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【主权项】
1. 一种治疗或预防有需要的患者中的高胆固醇血症，和/或血脂异常、动脉粥样硬化、 CVD或冠状动脉心脏疾病的至少一种症状的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效 量的至少一种式(I)化合物： R3 Π) iVl \ '" I ,? A\ 1 R1 其中R1，!?2和R3独立地选自由H和任选取代的低级烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环和杂芳 基组成的组； X是0和NR4;R4选自由Η和低级烷基组成的组，或者任选地与Q或R1以及它们各自都连接 的原子一起形成任选取代的5或6元杂环； Α是CO、CONR5、S02、C( = 0) -0或到R1的价键;R5选自由Η和低级烷基组成的组； Μ是⑶和CR6R7; R6和R7独立地选自由Η、低级烷基、到Q的键组成的组，或者任选地与R3以 及它们各自都连接的原子一起形成任选取代的芳基、杂芳基或者杂环； Q选自由〇和NR8组成的组;R8选自由H、低级烷基组成的组，或任选地当X是NR4并且Q是NR 8 时，R4和R8以及R4和R8均连接的氮原子形成任选取代的5或6元杂环，如由(CRa)n表示 的，其中R a代表Η或低级烷基并且n= 1或2;以及所述化合物的药学上可接受的盐和所有的 立体异构体。2. 根据权利要求1所述的方法，其中，对所述患者施用至少一种具有下式的化合物： .Μ '····y ,1 ^4 ! ! t ./ x： 其中，X^Y1和Z1相同或不同并且各自表示氢或选自由羟基、卤素、氨基、烷氧基、羧基、 酰氨基(包括甲酰胺基、烷基酰氨基和芳基酰氨基）、氨基羰基氨基、单烷基氨基羰基氨基、 二烷基氨基羰基氨基、氨基甲酸酯、酰胺基、单烷基氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷 基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基 氨基磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基和任选取代的低级烷基、 烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基组成的组的取代基； X是0和NR4; R4选自由Η和低级烷基组成的组； Α是CO、CONR5和S02;R5选自由Η和低级烷基组成的组。3. 根据权利要求2所述的方法，其中，对所述患者施用至少一种具有下式的化合物： V: W Jh 嶋 。T YUL、Y、 s j. 其中，X^Y1和z1相同或不同并且各自表示氢或选自由羟基、卤素、氨基、烷氧基、羧基、 酰氨基(包括甲酰胺基、烷基酰氨基和芳基酰氨基）、氨基羰基氨基、单烷基氨基羰基氨基、 二烷基氨基羰基氨基、氨基甲酸酯、酰胺基、单烷基氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷 基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基 氨基磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基和任选取代的低级烷基、 烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基组成的组的取代基;R 9选自由H、OR1()和NR1<3Rn组成 的组;R 1()和R11独立地选自由Η和任选取代的低级烷基、烯基、芳基、杂芳基或杂环组成的组， 或者一起形成任选取代的杂环。4. 根据权利要求2所述的方法，其中，对所述患者施用至少一种具有下式的化合物： γ >,4 丫、r ^ i ，少、入''?:? >； 其中，X^Y1和z1相同或不同并且各自表示氢或选自由羟基、卤素、氨基、烷氧基、羧基、 酰氨基(包括甲酰胺基、烷基酰氨基和芳基酰氨基）、氨基羰基氨基、单烷基氨基羰基氨基、 二烷基氨基羰基氨基、氨基甲酸酯、酰胺基、单烷基氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷 基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基 氨基磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基和任选取代的低级烷基、 烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基组成的组的取代基;R9选自由H、OR1()和NR 1<3Rn组成 的组;R1()和R11独立地选自由Η和任选取代的低级烷基、烯基、芳基、杂芳基或杂环组成的组， 或者一起形成任选取代的杂环。5. 根据权利要求2所述的方法，其中，对所述患者施用至少一种具有下式的化合物： Ψ f iC_L· ：：： I iV? ,] γ1、. 1 1 V ^ ' 叉 Η 其中，X^Y1和z1可以相同或不同并且各自表示氢或选自由羟基、卤素、氨基、烷氧基、羧 基、酰胺基、单烷基氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺 酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧 基磺酰基、烷基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、单烷基氨基 亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基和任选取代的低级烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂 环和杂芳基组成的组的取代基;R 9选自由H、OR1Q和NR1QRn组成的组;R10和R 11独立地选自由Η 和任选取代的低级烷基、烯基、芳基、杂芳基或杂环组成的组，或者一起形成任选取代的杂 环。6. 根据权利要求1所述的方法，其中，对所述患者施用至少一种具有下式的化合物： 、I (VI; y Y ! y 1.,,,:4,,: ：： s L dr' 其中X^Y1和z1相同或不同并且各自表示氢或选自由羟基、卤素、氨基、烷氧基、羧基、酰 胺基、单烷基氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、 烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰 基、烷基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰 基烷基、^烷基氣基亚横醜基和任选取代的低级烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环和杂 芳基组成的组的取代基;R 12选自由Η和任选取代的低级烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环 和杂芳基组成的组； A 是 CO 和 S02; Y是H2或0。7. 根据权利要求6所述的方法，其中，对所述患者施用至少一种具有下式的化合物： i、八 Ok 1 Η 其中，X^Y1和z1相同或不同并且各自表示氢或选自由羟基、卤素、氨基、烷氧基、羧基、 酰胺基、单烷基氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰 基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基 磺酰基、烷基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、单烷基氨基亚 磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基和任选取代的低级烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环 和杂芳基组成的组的取代基;R 12选自由Η和任选取代的低级烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、 杂环和杂芳基组成的组;R13选自由H、0R 14和NR14R15组成的组;R14和R15独立地选自由Η和任选 取代的低级烷基、烯基、芳基、杂芳基或杂环组成的组，或者当连接到氮原子时一起形成任 选取代的杂环； Α 是 C0 和 S〇2; Y是H2或0。8. -种用于治疗或预防有需要的患者中的高胆固醇血症和/或血脂异常、动脉粥样硬 化、CVD或冠状动脉心脏疾病的至少一种症状的方法，所述方法包括施用有效量的拮抗循环 PCSK9的PCSK9功能调节剂。9. 一种具有下式的化合物： R3 i ,0 (CRa)n ! A FT 其中R1，!?2和R3独立地选自由H和任选取代的低级烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环和杂芳 基组成的组； X是0和NR4;R4选自由Η和低级烷基组成的组，或者任选地与Q或R1以及它们各自都连接 的原子一起形成任选取代的5或6元杂环； A是CO、CONR5、S02、C( = 0) -0或到R1的价键;R5选自由Η和低级烷基组成的组； Μ是⑶和CR6R7; R6和R7独立地选自由Η、低级烷基、到Q的键组成的组，或者任选地与R3以 及它们各自都连接的原子一起形成任选取代的芳基、杂芳基或者杂环； Q选自由〇和NR8组成的组;R8选自由H、低级烷基组成的组，或任选地当X是NR4并且Q是NR 8 时，R4和R8以及R4和R8均连接的氮原子形成任选取代的5或6元杂环，如由(CRa)n表示 的，其中R a代表Η或低级烷基并且n=l或2;及所述化合物的药学上可接受的盐和所有的立 体异构体，前提是所述式不包括[(3-氯-4-甲基苯基)氨基甲酰基](苯基）甲基4-(氨基甲酰 基氨基)苯甲酸酯。
【专利摘要】公开的是调节前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin？9型(PCSK9)的生理作用的化合物，以及使用这些调节剂降低LDL-胆固醇水平和/或治疗和/或预防心血管疾病(CVD)的方法，包括高胆固醇血症的治疗。
【IPC分类】A61P9/00, A61K31/497, C07C69/587
【公开号】CN105473141
【申请号】CN201480016207
【发明人】谢林·萨拉赫丁·阿卜杜勒-马吉德, 马吉德·阿布-阿布扎比, 本杰明·布拉斯, 韦恩·奇尔德斯, 纳比勒·艾尔斯霍尔巴吉, 维克托·吉杜, 罗杰利奥·马丁内斯, 哈罗德·迈耶斯, 沙克尔·A·穆萨
【申请人】实发生物医学公司, 英联邦高等教育体系天普大学
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2014年3月11日
【公告号】CA2904662A1, EP2968318A1, US20150376139, WO2014150395A1