饮食。 本发明中化合物的制备方法。一般性合成方法，可参考化学式I中化合物的制备方法， 详见美国专利编号5，990，146(1999年11月23日签发）（Warner-Lambert Co ·)以及PCT公开 的申请编号 WO 99/16755(1999年4 月8 日公开）（Merck&Co. )TO 01/40217(2001 年7 月7 日公 开）（Pfizer，Inc.)，美国专利申请编号US 2005/0124599(Pfizer，Inc.)以及美国专利编号 7，183,414(Pfizer，Inc.)，在本文中以参考文献整合相关部分。 药学可接受的盐，例如盐酸盐、磷酸盐和乳酸盐的制备方法与苯磺酸盐类似，熟悉本领 域的人士对此熟知。本发明的下列代表化合物仅作示例，而非限制本发明的范围，包括 Crenolanib及Crenolanib的苯磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、盐酸盐、梓檬酸盐、醋酸盐、对甲苯 磺酸盐和琥珀酸盐。 示例总结 例1.患者携带一个FLT3-ITD新生突变和获得性FLT3-D835 TKD突变。在另一种FLT3抑 制剂治疗过程中病情进展，患者在crenolanib苯磺酸盐治疗中获得血液学获益，评为CR，并 进入治愈性的异基因干细胞移植。 例2.患者携带一个FLT3-ITD新生突变和获得性FLT3-D835 TKD突变。在另一种FLT3抑 制剂治疗过程中病情进展，患者在crenolanib苯磺酸盐治疗中获得血液学获益，评为CRi， 并进入治愈性的异基因干细胞移植。 例3.患者携带一个FLT-ITD新生突变和获得性FLT3-D835 TKD突变。在细胞毒性化疗药 物治疗并进行自体干细胞移植后病情进展，患者在crenolanib苯磺酸盐治疗中获得血液学 获益，评为CRi，并进入治愈性的异基因干细胞移植。 例4.患者携带一个获得性FLT3-ITD突变。在细胞毒性化疗药物治疗后病情进展，患者 在crenolanib苯磺酸盐治疗中获得血液学获益，评为CRi，并进入治愈性的异基因干细胞移 植。 例1 Crenolanib苯磺酸盐治疗携带一个FLT3-ITD新生突变和获得性FLT3-D835TKD突变的 复发性/难治性AML患者中的疗效:CR并进行移植。一名34岁体重为82.28kg的男性患者于 2012年7月确诊为AML。确诊后，化验检查发现外周血和骨髓原始细胞水平升高。该患者携带 FLT3-ITD新生突变，被定义为高危AML患者，这与预后较差、累计复发率高和总生存期短相 关。该患者最初接受诱导化疗，包括标准剂量的阿糖胞苷连续静脉输注7日以及柔红霉素静 脉输注3日。在1个周期的诱导治疗后，该患者骨髓无 AML证据并确证缓解。为维持临床缓解 状态，完成了2个周期的高剂量阿糖胞苷巩固治疗。约1个月后，骨髓活检显示该患者已缓 解。在无其他批准的标准治疗选择时，该患者入组了复发性和难治性AML患者的临床I期试 验，该患者口服研究性FLT3酪氨酸激酶抑制剂(FLT3酪氨酸激酶抑制剂Y)每日2次。在FLT3 酪氨酸激酶抑制剂Y治疗约3个月后，该患者疾病进展，并从研究性研究中退出。 进一步分析显示，该患者除在开始初始治疗时存在的FLT3-ITD突变外，已获得一个 FLT3-TKD突变。同时存在FLT3-ITD和FLT3-TKD突变让这名患者处于较高危险组。由于患者 疾病的侵袭性性质增加，他接受了挽救行高剂量阿糖胞苷和羟基脲治疗。尽管给予了挽救 性细胞毒方案，患者骨髓中原始细胞计数仍无显著降低。该患者中断了这两种药物治疗。 为克服之前治疗的耐药情况，该患者在携带FLT3-D835 TKD突变的复发性或难治性AML 患者的临床试验(NCT01522469)中获得了口服单药crenolanib苯磺酸盐。在基线处，该患者 骨髓中75%为原始细胞。患者开始每日3次口服IOOmg crenolanib。尽管降低crenolanib剂 量至80mg，每日3次，在治疗29天后，骨髓活检显示，crenolanib客服了之前FLT3酪氨酸激酶 抑制剂的耐药性，并获得了完全缓解(CR)。骨髓中原始细胞的持续清除使该患者可以进行 干细胞移植(参加表1)。该患者中断crenolanib治疗并进行了异基因干细胞移植。 表1示crenolanib在治疗仅29天后清除例1患者骨髓中恶性白血病的能力，例1患者是 一份檇带FLT3-ITD新牛突夺和FLT3-D835TKD突夺的胷发件/难治件AML患者
Crenolanib苯磺酸盐治疗携带一个FLT3-ITD新生突变和获得性FLT3-D835TKD突变的 复发性/难治性AML患者中的疗效:CRi并进行移植。一名45岁体重为49.7kg的女性患者于 2012年2月确诊为AML。确诊后，化验检查发现外周血和骨髓原始细胞百分率为65%。该患者 携带FLT3-ITD新生突变，被定义为高危AML患者，这与预后较差、累计复发率高和总生存期 短相关。 该患者最初接受诱导化疗，包括标准剂量的阿糖胞苷连续静脉输注5日以及柔红霉素 静脉输注3日。在1个周期的诱导治疗后，该患者获得了临床完全缓解。化验结果显示在第5 周时骨髓原始细胞百分率降至1%，为维持临床缓解状态，患者开始了一个周期的巩固治 疗，化疗药物为第1、3和5天每12小时给予3g/m2高剂量阿糖胞苷巩固治疗。为准备进行干细 胞移植，患者进行了一项观察性骨髓活检。第12周时，骨髓活检显示患者已复发，骨髓原始 细胞百分率升高至57%。为实现第二次缓解，该患者接受了挽救性联合化疗，药物包括米托 蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷。在第16周时，骨髓活检提示，患者已获得第二次完全缓解，骨髓 原始细胞占3%。为准备进行干细胞移植，患者在第20周时进行了一项观察性骨髓活检。活 检结果提示该患者第二次复发，骨髓原始细胞百分率为30%。在无其他批准的标准治疗选 择时，该患者入组了一项复发性和难治性AML患者的临床I期试验，该患者每日1次口服研究 性FLT3酪氨酸激酶抑制剂(FLT3酪氨酸激酶抑制剂X，剂量水平为1)。在FLT3酪氨酸激酶抑 制剂X治疗1个治疗周期后，该患者骨髓原始细胞百分率为38%。进一步分析显示，该患者除 在开始初始治疗时存在的FLT3-ITD突变外，已获得一个FLT3-TKD突变。同时存在FLT3-ITD 和FLT3-TKD突变让这名患者处于较高危险组。由于患者疾病的侵袭性性质增加，FLT3酪氨 酸激酶抑制剂X的每日剂量增加100 %至剂量水平2。尽管FLT3酪氨酸激酶抑制剂X剂量增 加，该患者的骨髓原始细胞百分率增加至60 %。该患者中断了FLT3酪氨酸激酶抑制剂X研究 性研究。 为克服之前FLT3酪氨酸激酶抑制剂X治疗的耐药情况，该患者参与了一项针对携带 FLT3-D835突变的复发性或难治性AML患者的临床试验(NCT01522469)，获得了口服单药 crenolanib苯磺酸盐。在基线处，该患者骨髓中91 %为原始细胞，外周血中循环原始细胞绝 对计数为4800单位/uL。患者开始每日3次口服80mg crenolanib。仅在接受crenolanib治疗 14天后，该患者获得了外周血恶性白血病原始细胞的完全清除。在65天的治疗疗程结束时， 骨髓活检表明，crenolanib客服了之前FLT3酪氨酸激酶抑制剂的耐药性，并获得了但血细 胞计数未完全恢复(CRi)。骨髓原始细胞降低至4-5%，这样患者可以进行干细胞移植(参见 表1和2)。该患者中断crenolanib治疗并进行了异基因干细胞移植。 表1示crenolanib在治疗仅14天后清除例2患者外周血中恶性白血病的能力，例2患者 是一位携带FLT3-ITD新生突变和FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性AML患者；
表2示crenolanib在治疗65天后清除例2患者骨髓中恶性白血病的能力，例2患者是一 位携带FLT3-ITD新生突变和FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性AML患者，经另一种研究性 FLT3抑制剂治疗后即刻复发；
例3 Crenolanib苯磺酸盐治疗一位获得性FLT3-ITD和FLT3-D835TKD突变的复发性/难治性 AML患者中的疗效:CRi并进行移植。 一名44岁体重为59.2kg的女性患者于2011年12月确诊为AML。确诊后，患者接受了7+3 诱导化疗，接着又接受了 1个周期的高剂量阿糖胞苷治疗。5个月后，患者进行了自体干细胞 移植，使用依托泊苷和白消安作处理。在移植后无证据表明临床有效。化验检查发现外周血 原始细胞在2个月后升高，3个月后其骨髓中原始细胞百分率为42%。此外，医生发现该患者 同时携带FLT3-ITD和FLT3-D835TKD突变。考虑到crenolanib在体外FLT3靶向特异性实验中 对两种组成性激活型突变均有特异性，该患者开始参与临床II期crenolanib单药临床试验 (NCT01522469)。在基线时(第0天），在开始给予crenolanib苯磺酸盐之前，该患者外周血循 环原始细胞绝对计数为196单位/uL，骨髓原始细胞百分率为60-70%。该患者接受每日3次 IOOmg crenolanib苯磺酸盐治疗。在接受crenolanib治疗仅15天后，该患者外周血中恶性 白血病原始细胞已完全清除。在治疗33天后，骨髓活检发现，crenolanib治疗期间，患者获 得了完全缓解但血细胞计数未完全恢复(CRi)。骨髓原始细胞百分率降至5%，该患者可接 受干细胞移植。该患者中断crenolanib治疗并行异基因干细胞移植处理。该患者中断 crenolanib治疗并进行了异基因干细胞移植。 表3示crenolanib在治疗仅15天后清除例3患者外周血中恶性白血病的能力，例3患者 是一位携带获得性FLT3-ITD和FLT3-D835TKD突变的重度预治疗的复发性/难治性AML患者；
表4示crenolanib在治疗33天后清除例3患者骨髓中恶性白血病的能力，例3患者是一 位携带获得性FLT3-ITD和FLT3-D835 TKD突变的重度预治疗的复发性/难治性AML患者。
例4 Crenolanib苯磺酸盐治疗携带一位获得性FLT3-ITD突变的复发性/难治性AML患者中 的疗效:CRi并进行移植。 一名51岁体重为60.6kg的女性患者于2012年1月确诊为FLT3阴性的AML。确诊后，患者 接受了 7+3诱导化疗，获得完全缓解。然后患者接受4个周期的高剂量阿糖胞苷巩固治疗。化 验结果发现，该患者在巩固期间病情进展。复发后查出FLT3-ITD获得性突变，该患者参与临 床II期creno Ianib单药临床试验（NCTO 1522469 )。在基线时（第0天），在开始给予 crenolanib苯磺酸盐之前，该患者外周血循环原始细胞绝对计数为198单位AiU骨髓原始 细胞百分率为76 %。该患者接受每日3次IOOmg creno Ianib苯磺酸盐治疗。在接受 crenolanib治疗仅15天后，该患者外周血中恶性白血病原始细胞已完全清除。在治疗15天 后，患者获得了外周血恶性白血病原始细胞完全清除。在治疗29天后，骨髓活检发现，在 crenolanib治疗期间，该患者获得了完全缓解但血细胞计数未完全恢复(CRi)。骨髓原始细 胞百分率维持在1%，该患者可接受干细胞移植。该患者中断crenolanib治疗并进行了异基 因干细胞移植。 表3示crenolanib在治疗仅15天后清除例4患者外周血中恶性白血病的能力，例4患者 是一位携带获得性FLT3-ITD突变的复发性/难治性AML患者。
表4示crenolanib在治疗仅29天后清除例4患者骨髓中恶性白血病的能力，例4患者是 一位携带获得性FLT3-ITD突变的复发性/难治性AML患者。
考虑到本说明书内讨论的任何实施例可参考任何方法、试剂盒、试剂或本发明的组分 来实施，反之亦然。而且，本发明的组分可用于实现本发明的方法。 需要理解的是，本专利中所述的特定实施例使以示例的方式来显示，而非限制本发明。 可在不偏离本发明范围的情况下，在许多实施例中采用本发明的主要特征。熟悉本领域的 人士将认识到，或者可以确保使用不超出传统实验，有无数与本专利中所述特定程序的等 效物。此类等效物可被认为是在本方面范围内的，并受此权利要求书覆盖。熟悉本发明相关 领域的人士均可理解所有在说明书中提到的出版物和专利申请书。本专利中以参考文献方 式相同程度地参考了所有出版物和专利申请书，每一单份出版物和专利申请书均在参考文 献中特别地独立列出。 在权利要求书和/或说明书中与术语"包括"联用的词语"一个"可能指的是"一个"，但 也可能指的是"一个或多个"、"至少一个"以及"一个或多个"。权利要求