含有盐酸贝凡洛尔的药物组合物及其用图
【专利摘要】本发明涉及含有盐酸贝凡洛尔的药物组合物及其用途，属于医药技术领域。为了克服现有治疗心肌梗死药物的副作用较大，药效不能持久的技术不足，本发明提供一种含有盐酸贝凡洛尔的药物组合物，其由盐酸贝凡洛尔和人参皂苷Rd组成。所述的药物组合物在治疗心肌梗死时在降低肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶具有显著的协同作用，从而对心肌梗死起到很好的治疗作用。
【专利说明】
含有盐酸贝凡洛尔的药物组合物及其用途
技术领域
[0001] 本发明涉及含有盐酸贝凡洛尔的药物组合物及其用途，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死。临床上多有剧烈 而持久的胸骨后疼痛，休息及硝酸酯类药物不能完全缓解，伴有血清心肌酶活性增高及进 行性心电图变化，可并发心律失常、休克或心力衰竭，常可危及生命。本病在欧美最常见，美 国每年约有150万人发生心肌梗死。中国近年来呈明显上升趋势，每年新发至少50万，现患 至少200万。临床医生在研究该病发病病因发现，患者多发生在冠状动脉粥样硬化狭窄基础 上，由于某些诱因致使冠状动脉粥样斑块破裂，血中的血小板在破裂的斑块表面聚集，形成 血块(血栓），突然阻塞冠状动脉管腔，导致心肌缺血坏死；另外，心肌耗氧量剧烈增加或冠 状动脉痉挛也可诱发急性心肌梗死。
[0003] 目前，治疗心肌梗死的药物有：1)0-受体阻滞剂;2)血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI);3)他汀类药物:其改善心室重构的作用机制可能为:① 改善血管内皮功能，阻止结构改变。②降低血管紧张素转换酶的浓度和活性，减少血管紧张 素n的生成。③调节血管紧张素n受体的表达。④抗氧化作用。⑤改善胰岛素抵抗。4)醛固 酮拮抗剂。5)内皮素受体拮抗剂;6)中药:参麦注射液，葛根注射液，复方丹参滴丸，黄芪、丹 参等。
[0004] 盐酸贝凡洛尔（be vantolol)是由美国Warner-Lambert公司开发的新一代选择性 肾上腺素0受体阻滞剂(简称邵且滞剂），兼有al受体阻滞的血管扩张作用降压药。在丹麦、菲 律宾、日本和韩国上市。临床研究表明贝凡洛尔具有治疗高血压和心力衰竭的作用，而且具 有其他抗高血压药物不具有的能有效控制患者晨起血压升高的优点。贝凡洛尔生物利用度 高达60%，吸收快，降压作用显效快，所以降压作用强，且作用持久，由此可知贝凡洛尔是一 种较理想的降压药物。中国药科大学研究结果表明，贝凡洛尔比美托洛尔显效快，降压作用 也强于美托洛尔，这可能与其生物利用度好有关。
[0005] 中国专利申请200910012373. X-种由贝凡洛尔或其可药用盐和依那普利或其可 药用盐组成的降压复方制剂，其中制成的制剂中，依那普利或其可药用盐为速释部分，贝凡 洛尔或其可药用盐为缓释部分，该复方制剂对中重度高血压患者，具有降压作用强并且作 用持久，且便于患者服用、剂量准确。现有技术显示，中成药或者中药组分用于心肌梗死治 疗时副作用更小，但中成药物的药物治疗效果却并不令人满意。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有治疗心肌梗死药物的副作用较大，药效不能持久的技术不足，本发 明提供一种治疗心肌梗死药物组合物，其由盐酸贝凡洛尔和人参皂苷Rd组成。所述的药物 组合物在治疗心肌梗死时在降低肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶具有显著 的协同作用，从而对心肌梗死起到很好的治疗作用。
[0007] 为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
[0008] 一种预防和治疗心肌梗死的药物组合物，其由如下活性成分组成：
[0009] 1)盐酸贝凡洛尔；
[0010] 2)人参皂苷Rd。
[0011] 其中所述药物组合物中盐酸贝凡洛尔和人参皂苷Rd的重量比为1:0.1-10,更优选 为 1:5〇
[0012] 本发明还提供了一种治疗心肌梗死的药物制剂，它是由有效量的盐酸贝凡洛尔、 有效量的人参皂苷Rd和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述的 药物制剂是口服制剂。所述的口服制剂优选为其胶囊剂、片剂、颗粒剂。
[0013] 上述所述的治疗心肌梗死的药物制剂中，每一制剂单位中人参皂苷Rd的含量为1-500mg〇
[0014] 本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗心肌梗死药物中的用途。本发明实 施例7显示，模型组大鼠的CK、AST、LDH水平较正常组显著增高，给药后各组大鼠的CK、AST、 LDH水平均有不同程度地降低，其中复方各组不论与盐酸贝凡洛尔单药组相比还是人参皂 苷Rd单药组相比均有显著性或极显著性的差异，二者在降低心肌梗死大鼠的肌酸激酶、天 门冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶具有显著的协同作用。其中以复方3组效果更佳。
[0015] 本发明与现有技术相比具有如下突出的预料不到的技术效果：
[0016] 1)盐酸贝凡洛尔单药组对心肌梗死大鼠的CK、AST、LDH具有一定的降低作用，而人 参皂苷Rd单药组对CK、AST、LDH降低效果不显著，而将二者联合使用后，其对于CK、AST、LDH 降低效果与模型组相比显著或极显著，二者在治疗心肌梗死方面具有显著的协同作用。
[0017] 2)二者联合使用后在治疗效果增强的同时可以显著降低盐酸贝凡洛尔的用药剂 量，从而降低了出血风险，提高了其用药安全性。
【具体实施方式】
[0018]以下通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅是说明本发明，而不应理解 为对本发明范围的任何限制。
[0019] 实施例1复方片剂的制备 人参皂苷M Ig 盐酸贝凡洛尔 l〇g 微晶纤维素 45g
[0020] 淀粉 30g 15%淀粉浆 适量 硬脂酸镁 2,0g
[0021]制备工艺:将人参皂苷Rd和盐酸贝凡洛尔与辅料微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入 适量的15%淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60°C干燥，干颗粒过16目筛整粒， 筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。
[0022]实施例2复方片剂的制备 人参皂苷Rd lOg 盐酸贝凡洛尔 lg 可压性淀粉 90g
[0023] 乳糖 50g 15%淀粉浆 适量 微粉硅胶 1.5g
[0024] 制备工艺:除组分不同外，制备工艺同实施例1所述工艺。
[0025]实施例3复方分散片的制备 人参皂苷Rd l〇g 盐酸贝凡洛尔 2:g
[0026] 交联竣甲基纤维素納 12g 微晶纤维素 160g 聚乙烯吡咯烷酮 6g
[0027] 5 %PVP 60%乙醇溶液 适量 微粉硅胶 5g
[0028]制备工艺：按处方量称取人参皂苷Rd、盐酸贝凡洛尔，以微晶纤维素为填充剂，交 联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5%PVP 60%乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶 为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
[0029]实施例4复方片剂的制备 人参皂苷Rd 50g 盐酸贝凡洛尔 5g 可压性淀粉 _9:0:g
[0030] 乳糖 .5% 15%淀粉衆 适量 微粉硅胶 1.5g
[0031] 制备工艺:按实施例2所述工艺制备即得。
[0032]实施例5复方颗粒剂的制备 人参阜苷:Rd 40g 盐酸贝凡洛尔 8g r n 淀粉 180g
[0033] 糊精 5%: 蔗糖粉 60g 80%乙醇 适量
[0034]制备工艺：称取处方量的人参皂苷Rd、盐酸贝凡洛尔、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均 匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒， 60 °C左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
[0035]实施例6复方颗粒剂的制备 人参皂苷Rd 50g
[0036] 盐酸贝凡洛尔 50g 淀粉 18〇g 糊精 50g
[0037] 蔗糠粉 60g 80%乙醇 适量
[0038]制备工艺：称取处方量的人参皂苷Rd、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的 80 %乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60 °C左右干燥， 20目筛整粒，分装，即得。
[0039] 实施例7本发明复方制剂对心肌梗死大鼠模型的治疗作用
[0040] 1、动物模型的建立及分组
[00411选用体重230-260g雄性SD大鼠，腹腔注射30mg/kg戊巴比妥麻醉大鼠。背位固定， 用大半个吸球(大小正好套在大鼠头上），以ALC-V8型动物呼吸机，潮气量10ml/kg，呼吸频 率45~50次/min，呼吸比为1:1。胸部去毛，消毒，沿左锁骨中线纵向切开皮肤20mm，在第4、5 肋间钝性分离肌层，用弯止血钳撑开肋间肌和胸膜进入胸腔，剪开心包，用中指轻压右侧胸 廊，拇指压剑突下部，挤出心脏，于左心耳与肺动脉圆锥间以左冠状静脉为标识，左心耳根 部下2~3mm用6-0无创伤缝线穿过冠状动脉左前降支，进针深度约0.5mm，结扎左冠状动脉 前降支。将心脏送回胸腔内，轻轻挤压胸腔，排除胸腔空气，逐层缝合胸部切口，关胸。术后 肌注青霉素三天预防感染。造模成功后，灌胃给药2周，阳性药物给予卡维地洛给药结束，大 鼠麻醉，腹主静脉取血测定CK、AST及LDH，检测结果见表1。治疗各组在应激的第2天通过胃 肠给药，给药量分别如下所示：
[0042] 对照组、模型组给与等量生理盐水。
[0043] 盐酸贝凡洛尔低组:灌胃给予盐酸贝凡洛尔0.5mg/kg;
[0044]盐酸贝凡洛尔高组:灌胃给予盐酸贝凡洛尔5mg/kg;
[0045] 人参皂苷Rd低组:灌胃给予人参皂苷RdO. 5mg/kg;
[0046] 人参皂苷Rd高组:灌胃给予人参皂苷Rd5mg/kg;
[0047] 复方1组:灌胃给予盐酸贝凡洛尔0.5mg/kg+人参阜苷Rd5mg/kg;
[0048] 复方2组:灌胃给予盐酸贝凡洛尔5mg/kg+人参阜苷RdO. 5mg/kg;
[0049] 复方3组:灌胃给予盐酸贝凡洛尔0.5mg/kg+人参阜苷Rd2.5mg/kg
[0050] 实验结果采用SPSS10.0软件进行0NE-AN0VA分析，结果用(X土 S)表示。实验结果如 表1和表2所不。
[0051] 表1各给药组心肌梗死大鼠的影响
[0053] 注：与模型组相比*P〈0.05广P〈0.01;与盐酸贝凡洛尔单药组相比>〈0.05，，〈 〇. 01;与人参皂苷Rd单药组相比，VP〈0.05，^^〈0.01;
[0054]肌酸激酶(CK)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)是存在于心肌细 胞内的蛋白酶，当细胞损伤或坏死时，CK、AST、LDH便可从细胞内释放到血液中，因此测定血 清CK、AST、LDH可作为反映心肌坏死程度的指标。根据表1的结果显示，模型组大鼠的CK、 AST、LDH水平较正常组显著增高，给药后各组大鼠的CK、AST、LDH水平均有不同程度地降低， 其中复方各组不论与盐酸贝凡洛尔单药组相比还是人参皂苷Rd组相比均有显著性或极显 著性的差异，二者在降低心肌梗死大鼠的肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶 具有显著的协同作用。其中以复方3组效果更佳。
【主权项】
1. 含有盐酸贝凡洛尔的药物组合物，其由如下活性成分组成： 1) 盐酸贝凡洛尔； 2) 人参皂苷Rd。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中盐酸贝凡洛尔和 人参皂苷Rd的重量比为1:0.1-10。3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中盐酸贝凡洛尔和 人参皂苷Rd的重量比为1:5。4. 根据权利要求1-3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为其口服制剂。5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的口服制剂为其 胶囊剂、片剂或颗粒剂。6. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，每一制剂单位中人参皂苷Rd的含量 为l_500mg。7. 权利要求1所述的药物组合物在制备治疗心肌梗死药物中的用途。
【文档编号】A61K31/704GK105853452SQ201610370192
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月30日
【发明人】王晓岳
【申请人】杨强