TheScience&PracticeofPharmacy)"，第 19 版，威廉姆斯出版 社（Williams&Williams), (1995)和"医师案头参考（Physician'sDeskReference)"，第 52版，新泽西州蒙特威尔的医药经济（MedicalEconomics) (1998)，两者都通过引用全文 纳入本文。
[0152] 在一些实施方式中，尤其是含活性剂和磷脂的实施方式，疏水赋形剂维持制剂的 平衡。即其同时用作制剂中的表面改性剂和膨胀剂。在这些实施方式中，本发明干粉制剂 中疏水赋形剂的含量大于70%w/w的组合物，通常大于90%w/w、或95%w/w、或99%w/w 的给定颗粒组合物。所述疏水赋形剂的载荷能高至99. 9%w/w。
[0153] 所述疏水赋形剂如三亮氨酸的应用可能受其在液体原料中的溶解度限制。通常， 工程粉末中三亮氨酸的含量小于30%w/w，更常约10%w/w-20%w/w这一数量级上。由于 其有限的水中溶解度和表面活性，三亮氨酸是极佳的成壳剂。因此，三亮氨酸一般与膨胀剂 混合，其存在于具有晶体活性成分的颗粒核心。亮氨酸还可用作壳成形赋形剂且本发明实 施方式能包括颗粒，亮氨酸浓度达到多至约50%。脂肪酸皂性能类似亮氨酸和三亮氨酸且 因此是合适的表面改性剂。
[0154] 所述膨胀剂可以是玻璃形成赋形剂，具有高玻璃转换温度（>80°C)。本发明实施 方式可包括玻璃形成剂如蔗糖、海藻糖、乳糖、甘露醇和柠檬酸钠。这些膨胀剂能另外或替 代地帮助稳定制剂中存在的任何无定形活性成分。
[0155] 在某些优选实施方式中，所述疏水赋形剂包括大于70%的颗粒界面，如化学分析 电子光谱（ESCA，也称为X-射线光电子能谱或XPS)所测，优选大于90 %或95%。
[0156] 在一些实施方式中，本发明干粉制剂的颗粒具有1-5微米的质量中位直 径-(MMD)，例如1. 5-4微米。
[0157] 在一些实施方式中，本发明干粉制剂的颗粒宜具有1-5微米的总气体动力学中位 数直径（MMD)，例如1-3微米。
[0158] 在一些实施方式中，本发明干粉制剂的颗粒具有大于1. 5的皱度，例如1. 5-20、 3-15 或 5-10。
[0159] 在一些实施方式中，为了尽可能减少肺沉积的患者间变化，本发明干粉制剂的 颗粒宜具有细颗粒部分，表示为名义剂量〈3. 3iim(FPF<3.3uJ百分数大于40 %，优选大于 50%，或特定地大于60%。考虑肺沉积高至50-60%的名义剂量（60-80%的递送剂量）。
[0160] 在一些实施方式中，本发明干粉制剂颗粒的细粒剂量宜大于50%，例如 40 % -90 %，尤其50 % -80 %，所述颗粒的直径小于4. 7iim(即FPF<4.7UJ。这使得与口咽过 滤相关的患者间变化为最小。
[0161] 本发明制剂包含2种活性成分时，就所述2种活性成分而言FPF<3.3uni的差异宜小 于15%，优选小于5%。
[0162] 在一些实施方式中，用理想Alberta口喉测量的"肺剂量"大于50%的喷射量，例 如50 % -90 %，尤其50 % -80 %的喷射量。
[0163] 工艺
[0164] 本发明提供制备吸入用干粉制剂的工艺，所述工艺包括喷雾干燥颗粒的混合物， 所述混合物包含至少一种活性成分。本发明实施方式提供制备吸入用干粉的工艺，所述工 艺包括喷雾干燥颗粒的混合物，所述混合物包含适用于治疗阻塞性或炎性气道疾病的至少 一种活性成分，尤其是哮喘和/或C0PD。
[0165] 喷雾干燥在制造生成吸入用工程颗粒中显示优势，如快速生成干粉和控制颗粒属 性的能力，包括大小、形态、密度和表面组成。所述干燥工艺非常迅速（毫秒级）。因此，溶 于液相的大部分活性成分沉淀为无定形固体，因为其没有足够时间结晶。
[0166] 喷雾干燥包括4个单元操作：原料制备、原料雾化以生成微米级液滴、在热气中干 燥液滴以及用袋式或旋风分离器收集干燥颗粒。
[0167] 本发明工艺的实施方式包括3个步骤，然而，在一些实施方式中，2个或甚至所有3 个这些步骤能几乎同时完成，因此实践中，所述工艺事实上可视作单个步骤工艺。仅出于描 述本发明工艺的目的，所述3个步骤分开描述，但这种描述不意在限制三步骤工艺。
[0168] 在本发明工艺第一步骤的实施方式中，通过制备第一原料和喷雾干燥原料以提供 活性干粉颗粒来制备活性干粉颗粒。
[0169] 所述第一原料包括至少一种活性成分和药学上可接受疏水赋形剂，分散于液体原 料或载剂。提供所述第一原料，活性成分载荷高到足以减少溶于待喷雾干燥液体原料的活 性成分部分。
[0170] 液体原料（或载剂）的选择取决于活性成分的理化性质。可选择的有用液 体包括水、乙醇、乙醇/水、丙酮、二氯甲烷、二甲亚砜和其它如ICHQ3C指南定义的3 类溶剂，例如《ICHTopicQ3C(R4)杂质：残留溶剂的指导原则》（ICHTopicQ3C(R4) Impurities:GuidelineforResidualSolvents) (2009 年 2 月的欧洲药品管理局参考 CPMP/ICH/283/95)〇
[0171] 在一些实施方式中，所述活性成分难溶于水，从而优选的液体是水。所述活性成分 包括茚达特罗或其盐时，所述液体选水较适宜。
[0172] 待喷雾干燥原料中活性成分的溶解度能通过降低原料温度来减少。根据经验，温 度每下降KTC，溶解度减少2倍。因此，从室温到冷藏条件预期会使溶解度减少约4倍。
[0173] -些情况下，加入"盐析"活性成分的盐可用于进一步扩大不溶性活性成分范围， 所述活性成分能在本发明背景内制备。根据勒夏特列原理，其还可修改PH或就有电离基团 的活性成分加入共同离子以限制溶解度。所述盐性质能用于修饰活性成分的理化性质，特 别是溶解度。
[0174] -旦晶体活性成分的溶解度已知，达到原料中％溶解目标的所需载药量能用等式 1计算。
[0175] 在一些实施方式中，％溶解晶体活性成分小于10%w/w，优选小于5%w/w或1% w/w〇
[0176] 不溶性晶体活性成分的粒径分布对于在喷雾干燥期间实现雾滴内一致性是重要 的。本发明实施方式假定x5。（中数直径）应小于3.Oiim，优选小于2.Oiim，或甚至I.Oiim。 在一些实施方式中，晶体不溶性颗粒可以是纳米尺寸，如x50〈1000nm或200nm。x90应小于 7iim，优选小于5iim，优选小于4iim或甚至3iim。对于纳米粒子，x90应小于约lOOOnm。
[0177] 在干粉包含2种或更多基本不溶于水的活性成分的实施方式中，通常优选其具有 相似基本粒径分布，从而空气动力学粒径分布和肺沉积模式与单制剂的活性成分类似。
[0178] 在所含原料包括水中油乳液的实施方式中，分散的油相用作成孔剂以增加喷雾干 燥药品的颗粒孔隙度和皱度。合适的成孔剂包括含全氟溴辛烷（全氟溴烷）、全氟萘烷和全 氟辛基乙烷的氟化油。乳滴可通过长链磷脂单层稳定，其用作喷雾干燥颗粒中的疏水赋形 剂。
[0179] 在本发明实施方式中，乳液可如下制备：首先用合适的高剪切机械混合器（如 ULTRA-TURRAXT-25混合器）将疏水赋形剂以8000rpm分散于高温蒸馏水（70°C)2-5分钟。 如果疏水赋形剂是磷脂，可加入二价金属如氯化钙以减少头基水合。然后，边混合边逐滴加 入碳氟化合物。随后，所得溶于水的氟碳乳液可用高压匀质机加工以减小粒径。通常，以 8, 000-20,OOOpsi分别通过2-5次来加工乳液，从而生成中数直径小于600nm的液滴。将活 性成分加入连续相的乳液并混合和/或均