，58. 59 ;H，5. 15 ;N，6. 51.实测值C， 58. 53 ;H，5. 05 ;N，6. 62.
[004引步骤8
[0049] 5-(3-节氧基-7-甲氧基糞-2-基二氧代-[1，2,引嚷二挫烧-3-酬钟盐 向1. 89g(4. 39mmol)N-氨横酷基-N-(3-节氧基-7-甲氧基糞基）甘氨酸甲醋在5血THF中 的溶液中滴加4. 4mL1. 0M叔下醇钟在THF中的溶液。将混合物于室溫揽拌18小时。过滤 所得浓稠沉淀，用小体积的THF洗涂。在减压下干燥固体，得到标题化合物，mp182-198°。
[0050]步骤9
[0051] 5-(3-径基-7-甲氧基糞-2-基）-1,1-二氧代-[1，2,引嚷二挫烧-3-酬钟盐
[0052]将 1. 75g(4.Olmmol)5-(3-节氧基-7-甲氧基糞-2-基二氧代-[1，2,引 嚷二挫烧-3-酬钟盐在150血水中的溶液在500mg10%Pd/C上于5化si氨化24小时。滤 出催化剂，用乙酸乙醋洗涂含水滤液。将水相冷冻干燥，得到标题化合物，为浅褐色非晶形 固体。
[0053]mp260-265。H-NMR值MSO-d:7.90 (s，lH)，7.54 (d，J= 9.04Hz，1H)，7. 14 (s，lH)， 7. 12 (d，J= 2.64Hz，IH)，6.98 (dd，J= 9. 04 和 2.64Hz，IH)，4.20 (s，2H)，3.81 (s，3H). MS(M-1) ：307.
[0054]II. (3S)-3-环丙基-3-(2-(2'-氣-5'-甲氧基-[1, 1'-联苯]-4-基）色 满-7-基）丙酸
[00巧]
[0056] 步骤1 : (3S)-3-(2-(4-漠代苯基）色满-7-基）-3-环丙基丙酸甲醋
[0057]
[005引向（S)-3-环丙基-3-(3-径基-4-(径基甲基）苯基）丙酸甲醋 (1.OOg，4.OOmmol)，1-漠-4-乙締基苯（1. 05mL, 7. 99mmol)，和高氯酸裡巧27mg, 4. 95mmol) 的硝基甲烧巧0血）溶液中添加蒙脱±1(10(1.00邑阿111)和水（0. 893血，49. 4mmol)。密封 该反应并在加热块上加热至75C。在化之后，将该混合物冷却至室溫，过滤并浓缩。通过 HPLCaSCO80g，0至50%化OAcAfex)纯化所得残余物W提供标题化合物。
[0059] 1h醒R(500MHz，CDCI3)5 7. 50(d，2H) ,7. 30(d，2h) ,7. 00(d，化），6.80(m，2H)， 5. 00 (d，IH)，3. 60 (s，3H)，2. 95 (m，IH)，2. 70 (m，3H)，2. 30 (q，IH)，2. 19 (m，IH)，2. 00 (m，IH)， 1. 00 (m，Ih)，0. 59 (m，IH)，0. 41 (m，IH)，0. 22 (m，IH)，0. 18 (m，IH).
[0060]步骤 2:(3S)-3-环丙基-3-(2-(2'-氣-5'-甲氧基-[1,r-联苯]-4-基）色 满-7-基）丙酸甲醋[00611
[006引向（3巧-3-(2-(4-漠代苯基）-色满-7-基）-3-环丙基丙酸甲醋 (lOOmg, 0. 241mmol), (2-氣-5-甲氧基苯基）棚酸巧1.4mg, 0. 361mmol),和 Tetrakis(13. 91mg, 0. 012mmol)的氮气吹扫的二氧杂环己烧（2血）溶液中添加 KC0(361y1，0. 722mmol) (2M溶液）。将该反应混合物加热至100°C并在加热块上揽拌16h。 然后，将该反应冷却至室溫并倾倒入饱和NHC1 (25mL)中。用化OAc(2x25mL)萃取该混合物。 将合并的有机层干燥（M拆0)并浓缩。通过HPLCaSCO40g，0至50%化OAcAfex)纯化所得 残余物W提供标题化合物。
[0063]古醒R(500MHz，CDCI3) 5 7. 59(d，2H) ,7. 50(d，2H) ,7. 05(t，1H)，7. 02(d，1H)， 6. 95 (m，IH)，6. 90 (m，2H)，6.88(d，IH)，5. 05 (d，IH)，3. 80 (s，3H)，3. 60 (s，3H)，3. 00 (m，IH)， 2. 80 (m，IH)，2. 70 (m，2H)，2. 30 (m，Ih)，2. 22 (m，IH)，2. 12 (m，IH)，1. 00 (m，IH)，0. 55 (m，IH)， 0. 41 (m，IH)，0. 22 (m，IH)，0. 18 (m，IH).
[0064]步骤 3:(3S)-3-环丙基-3-(2-(2'-氣-5'-甲氧基-[1,r-联苯]-4-基）色 满-7-基）丙酸
[0065]
[006引向（3S)-3-环丙基-3-(2-(2'-氣-5'-甲氧基-[l，r-联苯]-4-基）色 满-7-基）丙酸甲醋巧5mg，0. 119mmol)的MeOH/THF/水（3mL，1:1:1)溶液中添加Li0H(28.6mg，1. 194mmol)。将该反应混合物加热至60°C并在加热块上揽拌16h。然后，将 该反应倾倒入IN肥1(10血）中并用化OAc(2x10血）萃取。将合并的有机层干燥（M拆0)并 浓缩。通过HPLCQSCO40g，0至100%化OAcAfex)纯化所得残余物W提供标题化合物。通 过SFC:0J-H柱，25%MeOH/CO进行非对映异构体分离成异构体A和异构体B。
[0067]电NMR(两种异构体）巧OOMHz，CDCy5 7. 60 (山 2H)，7. 50 (山 2H)，7. 02 (m，2H)，6. 96 (m，1H)，6.80 (m，2H)，6.78 (m，1H)，5. 02 (d，1H)，3. 80(S，1H)，3. 00 (m，1H)，2. 80 (m，3H)， 2. 32 (q，IH)，2. 22 (m，IH)，2. 12 (m，IH)，1. 00 (m，IH)，0. 60 (m，IH)，0. 45 (m，IH)，0. 29 (m，IH)， 0. 19 (m，IH).
[006引将制备得到的组分I和II，按照如下剂量复配得到所述抗糖尿病的口服药物组合 物：
[0069] (1) 15mg的 5-(3-径基-7-甲氧基糞-2-基）-1,1-二氧代-[1，2, 5]嚷二挫 烧-3-酬钟盐
[0070]
[0071]似 30mg的（3巧-3-环丙基-3- (2- (2'-氣-5'-甲氧基-[1, 1'-联苯]-4-基） 色满-7-基）丙酸
[0072]
[0073] (3)268mg微晶纤维素，
[0074] (4) 20mg交联簇甲基纤维素钢，和 [00巧]妨Smg硬脂酸儀。
[0076] 将11周龄的成年雄性巧7BLob/ob小鼠W6只/笼圈养在逆向光循环室内（从 6:OOp.m.到6:00a.m.光照），随意食用化rina晒齿动物食料和饮水。在第1天，在8:00am 取尾血样品，测定血浆葡萄糖水平。将动物随机分入对照组和化合物组。将各组的血浆葡 萄糖水平的平均值进行匹配。然后给动物口服施用溶媒（具有0. 2%吐溫-80的0. 5%簇 甲基纤维素）或在溶媒中的化合物（30mg/kg)。每日对小鼠给药，总计3天。在第4天， 取基础血样。采用YSI2700双通道生化分析仪（YellowSpringsInstrumentCo.，Yellow Springs,OH)分析血浆样品的葡萄糖浓度，采用ELISA测定法测定膜岛素浓度。测试结果 表明，其葡萄糖浓度为80-120mgAlL，其膜岛素浓度：4. 4~8.Ommol/L。
[0077] 对比例1
[0078] 含lOOmg的组分I，不含组分II，其余条件不变，其葡萄糖浓度与膜岛素浓度均在 实施例1的范围内。
[007引 对比例2
[0080] 含50mg的组分I，不含组分II，其余条件不变，其葡萄糖浓度大于150mg/化。
[0081] 对比例3
[0082] 含lOOmg的组分II，不含组分I，其余条件不变，其葡萄糖浓度与膜岛素浓度均在 实施例1的范围内。
[0083] 对比例4
[0084] 含50mg的组分II，不含组分I，其余条件不变，其葡萄糖浓度大于150mg/化。
[0085] 上述实施例及对比例说明，本发明所述的抗糖尿病的口服药物组合物，其通过两 种不同类型活性物的复配，在达到相同的治疗效果的前提下，将药物的活性物的使用量降 低至少1/2,本发明采用的两种活性物单独使用时，在同等含量范围内，无法将血液中的葡 萄糖降低到本发明的正常范围内，证明本发明采用的两种活性物之间产生了协同效应。
[0086] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的抗糖尿病的口服药物组合 物，但本发明并不局限于上述特定组分及配方，即不意味着本发明必须依赖上述详细组分 及配方才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品 各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公 开范围之内。
【主权项】
1. 一种抗糖尿病的口服药物组合物，其包括如下组分： (1) 10-20mg的5- (3-羟基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮 钾盐(2) 20-30mg的（3S)-3-环丙基-3-(2-(2' -氟-5' -甲氧基 _[1，1' -联苯]-4-基） 色满-7-基）丙酸(3) 200-300mg微晶纤维素， (4) 10-25mg交联羧甲基纤维素钠，和 (5)l-8mg硬脂酸镁。2. 如权利要求1所述的抗糖尿病的口服药物组合物，其特征在于，所述5-(3-羟 基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮钾盐与（3S)-3-环丙 基-3-(2-(2' -氟-5' -甲氧基-[1，1' -联苯]-4-基）色满-7-基）丙酸的比例小于1。
【专利摘要】本发明公开了一种抗糖尿病的药物组合物，其包括如下组分：(1)10-20mg的5-(3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮钾盐，(2)20-30mg的(3S)-3-环丙基-3-(2-(2’-氟-5’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)色满-7-基)丙酸，(3)200-300mg微晶纤维素，(4)10-25mg交联羧甲基纤维素钠，和(5)1-8mg硬脂酸镁其通过两种不同类型活性物的复配，在达到相同的治疗效果的前提下，将药物的活性物的使用量降低至少1/2。
【IPC分类】A61K31/433, A61K31/351, A61P3/10
【公开号】CN105213384
【申请号】CN201510767824
【发明人】朱忠良
【申请人】朱忠良
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年11月11日