6-基）己-4-烘酸 阳化引
[0056] (3巧-3- (4-径基苯基）己-4-烘酸甲醋
[0057]
[0058]如Bioorganic&Medicinal Qiemistry Letters 21 (11) 3390, 2011的程序所述进 行外消旋3-(4-径基苯基）己-4-烘酸甲醋的制备。通过SFC(0J-H柱，6%IPA/C0)进行 对映异构体的分离W提供0(较快峰）和0(较慢峰）对映异构体。
[0059]咱NMR巧OOMHz，丙酬-de) 58. 2化r，lH)，7. 20(d，2H)，6. 77(d，2H)，3. 98(m，lH)， 3. 60 (s，3H)，2. 65 (m，2H)，1. 78 (s，3H).
[0060]巧-3-(4-径基苯基）己-4-烘酸（构型的证据）
[0061]
阳0创在小瓶中向做-3-(4-径基苯基）己-4-烘酸甲醋（较慢峰0J柱，250mg, 1. 145mmol)在THF/册/MeOH中的溶液中添加Li0H(274mg, 11. 45mmol)。在加热块 上将该混合物加热至500°C。在1化之后，将该反应倾倒入1N肥1(25血）中并用化0Ac(2x 25血）萃取。干燥（M拆0)合并的有机物并浓缩。通过HPLCQSCO40g，0至50%Me0H/DCM) 纯化所得残余物W提供标题化合物。
[0063]古NMR(500MHz，DMSO-de) 5 12. 2(s，1H) ,9. 27(s，1H) ,7. 12(d，2H) ,6. 67(d，2H)，3. 87(m，lH)，2. 54(m，2H)，1.82(s，3H). [a]23〇= +16. 36。（c2.2, CDCl3)(文献[a ]23〇= +10. 09,0rganic Process Research & Development 2011，vl5(3)，570-580). W64] 步骤A:3-(3-甲酯基-4-径基苯基）己-4-烘酸. 阳0化]
[0066] 向3-(4-径基苯基）己-4-烘酸甲醋化OOg, 9. 16mmol),氯化儀 (1. 31g，13.Smmol),和多聚甲醒（1. 38g，45. 8mmol)的乙腊（305ml)溶液中添加 TEA(4. 79血，34. 4mmol)。采用附带的冷凝器将所得浆液加热至回流。在化之后，将均匀黄 色溶液冷却至室溫，然后倾倒入5%肥1(200血）。然后用乙酸乙醋（2x250血）萃取该混合 物。将合并的有机层干燥（M拆0)并浓缩。通过HPLCaSCO120g，0至50%EA/Hex)纯化所 得残余物W提供标题化合物。
[0067]古醒R(500MHz，CDCI3) 5 10. 98(s，lH)，9. 90(s，lH)，7. 60(s，lH)，7. 59(d，lH)， 6. 99 (d，IH)，4. 15 (m，IH)，3.68(s，3H)，2.68(ddd，2H)，1. 85 (s，3H). W側步骤B:3-(4-径基-3-(径基甲基）苯基）己-4-烘酸甲醋.
[0069]
[0070] 向3-(3-甲酯基-4-径基苯基）己-4-烘酸甲醋（1.175邑，4.77臟〇1)的冷却（0°(：) 乙醇（24mL)溶液中一次性添加棚氨化钢（0. 181g，4. 77mmol)。在30分钟之后，通过在0°C 下逐滴添加IN肥l(20mL)泽灭该反应。然后，将该混合物倾倒入饱和氯化锭巧OmL)中并用 化0Ac(2x50血）萃取。干燥（M拆0)合并的有机物并浓缩。通过HPLCQSCO80g，0至80% EA/Hex)纯化所得残余物W提供标题化合物。
[0071]古醒R(500MHz，CDCI3) 5 7. 38(s，1H) ,7. 20(d，1H) ,7. 05(s，1H),6.82(d，1H)， 4. 83 (br，2H)，4. 02 (m，IH)，3.66(s，3H)，2. 71 (ddd，2H)，2. 42 (br，IH)，1. 81 (s，3H). W72] 步骤C:3-(2-(3-漠代苯基）色满-6-基）己-4-烘酸甲醋.
[0073]
[0074] 将3-漠代苯乙締化.24mL，47. 9mmol)和3-(4-径基-3-(径基甲基）苯 基）-己-4-烘酸甲醋（1. 19g，4. 79mmol)合并，然后在密封管中在加热块上净加热至 200°C。在化之后，将该混合物冷却至室溫W提供塑料样半固体（苯乙締已经大部分聚合）。 然后，将含产物的聚合物溶解于DCM巧血）中并用己烧（200mL)稀释。过滤不溶性聚苯乙締 并在真空下除去挥发物。通过HPLC(ISC0,0至20%EA/Hex)纯化所得残余物W提供标题化 合物。 阳0巧]古醒R(500MHz，CDCU) 5 7. 60(s，1H) ,7. 47(d，1H) ,7. 36(d，1H) ,7. 28(d，1H)，7. 15 (d，IH)，7. 11 (s，IH)，6. 89 (d，IH)，5. 01 (d，IH)，4. 06 (m，IH)，3. 70，（s，3H)，3. 00 (m， IH)，2. 80 (m，2H)，2. 69 (dd，IH)，2. 21 (m，IH) 2. 02 (m，IH)，1. 82 (s，3H). W76]步骤D:3-(2-(2'，6'-二甲基-[l，r-联苯]-3-基）色满-6-基）己-4-烘酸甲 醋.
[0077]
[0078] 向3-(2-(3-漠代苯基）色满-6-基）己-4-烘酸甲醋（40111邑，0.097臟〇1)，（2,6-二 甲基苯基）棚酸（22mg, 0.ISmmol),和四（S苯基麟）钮（0) (5.Gmg, 4.8ymol,Strem 化emicalCo.)的氮气吹扫的二氧杂环己烧（1血）溶液中添加KCO溶液（2N在水 中，100yL0.2mmol)。在加热块上将所得混合物加热至100°C。在1化之后，将该反应冷 却至室溫，然后倾倒入畑(：1(3曰*，曰9，1〇111〇中并用64姑1〇111〇萃取。将合并的有机层干 燥（M拆0)并浓缩。通过HPLC(ISC0,0至50%EA/Hex)纯化所得残余物W提供标题化合物。 阳0巧]古匪R(500MHz，CDCI3) 5 7. 50-7. 41 (m，2H) ,7. 22-7. 08 (m，7H) ,6.86(d，1H)， 5. 12 (d，IH)，4. 05 (m，IH)，3. 70 (s，3H)，2. 99 (m，IH)，2. 80 (m，2H)，2.68(dd，IH)，2. 25 (m， IH)，2. 08 (m，IH)，2. 04 (d，6H)，1. 82 (s，3H). I^OOSO]步骤E :3-(2-(2',6'-二甲基-[1, r -联苯]-3-基）色满-6-基）己-4-烘酸.[0081]
[00間向3-(2-(2'，6' -二甲基- [1，1' -联苯]-3-基）色满-6-基）己-4-烘酸甲醋(36mg, 0.0 Sanmol)的THF/MeOH/水（1:1: 1，1. SmL)溶液中添加LiOH(2〇mg, 0. Sanmol)。然 后，在加热块上将该反应加热至60°C。在1化之后，将该反应倾倒入1N肥l(lOmL)中并用 化0Ac(2x 10血）萃取。将合并的有机层干燥（M拆0)并浓缩。通过HPLC(ISC0,24g，0至 100% EA/hex)纯化所得残余物W提供标题化合物。
[0083]古匪R(500MHz，CDCI3) 5 7. 47-7. 40(m，2H)，7. 22-7. 10(m，7H)，6.88(d，1H)，5. 15(d，IH)，4. 05(m，IH)，3. 00(m，IH)，2. 80(m，3H)，2. 28(m，IH)，2. 12(m，IH)，2. 06(d，6H)， 1. 82(s，3H).
[0084] 将制备得到的组分I和II，按照如下剂量复配得到所述抗糖尿病的口服药物组合 物： 阳0财 （1) 15mg的5-(3-径基-7-甲氧基糞-2-基）-1,1-二氧代-[1，2, 5]嚷二挫 烧-3-酬钟盐 [0086]
|；0〇87]似 30mg的 3-(2-(2'，6'-二甲基-[1,r-联苯]-3-基）色满-6-基）己-4-烘 酸
[0088]
[0089] (3)268mg微晶纤维素，
[0090] (4) 20mg交联簇甲基纤维素钢，和 阳0川 妨5mg硬脂酸儀。
[0092] 将11周龄的成年雄性巧7BLob/ob小鼠W6只/笼圈养在逆向光循环室内（从 6:OOp.m.到6:00a.m.光照），随意食用化rina晒齿动物食料和饮水。在第1天，在8:00am 取尾血样品，测定血浆葡萄糖水平。将动物随机分入对照组和化合物组。将各组的血浆葡 萄糖水平的平均值进行匹配。然后给动物口服施用溶媒（具有0. 2%吐溫-80的0. 5%簇 甲基纤维素）或在溶媒中的化合物（30mg/kg)。每日对小鼠给药，总计3天。在第4天， 取基础血样。义用YSI2700双通道生化分析仪（YellowSpringsInstrumentCo.，Yellow Springs,OH)分析血浆样品的葡萄糖浓度，采用ELISA测定法测定膜岛素浓度。测试结果 表明，其葡萄糖浓度为80-120mgAlL，其膜岛素浓度：4. 4~8.Ommol/L。 阳〇9引对比例1
[0094] 含lOOmg的组分I，不含组分II，其余条件不变，其葡萄糖浓度与膜岛素浓度均在 实施例1的范围内。 W95] 对比例2
[0096] 含50mg的组分I，不含组分II，其余条件不变，其葡萄糖浓度大于150mg/化。 W97] 对比例3
[0098] 含lOOmg的组分II，不含组分I，其余条件不变，其葡萄糖浓度与膜岛素浓度均在 实施例1的范围内。
[0099] 对比例4
[0100] 含50mg的组分II，不含组分I，其余条件不变，其葡萄糖浓度大于ISOmgML。 阳101] 上述实施例及对比例说明，本发明所述的抗糖尿病的口服药物组合物，其通过两 种不同类型活性物的复配，在达到相同的治疗效果的前提下，将药物的活性物的使用量降 低至少1/2,本发明采用的两种活性物单独使用时，在同等含量范围内，无法将血液中的葡 萄糖降低到本发明的正常范围内，证明本发明采用的两种活性物之间产生了协同效应。
[0102] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的抗糖尿病的口服药物组合 物，但本发明并不局限于上述特定组分及配方，即不意味着本发明必须依赖上述详细组分 及配方才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品 各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公 开范围之内。
【主权项】
1. 一种抗糖尿病的口服药物组合物，其包括如下组分： (1) 10-20mg的5- (3-羟基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮 钾盐(2) 20-30mg的 3-(2-(2'，6'_二甲基-[1，1'-联苯]-3-基）色满-6-基）己-4-炔酸(3) 200-300mg微晶纤维素， (4) 10-25mg交联羧甲基纤维素钠，和 (5)l-8mg硬脂酸镁。2. 如权利要求1所述的抗糖尿病的口服药物组合物，其特征在于，所述5-(3-羟 基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮钾盐与3-(2-(2'，6'-二 甲基-[1，1' -联苯]-3-基）色满-6-基）己-4-炔酸的比例小于1。
【专利摘要】本发明公开了一种抗糖尿病的药物组合物，其包括如下组分：(1)10-20mg的5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐，(2)20-30mg的3-(2-(2ˊ,6ˊ-二甲基-[1,1ˊ-联苯]-3-基)色满-6-基)己-4-炔酸，(3)200-300mg微晶纤维素，(4)10-25mg交联羧甲基纤维素钠，和(5)1-8mg硬脂酸镁其通过两种不同类型活性物的复配，在达到相同的治疗效果的前提下，将药物的活性物的使用量降低至少1/2。
【IPC分类】A61P3/10, A61K31/353, A61K31/433
【公开号】CN105213383
【申请号】CN201510767555
【发明人】朱忠良
【申请人】朱忠良
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年11月11日