crenolanib或其药学可接受的盐包 括creno Ianib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐和琥 珀酸盐。另一方面。FLT3至少为FLT3-ITD或FLT3-TKD中的一种。另一方面，crenolanib或其 药学可接受的盐的有效治疗剂量可高达每日3倍或更多，只要治疗对象需要治疗增殖性疾 病。另一方面，给予患者治疗，其方法还包括以下步骤:获得一份或多份患者样本以确定治 疗效果，并继续治疗直至增殖性疾病减轻或消失。另一方面，crenolanib或其药学可接受的 盐需至少序贯或同时与另一种药物联用，治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复 发性/难治性增殖性疾病患者，以维持缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的 盐可作为单药或与另一种药物联用，治疗一名新确诊患增殖性疾病的患者或一名复发性/ 难治性增殖性疾病患者，以维持缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐可作 为单药或与另一种药物联用治疗一名新近确诊的增殖性疾病儿童患者或一名复发性/难治 性增殖性疾病儿童患者以维持缓解状态。另一方面，该患者经其他FLT3酪氨酸激酶抑制剂 治疗后复发或呈难治状态。增殖性疾病耐药的其他FLT3抑制剂的例子包括但不限于，例如 LestaurtiniM也称作CEP 701 ,Cephalon) ;CHIR-258(Chiron Corp.) ;EB 10和IMC-EB 10 (ImClone Systems Inc.) ;Midostaurin(也称作 PK(^412，Novartis AG);坦度替尼（也称作 MLN-518,Millennium Pharmaceuticals Inc·);舒尼替尼（也称作SU11248,Pfizer USA); 奎扎替尼（也称作AC220,Ambit Biosciences) ;XL 999(Symphony Evolution,Inc.);GTP 14564(Merck Biosciences UK);AG1295和AG1296;CEP-5214和CEP-7055(C印halon)〇 本发明的另一实施例包括治疗增殖性疾病患者的一种方法:包括获得该患者的一份样 本;确定该患者是否已对之前的酪氨酸激酶抑制剂耐药;给予有效治疗剂量的Crenolanib 或其盐以克服对之前蛋白酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。本发明总结不需描述本发明的所有 必需特征。 【附图说明】 无 【具体实施方式】 当下面详细描述本发明各种实施例的制作和使用，应理解本发明提供了许多适用的发 明概念，其可在大量特定条件下实施。本文中讨论的特定实施例仅用作制作和使用本发明 具体方式的示例，而不限制本发明的范围。 为了更好地了解本方面，下面将定义一些术语。这里定义的术语为熟悉本发明相关领 域的人士通常了解的含义。术语，例如"一个"和"该"并不仅指代单数，还包括一大类，其中 所举出的具体例子只用作说明。本文中所用术语描述了本发明的特殊实施例，其用法并不 限制本发明，除权利说明书中列出的项目之外。 本发明包括使用本发明中的化合物治疗与治疗对象中FLT3激酶活性或表达相关的疾 病，例如FLT3酪氨酸激酶活性下调者。 该化合物为Crenolanib(4-哌啶胺，1-[2-[5-(3_甲基-3-氧杂环丁烷）甲氧基]-1氢-苯 并咪唑H-基]-8-喹啉基])以及其药学可接受的盐，其作为组成性激活型FLT3突变选择性 蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括FLT3 ITD和FLT3 TKD突变。与现有的FLT3抑制剂不同，目前已 发现cr eno I an i b的苯磺酸盐可选择有效降低外周血中循环原始细胞的绝对计数以及高剂 量预治疗的FLT3突变型AML患者中骨髓原始细胞百分率。 在这方面的一个实施例中，本发明提供了一种降低或抑制治疗对象中FLT3激酶活性的 方法，包括给予治疗对象本发明化合物的步骤。 本文所使用的术语"治疗对象"指一种动物，例如哺乳动物或人类，其作为治疗、观察或 实验的对象。 在其他实施例中，本方面提供治疗一位突变型FLT3的异常激酶活性驱动的细胞增殖性 疾病的治疗对象。在一个例子中，本发明提供治疗与突变型FLT3相关的细胞增殖性疾病方 法，包括给予治疗对象有效治疗剂量的含有一种本发明种化合物的药学组分。一旦表现出 FLT3驱动的细胞增殖性疾病的症状，即给予治疗药物，例如治疗的一种疾病。 本文所使用的术语"有效治疗剂量"指的是可引发治疗对象生物和医学反应的活性化 合物或药学盐类的剂量，该剂量由研究人员、兽医、医生或其他临床人员发现，其包括环节 所治疗疾病的症状。目前已知确定含有一种本发明种化合物的药学组分的有效治疗剂量的 方法。在以下一个或多个参考文献中描述了使用本发明制备有效剂量形式的技术和成分： AndersonjPhilip 0Knoben，James E.；Troutman,William G,eds.,Handbook of Clinical Drug Data,Tenth Edition,McGraw-Hi11,2002；Pratt and Taylor,eds., Principles of Drug ActionjThird EditionjChurchill LivingstonjNew York,1990； Katzung，ed·，Basic and Clinical Pharmacology，Ninth Edition,McGraw Hill, 20037ybg；Goodman and GiIman，eds.，The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition，McGraw Hill，2001;Remington's Pharmaceutical Sciences，20th Ed·， Lippincott ffilliams&ffilkins.,2000；Martindale,The Extra PharmacopoeiajThirty-Second Edition(The Pharmaceutical Press ,London，1999);相关部分详见参考文献D 本文所使用的术语"组分"指的是包含特定剂量的特定成分的产品以及任何产品，其可 联合特定剂量的特定成分直接或间接获得。在一个例子中，该组分包括治疗一种剂量的足 量的crenolanib或其药学可接受盐D 本文中的术语"FLT3突变型增殖性疾病"、"FLT3相关疾病"或"FLT3受体相关疾病"或 "FLT3受体酪氨酸激酶相关疾病"、"一种下调的FLT3受体酪氨酸激酶"或"FLT3驱动的细胞 增殖性疾病"包括FLT3活性相关或涉及FLT3活性的疾病，例如导致FLT3组成性活化的突变。 "FLT3突变型增殖性疾病"的离子包括因 FLT3突变所致FLT3过度激活导致的疾病，或因 FLT3 异常突变含量增高所致FLT3活性异常增高。目前已知FLT3过度激活与许多疾病的病理发生 相关，包括下面列出的细胞增殖性疾病、肿瘤和癌症。本发明治疗的增殖性疾病示例不限 于：白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合 征(HES )、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、 鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃 癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶性肿瘤。 本文中"增殖性疾病"和"细胞增殖性疾病"指的是在多细胞有机体中一组或多组细胞 过度增殖，对多细胞有机体产生有害作用（即不适或寿命减少）。细胞增殖性疾病可发生在 多种动物和人体中。本文中"细胞增殖性疾病"包括肿瘤。 本文中"肿瘤疾病"指的是因异常或不受控制的细胞生长所致肿瘤。肿瘤疾病的示例包 括但不限于以下疾病，例如:骨髓增生性疾病，如血小板减少、原发性血小板增多症(ET)、特 发性髓样化生，骨髓纤维化(MF)、骨髓纤维化伴骨髓外化生(MMM)、慢性特发性骨髓纤维化 (IHMF)、以及真性红细胞增多症(PV)、血细胞减少症、癌前病变的骨髓增生异常综合征;癌 症如神经胶质瘤癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、结肠癌、胰腺癌、卵 巢癌、和血液肿瘤、包括脊骨髓增生异常、多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。恶性血液病的实 例包括，例如，白血病、淋巴瘤、霍奇金病和骨髓瘤。同样，急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急 性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细 胞性白血病(CML)、慢性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴 瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病（PML)、幼年型粒-单核细胞白血病（JMML)、成人T细胞ALU AML、伴三系骨髓增生异常(AMLITMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨 髓增生性疾病(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施例中，本发明使用足量的crenolanib 或药学可接受的盐治疗一种肿瘤疾病。 在本发明的一个实施例中，crenolanib或其药学可接受的盐至少序贯或同时与另一种 药物联用，治疗一名新近确诊为增殖性疾病的患者或一名复发性/难治性增殖性疾病患者， 从而维持患者的缓解状态。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药或与另 一化疗药物联用，治疗增殖性疾病的儿童患者。另一方面，crenolanib或其药学可接受的盐 作为单药加入至少一种标准诱导后疗法或高剂量诱导疗法，以治疗一名新近确诊为增殖性 疾病的患者。crenolanib或其药学可接受的盐可作为单药治疗对一种化疗药物耐药或经一 种化疗药物治疗后已方法的增殖性疾病患者。另一方面，该患者对至少一种其他酪氨酸激 酶抑制剂耐药。 在其他实施例中，本发明还可与另一种治疗联合，作为治疗或抑制治疗对象体内FLT3 相关的细胞增殖性疾病发生的联合疗法。这种联合疗法包括给予有效治疗剂量的本发明中 的一种化合物以及一种或多种其他抗细胞增殖性治疗，包括但不限于化疗和放疗。 在本发明的另一实施例中，本发明的化合物可与化疗联用。这里的化疗指的是涉及化 疗药物的治疗。可使用各类化疗药物与本发明联用。例如，仅作为示例，紫杉醇化合物，特别 是多西他赛可与本发明的一种化合物安全联用，剂量为75mg每平米体表面积(mg/m2)。 熟悉本领域的人士熟知化疗。化疗所选剂量和方案与临床治疗中已采用的类似，其中 化疗与其他治疗联用或单用。 在本发明的另一实施例中，本发明的化合物可与放疗联用。这里的"放疗"指的是有需 要的治疗对象暴露在辐射下。熟悉本领域的人士熟知放疗。放疗所选剂量和方案与临床治 疗中已采用的类似，其中放疗与其他治疗联用或单用。 在本发明的另一实施例中，本发明的化合物可与一种靶向治疗联用。本文中"靶向治 疗"指的是一种靶向肿瘤发生或癌症信号转导中涉及的一类蛋白。例如，目前治疗癌症中已 使用针对血管表皮生长因子的酪氨酸激酶抑制剂。 本发明还包括使用除本发明中化合物之外的第二种药物，这两种药物可以同时或序贯 给予(顺序均可）。 在一个实施例中，本发明是具有化学式I的化合物：
或一种其药学可接受的盐或溶剂化物，以一种治疗或预防有效剂量治疗增殖性疾病， 所述增殖性疾病包括以下疾病中的至少一种：白血病、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、骨髓增生 异常综合征、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、中枢神经系 统癌、结肠癌、食道癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、前列 腺癌、肾癌、唾液腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌、睾丸癌、子宫癌和血液系统恶 性肿瘤。药学可接受的盐包括盐酸盐、磷酸盐和乳酸盐的制备方法与苯磺酸盐类似，并已为 现有技术人员熟知的。 本发明中的化合物可全身给予治疗对象，例如口服、静脉、皮下、肌内、皮内或胃肠外给 药。还可通过局部给药治疗对象本发明中的化合物。 本发明中的化合物可制成缓释或速释剂型，主要保持靶向组织在所需时间范围内接触 本发明中的化合物。 适合于口服给药的组分包括固体形式，例如药丸、药片、囊片、胶囊、颗粒和粉末，液体 形式，例如溶液、乳剂和混悬液。用于胃肠外给药的剂型包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。本发 明化合物的每日剂量可在每名成人每日50至500mg范围内。用于口服给药时，优选以含有20 至100毫克的片剂形式提供组分。本发明的组分还可每日给予多达3次及以上。优选每日3 次。熟悉本领域的人士可确定最佳给药剂量，其随着本发明所使用化合物、给药方式、给药 时间、制剂强度和疾病详细信息而改变。需要根据与患者特点相关的因素来调整剂量，例如 年龄、体重和