一种子宫输卵管腔道超声造影剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种医学造影剂，特别设及一种在水溶液载体中充气微泡的可注射超 声祀向造影剂，属于医学超声影像诊断领域。
【背景技术】
[0002] 气体微泡在载体液中的悬浮液用作有效的超声反射体，运在现有技术中是众所周 知的。随着超声的应用，虽然经阴道超声检查较W前的腹部超声检查在女性内生殖器方面 有了更清晰的图像，但一般的实时超声检查仍无法全部显示输卵管的走行情况及其形态， 对于宫内或卵巢的病变，也不能清晰显示。目前国内外常用子宫输卵管舰油造影技术和腹 腔镜检查输卵管的通杨性，但往往许多患者会对舰油产生过敏反应，而且舰油造影剂进入 腹腔可W刺激腹膜引起输卵管周围腹膜粘连，影响输卵管蠕动，另外会受到X射线的照射， 对人体产生危害。而腹腔镜属于创伤性操作，另外价格昂贵，大部分患者不愿意接受。
[0003] 将经阴道超声检查与宫腔内注入生理盐水或造影剂结合起来应用，即宫腔超声造 影术。该技术在诊断卵巢、宫腔内病变及输卵管病变方面取得了较满意的效果，但国内外现 有的超声造影剂存在一些问题:如，超声微泡膜材料成分复杂，用料多，合成制备的过程中， 使用氯仿、叔下醇等对人体有害的溶剂，所W需要选择制膜材料及其配置比例，W制备出更 节约、有效、安全和易于制备的微泡;合成工艺复杂，步骤繁琐，超声空化法、机械制定法、冷 冻干燥法、反复冻融法等，要么制备工艺较复杂、要么制备微泡粒径及分布还不够理想，都 需要进一步改进;包裹气体的膜状材料层数多导致脂质体在血管或者腔内不能及时的将气 体释放出，从而影响超声的效果。
[0004] 普通超声造影剂，不能用于超声分子成像，而将祀向多肤结合在微泡表面制备祀 向超声造影剂，祀向显示组织器官分子水平的病理改变;并W祀向造影剂为载体，实现药 物、基因定点释放，在超声祀向治疗领域有广泛的应用前景。
[0005] 随着分子祀向治疗的出现，人们对妇科生殖系统的恶性病变，尤其是卵巢癌和宫 颈癌的分子生物学机制理解也越来越深入。FA受体a(化Iaterec邱tora，FRa)是一种由憐脂 酷肌醇连接在细胞膜上的膜蛋白，在超过90 %的卵巢癌中过量表达，在上皮性癌细胞中也 有不同程度地表达，而在正常组织中的表达程度很低，因此FRa成为某些肿瘤的特征标记和 功能性受体。FA是一种该受体高亲和性的配体，即使连接到各种分子后依然保持与受体结 合并介导细胞内吞的能力，是一种理想的脂质体祀向配体。
[0006] 理想的祀向造影剂特性应包括:①循环半衰期长(理想的超过30~60分钟）；②在 祀区部位停留时间长;③敏感、特异性地连接于感兴趣区抗原决定簇;④产生高的信噪比； ⑤毒性小;⑥易于生产和临床使用;⑦能采用标准化、商业化的成像方式成像。
[0007] 针对上述现有超声造影剂工艺和技术的不足，结合分子祀向诊断和治疗技术，本 发明合成出一种安全性高、薄片状可注射的经阴道输卵管超声祀向造影剂。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种W合成憐脂和多肤修饰等为膜材料的祀向超声造影剂 及其制备方法。制备的超声微泡大小适宜、粒径分布均一、稳定、浓度适宜、祀向结合率高； 不需要添加造影剂制备原料W外的试剂材料用于连接配体，制备方法简单，对微泡本身特 性干扰小，有利于纯化祀向造影剂。
[0009] 本发明的目的是提供一种稳定，生物相容性好，具有祀向性的超声造影剂。主要通 过W下方式实现的：
[0010] -种子宫输卵管腔道超声造影剂，包括W下组分，第一组分为载体，由憐脂、聚乙 二醇或其衍生物，W及连接特异性配体的聚合憐脂组成;=者的重量比例为:〇.5-2:0.005-0.02:0.003-0.007，第二组分为憐脂稳定剂，第=组分是生理溶剂，第四组分是氣碳类气 体，第一，二，S组分的重量百分比例为:0.0005-0.002:0.000005-0.00002:0.5-2，作为气 体，第四组分的浓度为10 8~IO9个/血。
[0011] 本发明所述的超声造影剂，其中所述第一组分的憐脂包括天然憐脂和合成憐脂； 天然憐脂选自卵憐脂、大豆卵憐脂、大豆憐脂，合成憐脂选自憐脂酸、憐脂酷胆碱、憐脂乙醇 胺、憐脂甘油；其中所述第一组分的聚乙二醇或其衍生物选自：聚乙二醇-2000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-10000,其中所述连接特异性配体的聚合憐脂选自：二臂N-径基下二酷亚胺 下二酸醋基聚乙二醇-二硬脂酷憐脂酷乙醇胺，二臂N-径基班巧酷胺醋-二栋桐酷憐脂酷乙 醇胺；其中，连接特异性配体的聚合憐脂中所述的特异性配体，选自叶酸或其衍生物、抗 VEGF单克隆抗体和多肤YIGSR，其中，憐脂、聚乙二醇或其衍生物，W及连接特异性配体的聚 合憐脂;=者的重量比例为：1:0.Ol :0.005,所述连接特异性配体的聚合憐脂中，特异性配 体和聚合憐脂的重量比例为:0.,05-0.02:0.5-2,所述第一组分在造影剂中的重量百分比 为:0.1%~5%。
[0012] 本发明所述的超声造影剂，其中所述第二组分选自泊洛沙姆，第二组分在造影剂 中的重量百分比为:0.0001%~0.1%。
[0013] 本发明所述的超声造影剂，其中所述第=组分选自蒸馈水、生理盐水，第=组分在 造影剂中的重量百分比为:95%~99.9%。
[0014] 5根据权利要求1所述的超声造影剂，其特征在于，其中所述第四组分选自全氣甲 烧、全氣乙烧、全氣丙烷、全氣下烧、全氣环下烧、氣利昂、六氣化硫，第四组分其浓度为:在2 ~4微米粒径范围IO 8~IO9个/mL。
[0015] 本发明所述的超声造影剂，其中所述第一组分的憐脂选自：卵憐脂，所述聚乙二醇 或其衍生物选自：聚乙二醇-4000,所述连接特异性配体的聚合憐脂中的聚合憐脂选自：二 栋桐酷憐脂酷乙醇胺，二臂N-径基班巧酷胺醋-二栋桐酷憐脂酷乙醇胺，所述连接特异性配 体的聚合憐脂中的连接特异性配体选自：叶酸;其中，卵憐脂，聚乙二醇-4000,和叶酸-二栋 桐酷憐脂酷乙醇胺，或叶酸二臂N-径基班巧酷胺醋-二栋桐酷憐脂酷乙醇胺之间的重量比 例为：1:0.01:0.005，所述第二组分选自泊洛沙姆，所述第=组分选自生理盐水，所述第四 组分选自全氣戊烧和六氣化硫，第一，二，立组分的重量百分比例为:0.001:0.00001:1，作 为气体，第四组分的浓度为在4~5微米粒径范围IO 8~IO9个/11〇^;所述造影剂为平均直径1-4 微米的微球构成的混悬剂，微球表面连接有特异性配体，其中的载体具有层状或薄片状。
[0016] 本发明还包括本发明所述超声造影剂的制备方法，包括A方法或B方法，其中A方 法，步骤如下：
[0017] (I)将第一组分的憐脂、聚乙二醇或其衍生物、连接特异性配体的聚合憐脂、第二 组分加入到第=组分中，均匀混合和溶解；
[0018] (2)减压或常压条件下，将第四组分氣碳类气体通入上述溶液中，用高速机械剪切 设备均化，得到超声造影剂。
[0019] 其中B方法，步骤如下：
[0020] (1)或将A方法步骤（1)中所得的混合物静置24h，弃掉下清液并加入等量的蒸馈水 洗涂、纯化几次，弃掉下清液，得到薄片状或片状的类脂质体，用真空冷冻干燥法将类脂质 体干燥成粉末；
[0021 ] (2)将第四组分氣碳类气体注射到粉末中；
[0022] (3)将其溶解于生理盐水中，得到超声造影剂；
[002引其中，所述连接特异性配体的聚合