的盐和所有的立体异构体。
[0051 ] 附图和表格的说明
[0052]图1示出本发明的选定化合物的结构。所列化合物显示相对于对照（无抑制剂） LDLR在1.5到30倍的范围内倍数增加(上调）（@25uM，在ΗΕΚ293细胞中）。
[0053] 图2示出人类PCSK9的示例性氨基酸序列，按照UniProt登录号Q8NBP7(SEQ ID NO: 1)搜索。
[0054]图3示出不同浓度的不同化合物对HEK293转染细胞中的PCSK9加工的影响。将HEK-293T细胞接种到含有10 %胎牛血清培养基的DMEM的96孔板中并在37°C温育过夜。用 PCSK9cDNA构建体转染细胞。添加化合物（l-50uM)，接着温育额外的43小时。在PCSK9测定之 前，用包含相同浓度的化合物或媒介物的无血清培养基替换细胞培养基，并温育额外的5小 时。对细胞培养基分析PCSK9分泌并测定细胞活力。
[0055] 图4示出PCSK9增加 LDLR降解的效果。将HEK-293T细胞接种到含有10%胎牛血清培 养基的DMEM中并在37°C温育过夜。用Mock(泳道1和2)，PCSK9 (泳道3和4)，LDRR&PCSK9 (泳道 5和6)，LDLR(泳道7和8)cDNA构建体转染细胞。将细胞温育额外的48小时，而且如上所述地 分析细胞和培养基。
[0056] 图5示出PCSK9拮抗剂引起的LDLR的上调。将HEK-293T细胞接种到含有10%胎牛血 清培养基的DMEM中并在37°C温育过夜。用LDLR&PCSK9cDNA构建体转染细胞。在24小时后，用 不同浓度的化合物处理细胞并且温育额外的48小时。溶解细胞并且如上所述地测定LDLR表 达。
[0057] 图6示出特异性的PCSK9调节剂（400nM浓度）对HepG2细胞中LDLR上调的影响。将 PCSK9转染的HepG2细胞接种到含有10 %胎牛血清培养基的MEM的96孔板中。添加化合物，接 着温育额外的43小时。溶解细胞并且分析LDLR表达并如上所述地测定细胞活力。
[0058]图7示出在HepG2细胞中使用各种浓度的PCSK9抑制剂增加荧光Dil-LDL的摄取。所 识别的SBC化合物经证实具有增加荧光Dil-LDL在HepG2细胞中的摄取的能力。数据显示使 用低μΜ浓度的SBC化合物增加荧光D i I-LDL摄取。
[0059] 图8示出具有式III的化合物的一般合成路线，其中，在最后的步骤引入多样化要 素。苯基脲末端最初由可用的4-异氰酸苯甲酸甲酯与氨反应而生成，然后皂化后苯甲酸中 间体转化成酰基氯，继而与商用的扁桃酸乙酯连接。在第二次皂化后，可以通过在标准条件 下连接一组苯胺类化合物而生成具有式ΠI的化合物。
[0060] 图9示出上述具有式IV和V的化合物的一般合成路线。从连接各种苯胺类化合物到 Boc-苯基甘氨酸而衍生的（多个)通用苯基甘氨酸中间体3可以用商用或者容易合成的芳酰 氯苯甲酰化以提供(在任何后续的精制后）例如SBC-110716的化合物。同样，（多个）中间体 的芳磺酰化提供(在任何后续的精制后)例如SBC-110717和SBC-110728的化合物。可以使用 与式IV化合物的合成路线相同的合成路线制备式V化合物，但是用商用4-脲基苯磺酰氯代 替4-脈基苯酰氯。
[0061] 图10示出式VI化合物(A是C0, SO2; Y是0)的一般合成路线。合成从商用3-苯基哌 嗪-2-酮开始。Boc保护后，第一个多样化要素 R12通过与芳基溴化物的N-芳基化交叉偶联反 应引入。除去Boc后，第二个多样化要素可以通过可用或者合成的苯甲酰氯或芳基磺酰氯衍 生物的反应引入以提供式VII化合物(例如，SBC-110761，图I)。
[0062] 图11示出式VII化合物(A为⑶，SO2)的一般合成路线。合成从商用2-苯基哌嗪开 始。在交叉偶联条件下与取代的苯基溴化物的选择性N-芳基化以提供中间体14之后，与4-硝基苯甲酰氯或4-硝基苯磺酰氯反应并且随后硝基还原分别提供关键的苯胺类中间体15 和16。苯胺类化合物15与氰酸钠在乙酸中的精制提供脲(SBC-110733和SBC-110734)和乙酰 胺（SBC-110735，SBC-110736和SBC-110769)的混合物，而苯胺类化合物16在相同的条件下 提供脲（17)和乙酰胺(SBC-110771)。
[0063] 图12示出例如SBC-110725和SBC-110726的式VIII化合物（A为⑶）的一般合成路 径。合成从商用2-(哌嗪-1-基)嘧啶(7)开始。也可以用同样的合成路线来制备式VIII的化 合物(A为SO 2)，但在与7的反应中用苯磺酰氯类似物替换苯甲酸类似物。
[0064] 图13示出其它式VIII化合物(A为CO)的一般合成路径。合成从商用Boc-哌嗪及其 与2-氯甲基吡啶衍生物的烷基化的开始。在用4-硝基苯甲酰氯苯甲酰化之后，接着硝基还 原，可以用氰酸钠和甲酸将苯胺加工成甲酰胺（SBC-110729)，或者当使用氰酸钠和乙酸时 产生脲（12)和乙酰胺（SBC-110730)。
[0065] 图14示出用于测试我们的化合物的功效的五组动物各自的不同处理。
[0066]图15示出相比于对照小鼠，化合物对喂食高脂饮食的小鼠总胆固醇(mg/dl)水平 的影响。
[0067]图16示出当喂食高脂饮食的小鼠用化合物处理和与喂食高脂饮食的对照小鼠比 较时，总胆固醇水平的减少百分比在18至38%的范围内。
[0068]图17示出阿托伐他汀和SBC-110736的组合对喂食高脂饮食的小鼠的血浆LDL-C的 影响。
[0069] 发明详述
[0070]本发明涉及下调细胞外前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9型(PCSK9)的功能 的小分子，包括其与低密度脂蛋白（LDL)受体(LDLR)的相互作用，以及将这些拮抗剂用作药 物的方法。PCSK9功能的小分子调节剂可在治疗上用于降低血液中的LDL-胆固醇水平，并且 可以用于预防和/或治疗胆固醇和脂蛋白代谢紊乱，包括家族性高胆固醇血症、导致动脉粥 样硬化的血脂异常、动脉粥样硬化和更通常来说的心血管疾病(CVD)。
[0071] 如本文所用的术语"低级烷基"是指支链或非支链烃链，具有1至约8个碳原子，如 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-甲基戊基戊基、己基、异己 基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊等。"取代的烷基"包括任选地取代有一个 或多个官能团的烷基，所述官能团通常连接到该链以形成如三氟甲基、3-羟基己基、2-羧丙 基、2-氟乙基、羧甲基、氰基丁基、苯乙基、苄基等的烷基，所述官能团如羟基、卤素、巯基或 硫代、氛基、烧硫基、駿基、烧氧幾基、氣基、硝基、烷氧基或任选取代的烷基、烯基、炔基、杂 环基'芳基等。
[0072] 本文单独地或者作为另一基团的一部分使用的术语"卤素"或"卤代"是指氯、溴、 氟和碘。
[0073 ]术语"烷氧基"指烷基-0-，其中烷基如上所定义。
[0074]术语"烧硫基"是指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
[0075]术语"氨基"，"单烷基氨基"，"二烷基氨基"是指-NR'R"部分，其中R'和R"各自独立 地表示H，烷基或芳基，全部如本文所定义。
[0076] 术语"羧基"是指-C(=0)0H部分。
[0077] 术语"烧氧羰基"是指-c(=o)o-烷基部分，其中烷基如上所定义。
[0078]术语"甲酰胺基"是指_C( = 0) -NR ' R"部分，其中R '和R"各自独立地表示H，烷基或 芳基，全部如本文所定义。
[0079] 术语"氨基(单烷基氨基-，二烷基氨基-)羰基氨基"是指-NHC( = 0 )NR ' R"部分，其 中R '和R"各自独立地表示H，烷基或芳基，全部如本文所定义。
[0080] 术语"氨基甲酸酯"是指-NR ' C( = 0)0R"部分，其中R '和R"各自独立地表示H，烷基 或芳基，全部如本文所定义。
[0081 ]术语"酰氨基"是指-NRC( = 0)_R"部分，其中R'和R"各自独立地表示H，烷基或芳 基，全部如本文所定义。
[0082] 术语"烷基磺酰基"是指-S(=0)2_烷基部分，其中烷基如上所定义。
[0083] 术语"烷基磺酰氧基"是指-0S(=0)2_烷基部分，其中烷基如上所定义。
[0084] 术语"氨基(单烷基氨基-，二烷基氨基-)亚磺酰基"是指-S(=0)NR'R"部分，其中 R '和R"各自独立地表示H，烷基或芳基，全部如本文所定义。
[0085] 术语"氨基(单烷基氨基_，二烷基氨基_)磺酰基"是指-S(=0)2NR'R"部分，其中R' 和R"各自独立地表示H，烷基或芳基，全部如本文所定义。
[0086] 术语"烷基磺酰基氨基"是指-NHS(=0)2-烷基部分，其中烷基如上所定义。
[0087]术语"羟基磺酰氧基"是指_0S( =0)20H部分。
[0088] 术语"烷氧基磺酰氧基"是指_0S(=0)20烷基部分，其中烷基如上所定义。
[0089] 术语"烷基磺酰氧基"是指-0S(=0)2_烷基部分，其中烷基如上所定义。
[0090] 术语"羟基磺酰基"是指-s( =0)20H部分。
[0091] 术语"烷氧基磺酰基"是指_S(=0)20烷基部分，其中烷基如上所定义。
[0092] 术语"烷基磺酰基烷基"是指-烷基-S(=0)2_烷基部分，其中烷基(每个实例）如上 所定义。
[0093]术语"氨基（单烷基氨基_，二烷基氨基_)磺酰基烷基"是指-烷基-S(=0)2_NR'R" 部分，其中烷基如上所定义，和R '和R"各自独立地表示H，烷基或芳基，全部如本文所定义。 [0094] 术语"氨基（单烷基氨基二烷基氨基亚横酰基烷基"是指-烷基-S (= 0) -NR ' R"，其中烷基如上所定义，和R '和R"各自独立地表示H，烷基或芳基，全部如本文所定义。
[0095] 除非另有说明，如本文单独地或作为另一个基团的一部分使用的术语"环烷基"包 括饱和或部分不饱和(含有1或多个双键)的含有1至3个环的环状烃基，包括单环烷基，二环 烷基和三环烷基，含有形成环的总共3至20个碳，优选为3至10个碳，形成环并且可被稠合到 1或2个关于芳基所描述的芳族环，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、 环癸基、环十二烷基和环己烯基。
[0096] "取代的环烷基"包括任选地取代有1个或多个取代基的环烷基，所述取代基如卤 素、烷基、取代的烷基、烷氧基、羟基、芳基、取代的芳基、芳氧基、环烷基、烷基酰胺基、烷酰 基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷硫基和/或包括在"取代 的烷基"的定义中的任何取代基。
[0097] 除非另有说明，本文单独地或作为另一个基团的一部分使用的术语"烯基"是指在 正链中具有2至20个碳，优选2至12个碳，更优选2至8个碳的直链或支链，其在正链中包括一 个或多个双键，如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、 3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-^碳烯、4-十二烯基、4,8,12-十四碳三烯基等。"取代的烯基"包括任选地取代有一个或多个取代基的 烯基，如在上述"取代的烷基"和"取代的环烷基"的定义中包括的取代基。
[0098] 除非另有说明，本文单独地或作为另一个基团的一部分使用的术语"炔基"是指在 正链中具有2至20个碳，优选2至12个碳和更优选2至8个碳的直链或支链，其在正链中包括 一个或多个三键，如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔 基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-^炔基、4-十二炔 基等。"取代的炔基"包括任选地取代有一个或多个取代基的炔基，如在上述"取代的烷基" 和"取代的环烷基"的定义中包括的取代基。
[0099] 除非另有说明，本文单独地或作为另一基团的一部分的术语"芳基"或者"Ar"是指 环部(如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)含6至10个碳的单环和多环芳族基团，并且可以 任选地包括稠合至碳环或杂环的一至三个另外的环，如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环 或它们的取代形式。
[0100] "取代的芳基"包括任选地被一个或多个官能团取代的芳基，取代基如卤素、烷基、 卤代烷基(例如，二氣甲基）、烷氧基、卤代烷氧基(例如，^氣甲氧基）、烯基、炔基、环烷基 _ 烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、 烷氧基幾基、烷基幾基、芳基幾基、芳烯基、氣基幾基芳基、芳硫基、芳基亚横醜基、芳基偶 氮、杂芳基烷基、杂芳基炔基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、其中氨基包 括1或2个取代基的取代的氨基(其任选地取代有烷基、芳基或在定义中提到的任何其它取 代基）、疏基、烧硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基氣基幾基、芳基氣 基幾基、氣基幾基、烷基幾氧基、芳基幾氧基、醜氣基、芳基幾基氣基、芳基亚横醜基、芳基亚 磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酸基氨基羰基和/或本文所列出的任何烷基取代基。 [0101]除非另有说明，本文单独地或者作为另一基团的一部分使用的术语"杂芳基"是指 包括1、2、3或4个如氮、氧或硫的杂原子的5-或7-元芳环，而且这种环稠合到芳基、环烷基、 杂芳基或杂环烷基环(例如苯并噻吩基，吲哚基），并包括可能的N-氧化物。"取代的杂芳基" 包括任选地取代有1至4个取代基的杂芳基，如上述"取代的烷基"，"取代的环烷基"和"取代 的芳基"的定义中包括的取代基。取代的杂芳基还包括稠合的杂芳基，其包括例如喹啉、异 喹啉、吲哚、异吲哚、咔唑、吖啶、苯并咪唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、菲咯啉、嘌呤 等。
[0102]本文单独地或作为另一个基团的一部分使用的术语"杂环(heterocyclo)"，"杂环 (heterocycle)"或"杂环(heterocyclic ring)"表示未取代或取代的稳定的5至7元单环环 系，其可以是饱和的或部分不饱和的，并且其由碳原子和选自N，0或S的1-4个杂原子组成， 且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，且氮杂原子可任选地被季铵化。该杂环可以在导致 创建稳定结构的任何杂原子或碳原子处被连接。这种杂环基的例子包括，但不限于，哌啶 基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代啦略烷基、氧代氮杂基、氮杂基(azepinyl)、P比略 基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡 嗪基、嘧啶基、哒嗪基、恶唑基、恶唑烷基、异恶唑基、异恶唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷 基、异噻唑基、噻二唑基、四氢啦喃基、硫代吗啉基、噻吗啉亚砜（thiamorpholinyl sulfoxide)、噻吗啉讽（thiamorpholinyl sulfone)、和恶二唑基。
[0103] 术语"任选取代的"在本文用于表示所提及的化学部分，例如，烷基、芳基、杂芳基， 可以是未取代的或者被一个或多个基团取代，该一个或多个基团包括但不限于低级烷基、 烯基、炔基、环烷基、芳烷基、芳基、杂环、杂芳基、羟基、氣基、烷氧基、卤素、駿基、烧氧幾基、 酰胺基、酰氨基(包括甲酰胺基、烷基酰氨基和芳基酰氨基）、氨基羰基氨基、单烷基氨基羰 基氨基、二烷基氨基羰基氨基、氨基甲酸酯、单烷基氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷 基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基 氨基磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基等。可被任选取代的 上述式I-IX的化学部分包括低级烷基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基、芳基、杂环和杂芳基。例 如，任选取代的烷基将包括丙基和2-氯丙基。另外，"任选取代的"也包括其中已指定的取代 基或（多个)取代基具有多个取代基而不仅仅是单个取代基的实施例。例如，任选取代的芳 基可以包括苯基和3-溴-4-氯-6-乙基苯基。
[0104] 如本文所用，术语