酸浆苦素p在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属生物医学领域，设及中药有效成分酸浆苦素P的新的药用用途，具体设 及酸浆苦素P在制备防治慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
【背景技术】
[0002]慢性阻塞性肺疾病（Qironic Obstructive Pulmonary Disease, C0PD)是一种慢 性气道炎症性疾病，肺部特点表现为不完全可逆气流受限，常成进行性发展。C0PD临床症状 主要表现为慢性咳嗽、咳疲、气短或呼吸困难、喘息和胸闷，随着疾病的进展还会发生全身 性炎症反应等，严重影响患者的劳动能力和生活质量。C0PD发病率高，吸烟是C0PD最主要 的危险因素，中国40岁W上人群的发病率达8. 2%，国外为9-10% ;C0PD死亡率高，在各类 疾病中死亡率居城市第四位、农村第Ξ位。
[0003] 目前尚无治疗coro的有效手段，C0PD临床治疗存在如下问题：单纯戒烟并不能阻 止coro气道慢性炎症的持续性发展；单纯吸入糖皮质激素（1C巧抗炎效果不好，不能阻止 或逆转coro的发展进程；单纯使用支气管扩张剂（β-AR激动剂）作用十分有限；联合治疗 (ICS/β-AR激动剂），虽可W部分改善肺功能，但不能降低死亡率。由此可见，慢性气道炎 症能否得到控制是治疗C0PD的关键问题。
[0004] 化合物酸浆苦素Ρ是从茄科酸浆属植物（锦灯笼、苦藤、毛酸浆）中分离提取的一 酸浆苦素类化合物，基本骨架为13, 14-裂环-16, 24-环麦角酱烧，氧化程度较高，因具有苦 味，故命名为酸浆苦素，是酸浆属植物的主要药用成分。现己经分离得到单体化合物酸浆苦 素A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、Kα、M、N、0、P、R、S。现代药理研究证实：酸浆苦素B具有一 定的抗炎、抗菌作用；对肿瘤细胞化ΡG2和SGC7901也具有一定的增殖抑制作用；酸浆苦素 Ε具有有一定的抗炎、抗菌作用；酸浆苦素Η显著抑制小鼠耳廓肿胀程度和体内炎症细胞因 子Inte;rleukin-2 和Inte;rleukin-6 的分泌。
【发明内容】
阳0化]本发明提供一种酸浆苦素P在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的应用，W解 决目前治疗慢性阻塞性肺疾病缺乏相关药物的问题。
[0006] 本发明采取的技术方案是：酸浆苦素P在制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的 应用。
[0007] 本发明所述的酸浆苦素P具有如式（I)的结构，
[0008]
[0009] 本发明用于制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物时，其口服或非口服给药均是安全 的。在口服情况下，其可W是任何常规形式给药，如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸、 软胶囊、漂浮剂、口服液、悬浮液、糖浆、口腔含片、喷雾剂或气雾剂等；当该药物非口服给药 时，可采用任何常规形式，如栓剂、注射剂：静脉注射、肌肉注射、软膏剂、吸入剂等。
[0010] 本发明制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物时是与固体或液体的赋形剂一起构成 的，运里使用的固体或液体赋形剂在本领域是众所周知的，下面举几个具体例子，固体制剂 的赋形剂有乳糖、淀粉、浆糊精、碳酸巧、合成或天然硫酸侣、氯化儀、硬脂酸儀，碳酸氨钢、 干燥酵母等；液体制剂的赋形剂有水、甘油、丙二醇、单糖浆、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨 糖醇等；软膏剂的赋形剂可W使用脂油，含水羊毛脂、凡±林、甘油、蜂蜡、木腊、液体石蜡、 树脂、高级蜡等组合成的疏水剂或亲水剂。
[0011] 目前有研究发现，慢性阻塞性肺疾病coro病人的气道和肺实质中都有慢性炎症， 特别是在急性加重期，气道炎症处在高反应时期，中性粒细胞、巨隧细胞W及淋己细胞等分 泌的类炎症介质、细胞因子参与了coro发病过程。在参与coro炎症的诸多细胞因子中， IL-6和IL-10是起主要作用的炎症因子，IL-6和IL-10的表达水平能够代表该病的严重 程度。IL-6在coro急性发作期病人的诱导疲与血清中均被检测到升高，且IL-6水平随着 coro级数的增大而逐渐上升，反映了C0PD的炎症严重程度；比-10作为一种免疫应答的调 节剂，被发现coro肺组织和气道损害与IL-10的表达下降有直接关系。
[0012] 本发明结合W往相关研究基础，采用酸浆苦素P进行动物实验。长期吸烟是最常 见的人类coro致病因素，故采用香烟诱导模拟大鼠coro模型研究酸浆苦素P对香烟诱导 的coro的缓解作用。采用香烟烟雾暴露所致coro大鼠模型，并用酸浆苦素P干预动物，实 验结果显示：1、灌胃给与5、10、20mg/kg的酸浆苦素P对香烟烟雾暴露所致C0PD大鼠的肺 功能有保护作用；2、酸浆苦素P在体内对香烟烟雾暴露所致coro模型大鼠的炎症细胞的浸 润、促炎细胞因子的表达有抑制作用；3、酸浆苦素P的上述作用与抑制小鼠血清和BALF中 促炎因子IL-6的表达和促进抑炎因子IL-10的表达相关。从而减轻气道炎症。本发明的 酸浆苦素P可作为药物活性成分，W及药物学上可接受的载体制备防治慢性阻塞性肺疾病 的药物组合物，为C0PD的预防和治疗提供临床指导与依据，进而减轻患者痛苦，提高身体 健康，改善生活质量，本发明的剂量可W根据服用方式，病人的年龄和体重及病情严重程度 和其它类似的因素而改变。
【具体实施方式】
[0013] 实施例1 :本发明所设及化合物酸浆苦素P的制备方法如下：
[0014] 取干燥酸浆药材（带果实的宿專）100kg，加80%乙醇（v/v)回流提取，每次回 流2小时，回流3次，得醇提浸膏2.0kg，将浸膏混悬于适量水中，加1. 5倍体积的正己烧 萃取3次，正己烧层弃去。水层部分经AB-8大孔吸附树脂吸附，依次用水、40%、90%乙 醇洗脱，收集90 %乙醇洗脱部分。减压浓缩，蒸干，得粉末1.化g。加于硅胶柱上，W二氯 甲烧-甲醇巧0 : 10~20 : 80)梯度洗脱，收集二氯甲烧-甲醇巧5 : 45~40 : 60) 的洗脱液，回收至干，丙酬重结晶，得酸浆苦素P 30.6g。白色针状晶体（丙酬），不易溶 于甲醇，溶于石油酸、氯仿、乙酸乙醋，易溶于丙酬。酸浆苦素P的iHNMR(300MHz，DMSO-de) 数据如下δ :0.97 (3H，s，H-28)、1.37 (3H，s，H-19)、1.47 (lH，m，H-11)、1.69 (3H，s，H-21)、 1.91(lH，br d，J= 15. OHz，H-9)、2. 02(lH，dd，J= 15. 0,4.甜z，H-23)、2. 14(lH，m，H-23)、 2. 26(2H，m，H-12)、2. 38(lH，dd，J= 19. 5,5. OHz，H-4)、2. 41(lH，m，H-4)、2. 57(2H，br d，J =19. 5Hz，H-ll)、2. 82(lH，m，H-8)、2. 96(lH，dd，J = 12. 0,2. 5Hz，H-25)、3. 01(lH，s， H-16)、4. 06 (IH, dd, J = 12. 0, 2.甜z，H-27)，4. 24 (IH，t，J = 12. OHz，H-27)，4. 63 (IH，d，J =2. 9Hz，H-22) ;5. 72(lH，d，J=10. 0Hz，H-6) ;5. 76(lH，br d，J=10. 0Hz，H-2) ;5. 97(1H， dd，J= 10. 1，4. 3Hz，H-7) ;6. 56(lH，s，13-OH) ;6. 60(lH，ddd，J= 10. 0,5. 0,2. 0Hz，H-3).
[0015] 口CNMR(75MHz，DMSO-de) :202. 7(C-1)，173. 1(C-18)，172. 8(C-巧），170. 5(C-26)， 142. 0 (C-3)，130. 4 (C-6)，128. 2 (C-7)，127.6(C-2)，83. 3 (C-17)，82. 9 (C-14)，81. 9 (C-20)， 78.8(C-13)，76. 3 (C-16)，76. 2 (C-22)，72. 2 (C-5)，60.8(C-27)，53. 5 (C-10)，47. 5 (C-8)， 40. 4 (C-25) 37. 7 (C-4)，31.6(C-9)，29.6(C-23)，29. 4 (C-28)，28. 9 (C-12)，28. 7 (C-24)， 24. 0 (C-11)，21. 4 (C-21)，15. 9 (C-19)。
[0016]
[0017]实施例2:本发明所设及化合物酸浆苦素P片剂的制备：取20克酸浆苦素P，加 入淀粉80g，混合均匀，喷入70%乙醇为润湿剂，制成软材；过20目筛网，得湿颗粒；60°C干 燥，每30min翻动一遍，水分控制在1 %~3%。加入硬脂酸儀粉末，混匀，压制成1000片。
[0018] 实施例3:本发明所设及化合物酸浆苦素P胶囊剂的制备：将原辅料均过五号筛， W利于混合完全、