一种组合物及其在抗急性肾衰药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 急性肾功能衰竭（AcuteRenalFailure,ARF)是由多种原因引起的临床综合征， 可见于临床各科病人，发病率高且往往带来严重后果，其特点为短期内（数小时至数天）肾 功能急剧下降，临床表现为急性少尿（尿量<400mLPd)或无尿（尿量〈lOOmLPd)，体内氮质 代谢产物排出产生障碍，迅速出现氮质血症，水及电解质、酸碱平衡素乱，并引起全身各系 统相应功能失调。引起急性肾衰的主要因素是肾血流量的急剧减少，W及由于肾组织缺血 引起的氧化应激和细胞损伤，最终导致肾脏组织结构的破坏和功能的恶化。目前临床上尚 无公认的治疗急性肾衰有效的药物，仅能通过纠正水电解质平衡，纠正酸中毒等对症治疗 措施改善症状，后期还需要通过血液透析维持机体机能。在改善肾脏血流灌注障碍和减轻 肾组织损伤方面有明显疗效的临床药物少见。
[0003] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。 W04] 本发明设及的化合物I是一个2011年发表（Fan-YuMengetal.，2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeleton fromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物HI和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗急性肾衰活性进行了评价， 其具有抗急性肾衰活性。
【发明内容】
阳0化]本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为50%和50%。
[0006]
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[0007] 本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 本发明的目的是提供组合物用于治疗急性肾衰的用途，即用于制备治疗急性肾衰 药物的用途。
[0009] 本发明的组合物对急性肾衰疾病有明显的治疗作用。
[0010] 通过我们的研究发现组合物能够改善肾脏的功能。
[0011] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加W限定。
【具体实施方式】
[0012] 实施例1化合物SchiglautoneA的制备
[001引化合物SchiglautoneA(I)的制备方法参照Fan-YuMeng等人发表的文献 (Fan-YuMengetal. , 2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwitha Unique6/7/9-FusedSkeletonfromtheStemsofSchisandraglaucescens.Organic Letters13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0014]
[0015] 实施例2SchiglautoneA的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0016] 将化合物I(502mg，1.OOmmol)溶于15血苯，向溶液中加入四下基漠化锭灯BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙烧（7. 520g，40.OOmmol)和6血的50%氨氧化钢溶液。混合物在35摄 氏度揽拌化。化之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂3次，再用无水硫酸钢干燥，最后减压浓缩去 除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:1.0， v/v)，收集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末巧08mg，71 % )。 阳017]咱NMR巧OOMHz,DMSO-de)δ13. 40(S,1H)，6. 10(S,1H)，5. 63(S,1H)，5. 53(S,1H)，3 .85 (d,J= 11. 2Ηζ, 4Η)，3. 52 (d,J= 10.8Ηζ, 4Η)，2. 96 (s,IH)，2. 20 (s,IH)，2. 16 (s, 2Η)，2. 00 (s,IH)，1. 84 (d,J= 13. 9Hz, 4H)，1. 69 (s,IH)，1. 58 (dd,J= 22. 2,8.甜z, 4H)，1. 51 (s,IH )，1. 47 (s,IH)，1. 26 (dd,J= 9. 1，4. 4Hz, 4H)，1. 21 (s,IH)，1. 08 - 0. 98 (m, 4H)，0. 96-0. 94 ( m, 9H), 0. 94-0. 85 (m,6H).
[0018] "cNMR(i25MHz，DMS0-d6)δ211. 46(s), 209. 14(s), 170. 06(s), 161. 12(s), 143. 5 1 (s), 132. 01 (s), 127. 77 (s), 85. 96 (s), 82. 40 (s), 70. 19 (s), 69. 10 (s), 57. 14 (s), 52. 73(s ),51. 90 (s), 45. 77 (s), 40. 67 (s), 38. 57 (s), 38. 32 (s), 35. 04 (s), 33. 55 (s), 33. 27 (s), 29. 85 (s), 28. 98 (s), 26. 71 (s), 25. 50 (s), 24. 05 (s), 22. 31 (s), 21. 06 (s), 20. 56 (s), 20. 00 (s) ,18. 69 (s), 18. 11 (s), 15. 07 (s).
[0019] HRMS(ESUm/z[M-田calcdforC3化击。06:715. 2032;found715. 2027.
[0020]
[0021] 实施例3 Schiglautone A的0-(吗嘟基）乙基衍生物（III)的合成 阳02引将化合物II(358mg，0. 5mmol)溶于20血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (345mg，2. 5mmol)，舰化钟（168mg，1. Ommol)和吗嘟（3484mg，40mmol)，混合物加热回流地。 反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烧萃取2次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:0.5, v/v)，收集黄色 集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的栋色粉末（247. 5mg，68%)。
[0023]古醒R (500MHz, DMS0-d6) δ 15. 28 (S, 1田，6. 10 (S, 1H)，5. 55 (S, 1H)，5. 30 (S, 1 田，3. 53 (s,8Η)，3. 46 (d, J = 4. 5Ηζ, 4田，2. 98 (s, IH)，2. 52 (d, J = 1.8Ηζ, 4Η)，2. 45 (s ，細），2. 28 (s, 2H)，2. 16 (s, IH)，1. 87 - 1. 77 (m, 5H)，1. 78 (s, IH)，1. 67 (s, IH)，1. 59 (s, lH)，1.57 - 1.50(m，3H)，1.46(s，lH)，1.31(s，lH)，1.26(dd，J=19.5，10.5Hz，4H)，1.04-0. 92 (m, lOH)，0. 89 (s, 3H)，0. 87 (d, J = 20.0 Hz, 3H)，0. 82 (s, 3H).
[0024] "c NMR(i25MHz，DMS0-d6) δ 211. 29(s), 208. 87(s), 169. 90(s), 160. 93(s), 143. 3 2 (s),131. 85 (s),127. 58 (s),85. 77 (s),82. 24 (s),66. 79 (s),66. 55 (s),65. 94 (s),56. 97 (s ),54. 25 (s), 52. 72 (s), 52. 54 (s), 51. 71 (s), 45. 61 (s), 40. 48 (s), 38. 38 (s), 38. 16 (s), 34. 85 (s),33. 36 (s),29. 67 (s),28. 80 (s),26. 53 (s),25. 32 (s),23. 87 (s),22. 13 (s),20.88(s) ,20. 38 (s), 19. 82 (s), 18. 51 (s), 17. 93 (s), 14. 89 (s). 阳0巧]HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for〔42恥1^〇8:729. 5054 ;found:729. 5051。
[0026]
[0027] 实施例4SchiglautoneA的0-(二径乙胺基）乙基衍生物的合成 阳02引 将化合物II(358mg，0. 5mmol)溶于15血乙腊，加入无水碳酸钟0). 345邑， 2. 5mmol)，舰化钟（；0. 084g，0. 5mmol)和二乙醇胺（1. 0514g，lOmmol)，混合物加热回流 她。反应结束后将反应液倒入冷水中，用二氯甲烧萃取Ξ次，合并有机相，依次用水和饱 和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化（石油酸/ 丙酬