[0175] SBc-IioTssi1H-NMR(CDcisdoOMHzJpp m)Tjl(S1IH) ,7.30(bs，2H) ,7.19(t J = 7.4Hz,2H),7.13-7-08(m,4H),6.99-6.94(m,3H),6.75(d ,J = 2.4Hz,lH),6.58(dd ,J = 8.4, 2.4Hz,lH) ,4.95(bs,2H),3.92(d,J=12.4Hz,lH) ,3.32-3.21(m,2H),3.06(dd,J=12.8, 3.6Hz,lH),2.72(t,J=10.4Hz,lH),2.12(s,3H)；LC-MS(ESI)(m/z)449.10〇
[0176] SBC-110734: 1H-NMR(O)3OD，400 MHz，δρρπι)8 · 48 (s，1H)，7 · 45 (bs，2H)，7 · 42 (d，J = 8·4Ηζ，2Η) ,7.35-7.29(m，4H) ,7.23-7-19(m，lH)，7 ·00((!，J = 8.4Hz，2H)，6.83((1, J = 8.4Hz,2H),4.51(s,lH),4.14(d,J=12.4Hz,lH),3.87-3.84(m,lH),3.45-3.41(m,lH), 3.10(dd J= 12.8,4Hz,lH), 2.78(td J= 11.8,3.2Hz,lH), 2.18(s,3H)； LC-MS(ESI) (m/z) 415.20ο
[0177] SBC-110735:1H-NMR(CDCl3,400MHz，Spp m)8.00(bs，lH)，7.45-7.35(m，4H)，7.30-7.20(m,5H),7.04(d ,J = 8.4Hz,lH),6.85(d ,J = 2.4Hz,lH) ,6.68(dd ,J = 8.4,2.4Hz , 1H), 4.03(d J= 12.4Hz, 1H) ,3.37(d J= 10.8Hz, 1H) ,3.27( t, J= 11.8Hz, 1H) ,3.13(dd J = 12.4Hz,lH),2.79(t J = 10.2Hz, 1H), 2.21 (s,3H), 2.07(s,3H)；LC-MS(ESI)(m/z)448.15〇
[0178] 580110736:?-匪R(O)Cl3,400MHz,δρρπ〇7-56-7·50(πι，4Η)，7.41-7.28(m，5H), 7.11(d ,J = 8Hz,2H) ,6.88(d ,J = 8.4Hz , 2H) ,4.14(d J= 12.4Hz , 1H), 3.45(d J= 11.2Hz , 1H),3.35(t J= 12.4Hz, 1H),3.19(dd J= 12.8,4Hz,lH),2.86(t,J=IlHz, 1H) ,2.29(s, 3H),2.18(s,3H)；LC-MS(ESI)(m/z)414.20〇
[0179] SBC-110769: 1H-匪R(DMS0-d6，400MHz，δρρπι) 10 · 12(s，1H)，7 · 95(d，J = 8 · 4Hz， 1H),7.80-7.60(m,3H),7.55-7.25(m,llH),7.15(d,J=7.6Hz,lH),3.81-3.79(m,2H), 2.87-2.84(m，lH)，2.58(s，3H)，2.06(s，3H);LC-MS(ESI)(m/z)464.20。
[0180] 580110771:?-匪R(DMS0-d6,400MHz，Sppm)9.06(s，lH)，7.92((1, J = 8Hz，lH)， 7.70-7.66(m,3H) ,7.59(d ,J = 8.8Hz,2H),7.53-7.46(m,3H) ,7.37(t ,J = 7.4Hz , 2H), 7.30 (t,J = 7.6Hz,2H) ,7.23(d,J = 7.6Hz,lH),6.90(d,J = 7.6Hz,lH),6.10(s,2H),3.82(d J = 13.6Hz,lH),3.61(t,J=11.4Hz,lH) ,3.52(d,J=12Hz,lH) ,3.09(d,J=12.4Hz,lH),2.98 (ddJ = 12,4Hz，lH)，2.54(s，3H)，2.45(t，J = 1.8Hz，lH);LC-MS(ESI)(m/z)500.10。
[0181] 实施例10
[0182] 在动物模型中测试功效
[0183] 在雄性小鼠（C57BL/6小鼠）中测试SBC-110686,SBC-110733和SBC-110736的功效。 在气候控制条件下以每笼四只动物饲养小鼠，温度(20_24°C)，湿度(60-70%)，以及交替12 小时光/暗循环。将小鼠分为五组，如图14所示。一组喂商用食物饮食(Prolab RMH 3000， PMI feeds,St.Louis ,MO)以用作阴性对照，而其他四组饲喂高脂饮食(TD.06414)，其从脂 肪提供热量的60%。自由提供水。每周采集血浆一次以监测LDL水平。4个星期饲喂高脂饮食 后，小鼠被随机分配到几组中的一组，使得不同组间的平均LDL水平相等。用媒介物处理喂 食高脂饮食的四组小鼠中的一组并用作阳性对照，而其他三组中的每一组每天用8mg/kg的 其中一种化合物皮下地处理两周。在药物施用之后每周两次经由每管含有2USP单位的铵肝 素的肝素化毛细管(Car 〇lina，BUrlingt〇n，NC)从眼眶后静脉丛采集血液样品（75μ1)。通过 在室温下离心（5000x g)5分钟立即分离血浆并保持在-80°C下直至测定脂质分布。酶促测 定血浆胆固醇，LDL-C、HDL-C和甘油三酯水平。此外，为PCSK9抑制剂的潜在多效性效果使用 ELISA和多重测定法测定PCSK9和趋化因子/细胞因子的血浆水平。
[0184] 我们的数据表明，SBC-110686，SBC-110733和SBC-110736在饲喂高脂肪食物的小 鼠中降低胆固醇的水平（图15和16)，其中，相对于高脂饮食动物水平，两周之后SBC-110736 示出总胆固醇水平的平均38%的减少(P〈0.01)，以及趋向恢复到正常饮食胆固醇水平的平 均 50% 减少(Ρ〈0·01)。
[0185] 用阿托伐他汀进行第二项研究。数据显示，与阿托伐他汀组合的化合物导致在喂 养高脂饮食的小鼠中降低LDL-C水平的额外效果。图17示出从小鼠中的SBC-110736与阿托 伐他汀的组合获得的数据，表明两周治疗后LDL-C水平降低的累加效应。
[0186] 上述说明书包括对某些出版物的引用，提供这些引用是指示本发明所属的技术领 域的状态。每篇所引用的公开出版物的整个公开内容通过引用并入本文。
[0187] 尽管上面已经描述和/或例举了本发明的某些实施方案，根据上述公开内容，各种 其它实施方案对于本领域的技术人员将是显而易见的。因此，本发明不限于所描述和/或例 举的具体实施方案，而是能够有相当大的变化和修改，而不偏离所附权利要求的范围。此 外，过渡术语"包括"，"基本上由......组成"和"由......组成"，当在原始和修改形式的所 附权利要求中使用时，在未列举的附加的权利要求要素或者步骤(如果有的话)被排除在 (多个)权利要求的范围之外方面限定权利要求的范围。术语"包含"旨在是包容性的或者开 放式的，并且不排除任何附加的、未列举的要素、方法、步骤或材料。术语"由......组成"排 除了权利要求中指明的那些之外的任何要素、步骤或材料，在后一种情况下，杂质通常与指 定的（多种)材料相关联。术语"基本上由......组成"限制权利要求的范围到指定的要素、 步骤或(多种)材料和那些不实质上影响要求保护的发明的基本和新颖的（多个)特征。体现 本发明的所有的组合物和使用它们的方法可以，在替代的实施方案中，由过渡术语"包括"， "基本上由......组成"和"由......组成"中的任一个具体地限定。
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