用于改进的药物动力学的氟喹诺酮气雾剂制剂的制作方法
【专利说明】用于改进的药物动力学的氟喹诺酮气雾剂制剂
[0001]本申请是2009年10月06日提交的发明名称为"用于改进的药物动力学的氟喹诺酮 气雾剂制剂"的第200980143627. X号中国发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求2008年10月7号提交的第61/103,501号美国临时申请的优先权，其整 体以引用的方式明确地并入本文。 发明领域
[0004] 本发明涉及抗微生物剂领域。特别地，本发明涉及具有改进的肺部可利用性的与 二价或三价阳离子一起配制的气雾化的氟喹诺酮在治疗和处理肺和上呼吸道的细菌感染 中的用途。
[0005] 背景
[0006] 由于给亲水和疏水化合物提供有效阻隔的第二外膜的存在，革兰氏阴性菌比革兰 氏阳性菌在本质上更耐抗生素。因此，少数种类的抗生素可用于治疗革兰氏阴性感染。实际 上，仅有几种典型的β-内酰胺、氨基糖苷和氟喹诺酮对于绿脓假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa)具有体外抗菌活性，并且表现出临床效用，不出乎意料地，耐这样的抗生素的 发展有充分的记录。
[0007] 呼吸道疾病折磨着全世界数百万人，其导致疾苦、经济损失以及过早死亡，其包括 鼻腔或四鼻窦（左半球和右半球、额窦、上颂窦、筛窦和蝶窦)或喉部、气管或肺部(支气管、 细支气管、肺泡)的急性感染、亚急性感染以及慢性感染。
[0008] 由革兰氏阴性菌引起的肺部感染代表着特别的挑战。通常在痰、肺部上皮细胞衬 液、肺泡巨噬细胞和支气管粘膜中发现病原体。在患有囊性纤维化、COPD、慢性支气管炎、支 气管扩张、急性和慢性肺炎以及许多其它肺部感染的患者中，周期性地观察到肺部感染的 急性恶化。这些恶化的预防以及它们的治疗通常很难，特别当包含诸如绿脓假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)和洋葱伯克霍尔德氏菌群（Burkholderia cepacia complex) 的高抗病原体时。对于大部分治疗方案，需要高剂量来维持在感染部位的有效浓度。对于氨 基糖苷而言，肾毒性和耳毒性还直接与持续提高的血清抗生素浓度有关。为了实现对患者 的最佳结果，临床医生通常使用两种或多种诸如头孢他啶和妥布霉素的抗生素的组合，所 述抗生素为了达到抗生素协同的目的以高剂量给药2周（J.G.den Hol lander等人， "Synergism between tobramycin and ceftazidime against a resistant Pseudomonas aeruginosa strain，tested in an in vitro pharmacokinetic model"（在体外药物动力 学模型中测试的妥布霉素与头孢他啶间防止绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)菌 株耐药性的协同作用），Antimicrob.Agents Chemother. (1997)，41，95_100)。例如，成功的 治疗需要每8小时给予头孢他啶或通过连续注入来给予头孢他啶，从而使得血清浓度高于 最小抑菌浓度的时间最大化(M.Cazzola等人，"Delivering antibacterials to the lungs:Considerations for optimizing outcomes"（向肺部递送抗微生物剂:使结果最优 化的考虑事项），Am. J.Respir.Med. (2002)，1，261-272)。
[0009] 确保高的局部浓度以及低的全身暴露的直接向感染部位进行的抗生素的气雾剂 给予代表了治疗肺部感染的有吸引力的替代方案。将气雾化的妥布霉素用于治疗患有囊性 纤维化的患者的假单胞细菌感染。该技术背后的依据是向感染部位直接给予药物，由此缓 解通过标准的静脉内方法来产生高血清浓度的需求。气雾剂给药的优点是许多患者能够自 己给予抗生素，并且该治疗方法能够取消漫长的住院治疗的需要（M.E. Hodson， "Antibiotic treatment:Aerosol therapy"（抗菌治疗：气雾剂疗法），Chest(1988) ,94， 156S-160S;和M · S · Zach "Antibiotic aerosol treatment"（抗菌气雾剂治疗），Chest (1988)，94，160S-162S)。然而，妥布霉素是目前在美国仅有的FDA-认证的气雾剂抗生素。而 且，当其在处理囊性纤维化患者的周期性感染中持续起重要作用时，由于耐药性的发展，无 意中减少了其临床效用。另外，由于妥布霉素对囊性纤维痰的成分的高结合性，一定程度地 减少了气雾剂给药之后达到的总高浓度的影响。因此，亟需改进的气雾化的抗生素。
[0010] 概述
[0011] 本发明涉及具有改进的肺部可利用性的与二价或三价阳离子一起配制的气雾化 的氟喹诺酮在治疗和处理肺和上呼吸道的细菌感染中的用途。某些方法包括治疗肺部感 染，其包括给予有需要的个体有效量的与二价或三价阳离子结合的左氧氟沙星或氧氟沙星 的气雾剂溶液，所述气雾剂溶液具有改进的肺部可利用性和左氧氟沙星或氧氟沙星的暴 露。
[0012] 提供了用于治疗肺部感染的方法。某些这样的方法包括给予患有肺部感染的人包 含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气雾剂，从而达到至少1200mg/L的 最大肺部痰浓度(Cg^ff)和至少1500h · mg/L的肺部痰曲线下面积(AUC)。在更多的实施方案 中，提供了用于治疗慢性肺部感染的方法。某些这样的方法能够包括给予患有慢性肺部感 染的个体包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气雾剂。在更多的实施 方案中，提供了药物组合物。某些这样的组合物能够包含基本上由80mg/ml至120mg/ml的左 氧氟沙星或氧氟沙星和160mM至220mM的二价或三价阳离子组成的水溶液，其中所述溶液的 pH为5至7，并且重量摩尔渗透压浓度为300m0smol/kg至500m0smol/kg〇
[0013] 某些实施方案包括治疗肺部感染的方法，所述方法包括给予患有所述肺部感染的 人包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气雾剂，从而达到至少约 1200mg/L的最大肺部痰浓度(C:駄值)和至少约1500h · mg/L的肺部痰曲线下面积(AUC)。
[0014] 某些实施方案包括治疗慢性肺感染的方法，该方法包括给予患有慢性肺部感染的 个体包含左氧氟沙星或氧氟沙星和二价或三价阳离子的溶液的气雾剂。
[0015] 某些实施方案包括药物组合物，该组合物包含基本上由约80mg/ml至约120mg/ml 的左氧氟沙星或氧氟沙星和约160mM至约240mM的二价或三价阳离子组成的水溶液，其中所 述溶液的pH为约5至约7,并且重量摩尔渗透压浓度为约300m0smol/kg至约500m0smol/kg。
[0016] 附图简述
[0017] 图1示出在盐水中配制的左氧氟沙星(LVX)的静脉内给药、气雾剂给药之后，或与 MgCl2-起配制的左氧氟沙星的气雾剂给药之后，大鼠的血浆左氧氟沙星浓度的图表。
[0018] 图2示出在用盐水、Ca+、Mg+2或Zn2+配制的左氧氟沙星气雾剂的单独的10mg/kg给药 之后，大鼠肺匀浆的左氧氟沙星回收的图表。
[0019] 图3示出用于在药物的气雾剂给予后反卷积血清左氧氟沙星浓度的药物动力学模 型的示意图。
[0020] 图4示出在通过气雾剂途径或静脉内途径给予50mg的LVX盐溶液之后，血浆左氧氟 沙星(LVX)浓度的图表。
[0021] 图5示出在50mg可呼吸药物剂量的左氧氟沙星盐溶液的气雾剂给药之后，残留在 肺房室中的药物的估计量的图表，其中使用血清数据的反卷积来估计残留药物的量。
[0022] 图6示出在单独静脉内给予或单独气雾剂给予左氧氟沙星盐溶液之后，正常健康 志愿者和囊性纤维化患者的血清左氧氟沙星浓度的图表。剂量显示为估计的RDD;20mg和 40mg的RDD分别表示43.3mg和86.6mg的喷雾器载荷剂量。
[0023]图7示出在普通盐水中配制的装载于喷雾器中的43.4mg(估计可呼吸递送剂量 (RDD)为20mg)和装载于喷雾器中的86 · 6mg(估计的RDD为40mg)的单独气雾剂给药之后，残 留在7名健康志愿者肺部和9名CF患者肺部中的左氧氟沙星的平均量的反卷积估计值的图 表。
[0024]图8A示出在普通盐水中配制的单独20mg可呼吸药物剂量(在喷雾器中装载43.4mg 的左氧氟沙星)之后，CF患者的肺上皮细胞衬液中估计的左氧氟沙星浓度的图表。图8B示出 在普通盐水中配制的单独40mg可呼吸药物剂量(在喷雾器中装载86.6mg)之后，CF患者的肺 上皮细胞衬液中估计的左氧氟沙星浓度的图表。
[0025] 图9示出在普通盐水中配制的左氧氟沙星的单独IV注入或单独气雾剂给药之后， CF个体的痰左氧氟沙星浓度的图表。剂量显示为估计的RDD ;20mg和40mg的RDD分别表示 43.3mg和86.6mg的喷雾器载荷量。
[0026] 图10示出在左氧氟沙星的多种剂量和给药途径（在普通盐水中配制的气雾剂给 药)之后，描述CF个体的模拟痰左氧氟沙星浓度的图表。
[0027] 图11示出在使用估计的相当于86.6mg载荷药物剂量的40mg可呼吸药物剂量(RDD) 气雾剂给予50mg/ml的用MgCl 2或盐水配制的LVX之后，囊性纤维化患者的痰左氧氟沙星 (LVX)浓度的图表。
[0028]图12示出在具有50mg/ml或100mg/ml左氧氟沙星溶液的180mg剂量或具有IOOmg/ ml左氧氟沙星溶液的240mg剂量的气雾剂给予之后，囊性纤维化患者的左氧氟沙星的算术 平均血清浓度的图表。治疗为每天一次连续7天。所述50mg/ml的左氧氟沙星制剂包含IOOmM 氯化镁和150mM乳糖，并且所述100mg/ml的左氧氟沙星包含200mM氯化镁并且不含乳糖。 [0029]图13示出在具有50mg/ml或100mg/ml左氧氟沙星溶液的180mg剂量或具有IOOmg/ ml左氧氟沙星溶液的240mg剂量的气雾剂给予之后，囊性纤维化患者的左氧氟沙星的算术 平均痰浓度的图表。治疗为每天一次连续7天。所述50mg/ml的左氧氟沙星制剂包含IOOmM氯 化镁和150mM乳糖，并且所述100mg/ml的左氧氟沙星包含200mM氯化镁并且不含乳糖。
[0030]图14示出与含氯化镁溶液的制剂相比，盐水中配制的左氧氟沙星在单独雾状给药 之后，囊性纤维化患者的平均痰左氧氟沙星水平的图表。使用Pari eFlow喷雾器，使用具有 相同的网头设计和孔径尺寸的震动网技术来喷雾上述两种制剂。左氧氟沙星盐溶液的喷雾 器载荷剂量为87mg，并且对于使用氯化镁的制剂，左氧氟沙星的喷雾器载荷剂量为180mg。 通过增加用87/180(0.48)的氯化镁制剂获得的观察到的痰左氧氟沙星浓度来将数据标准 化至87mg剂量。
[0031]图15示出在气雾剂给予10mg/kg剂量或20mg/kg剂量的与MgCl2或不与MgCl2-起配 制的左氧氟沙星(LVX)之后，小鼠的肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)ATCC43816/肺的log菌 落形成单位(CFU)的变化的图表。
[0032]图16示出在气雾剂给予125mg/kg、63mg/kg或32mg/kg的具有MgCl2的左氧氟沙星 (LVX)、或腹膜内给予（IP)125mg/kg、63mg/kg或32mg/kg左氧氟沙星之后，小鼠急性肺部感 染模型的绿脓假单胞菌(P.aerugin 〇sa)ATCC27853/肺的log菌落形成单位(CFU)的图表。所 示数值为平均值土 SD IogCFU/肺。治疗组(η = 8)在24小时内接受2剂量的抗生素(对于每一 剂量的气雾剂给药与IP给药的对比，Ρ〈〇. 05)。
[0033]图17示出在每天两次气雾剂给予60mg/kg、30mg/kg或15mg/kg具有MgCh的左氧氟 沙星(LVX)、或每天两次腹膜内给予60mg/kg、30mg/kg或15mg/kg的左氧氟沙星之后，鼠科动 物慢性肺部感染模型的绿脓假单胞菌（P. aeruginosa )NH57388A/肺的log菌落形成单位 (CFU)的图表。在氯化镁中配制左氧氟沙星的气雾剂剂量。所示数值为平均值± SD IogCFU/ 肺部。治疗组(η = 8)在72小时内每天接受2剂量的抗生素(对于相同剂量的气雾剂与腹膜内 的对比，ρ〈〇.〇5)。
[0034]图18示出在每天两次气雾剂给予60mg/kg左氧氟沙星、60mg/kg妥布霉素或400mg/ kg氨曲南之后，或每天一次气雾剂给予120mg/kg左氧氟沙星之后，鼠科动物急性致死性肺 部感染模型的绿脓假单胞菌(P.aerugin 〇sa)ATCC27853/肺的log菌落形成单位(CFU)的图 表。在氯化镁中配制左氧氟沙星的气雾剂剂量。治疗组(n = 8)在48小时内接受药物。所示数 值为平均值土SD IogCFU/肺。（ρ〈0·05)。
[0035]图19示出鼠科动物致死性肺部感染模型中感染绿脓假单胞菌（P. aeruginosa) ATCC27853的小鼠随着时间推移的存活百分比的图表，和用每天两次气雾剂给予60mg/kg的 左氧氟沙星、60mg/kg妥布霉素或400mg/kg氨曲南，或用每天一次气雾剂给予120mg/kg左氧 氟沙星治疗的小鼠随着时间推移的存活百分比图表。在氯化镁中配制左氧氟沙星的气雾剂 剂量。小鼠的治疗组(η = 8)在48小时内接受药物。在感染后的9天监测存活。
[0036]图20示出在每天两次气雾剂给予60mg/kg的左氧氟沙星、60mg/kg妥布霉素或 400mg/kg氨曲南之后，鼠科动物慢性肺部感染模型中绿脓假单胞菌（P. aeruginosa) NH57388A/肺的log菌落形成单位(CFU)的图表。连续三天，每天两次对治疗组进行治疗。在 氯化镁中配制左氧氟沙星的气雾剂剂量。所示数值为平均值土SD IogCFU/肺。左氧氟沙星 气雾剂比氨曲南或未治疗的对照小鼠导致更低的细菌数量(P〈〇.05)。
[0037] 详述
[0038] 本发明涉及抗微生物剂领域。特别地，本发明涉及具有改进的肺部可利用性和由 此更好的杀菌活性的与二价或三价阳离子一起配制的气雾化的氟喹诺酮在治疗和处理肺 和上呼吸道的细菌感染中的用途。
[0039] 如果能够安全地增加抗微生物剂在感染部位的浓度，则可以减少与耐抗微生物剂 病原体有关的许多问题。例如，通过以高浓度直接给予感染部位抗微生物剂来治疗肺部感 染，而不引起抗微生物剂的大的全身浓度。另外，本文公开的某些实施方案是递送药物组合 物来治疗肺部细菌感染的改进方法。更具体地，本文所描述的是具有二价或三价阳离子的 氟喹诺酮制剂，该制剂实现了氟喹诺酮在人体中的期望的有利于增加功效并减少出现耐药 性的药物动力学模式。
[0040] 因此，本文所述的某些实施方案包括方法和包含氟喹诺酮的组合物，其中延迟了 在气雾剂之后从肺组织或上呼吸道到全身循环的吸收。在某些这样的实施方案中，氟喹诺 酮以不明显减少其抗微生物活性的方式与二价阳离子络合。这样的配合物可以用于治疗、 维持或预防感染。另外，相比于未与二价或三价阳离子络合的氟喹诺酮，这样的配合物在感 染部位(例如，上呼吸系统和/或下呼吸系统)能够显示出更高的药物浓度和更高的功效。
[0041] 本发明的某些实施方案涉及治疗肺部感染的方法以及与二价或三价阳离子一起 配制的左氧氟沙星或氧氟沙星的组合物。已经发现本文描述的特别的方法和组合物实现了 在个体肺部中左氧氟沙星或氧氟沙星的改进的可利用性。抗微生物剂增加的肺部可利用性 有利于治疗肺部感染，并且特别有利于治疗诸如囊性纤维化和慢性阻塞性肺病的疾病状 态，其包括例如慢性支气管炎、支气管扩张和某些哮喘。
[0042] 使用与诸如增加肺部药物浓度和/或肺部保留药物的持续时间的因素相关的多个 药效学-药物动力学参数能够标示出改进的肺部可利用性。这样的因素能够包括肺部痰曲 线下面积(AUC)和最大肺部痰浓度(C献(直)。
[0043] 通常，给予肺部气雾化的抗微生物剂能够提供肺部的高浓度，而不引起高全身浓 度。然而，本文提供的方法和组合物意料外地实现了增加的肺部可利用性。
[0044] 通常，本文提供的组合物能够包含与二价或三价阳离子一起配制的左氧氟沙星或 氧氟沙星溶液，所述阳离子例如Mg2+。在某些实施方案中，所述组合物能够缺少特定的赋形 剂，例如乳糖。使用装置能够给予所述组合物，并且所述组合物能够用于治疗种类繁多的细 菌，所述装置例如喷雾器或直接插入动物气管的微喷气雾剂装置。另外，本文提供的方法和 组合物可以包含另外的用于治疗肺部感染和与肺部感染相关疾病的活性剂，其中所述肺部 感染例如囊性纤维化和包括慢性支气管炎和某些哮喘的慢性阻塞性肺部疾病。
[0045] 定义
[0046] 术语"给药(administration)"或"给药(administering)"是指给予脊椎动物一定 剂量的抗微生物药物组合物的方法。给药的优选方法能够依赖多种因素而变化，例如药物 组合物的成分、潜在的细菌感染部位或实际的细菌感染部位、涉及的微生物以及实际的微 生物感染的严重性。
[0047] "载体"或"赋形剂"为用于促进给予化合物，例如用于增加化合物的溶解性的化合 物或材料。固体载体包括，例如淀粉、乳糖、磷酸二妈、鹿糖和高岭土。液体载体包括，例如无 菌水、盐水、缓冲剂、非离子表面活性剂和诸如油、花生油和芝麻油的食用油。此外，可以包 括诸如在本领域中常用的多种佐剂。在文献中描述了这些和其它这样的化合物，例如在 Merck Index ,Merck&Company，Rahway，NJ.中描述的。例如在以其整体以引用的方式并入本 文的Gilman et al · (Eds ·) (1990) ;Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础），第八版，Pergamon Press中描述了药物组合物中包 含多种成分的考虑。
[0048] 如本文所用的"诊断"是有助于鉴定和表征健康或疾病状态的化合物、方法、系统 或装置。能够用于标准检验的诊断是本领域已知的。
[0049] 术语"哺乳动物"以其通常的生物学含义使用。因此，其具体包括人、牛、马、狗和 猫，但还包括许多其它物种。
[0050] 术语"微生物感染"是指宿主有机体中入侵的病原微生物的不期望的增殖或存在。 其包括正常存在于哺乳动物或其它有机体体内或身体上的微生物的过度增长。更广泛地， 微生物感染能够是微生物群体的存在损害宿主哺乳动物的任何情况。因此，当过多数量的 微生物群体存在于哺乳动物体内或身体上时，或当微生物群体存在的影响损害哺乳动物的 细胞或其它组织时，微生物感染发生。
[0051 ]术语"药物可接受的载体"或"药物可接受的赋形剂"包括任何和所有溶剂、分散介 质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂(absorption delaying agent)等。用于 药物活性物质的这样的介质和药剂的使用为本领域公知。除目前与活性成分不相容的任何 常规介质或药剂之外，预期将其用于治疗组合物。还能将补充活性成分并入组合物。
[0052] 术语"药物可接受的盐"是指保留本发明化合物的生物可利用性和特性的盐，且其 不是生物学的或其他不需要的盐。在许多情况下，本发明的化合物能通过存在的氨基和/或 羧基或与其相似的基团形成酸和/或碱盐。能用无机酸和有机酸形成药物可接受的酸加成 盐。能从其获得盐