一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，所述的组合物包括头孢哌酮钠9?10重量份，舒巴坦钠1重量份，谷胱甘肽0.05?0.07重量份，本发明的组合物中加入了谷胱甘肽，使得本发明的组合物具有更好的抗菌效果；并且本发明采用较少的舒巴坦钠，减小了舒巴坦的体内蓄积，降低了生产成本；另外本发明采用一种舒巴坦钠新晶体，使得本发明的组合物具有更好的稳定性。
【专利说明】
一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设计一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物。
【背景技术】
[0002] 头抱哌酮钠（Cefoperazone sodium)，其化学名称为：（6R，7R)_3_[ [(1-甲基-1H-四唑-5基)硫]甲基]-7-[ (R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰胺基)-2_对羟基苯基-乙 酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1 -氮杂双环[4.2.0 ]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。
[0003] 头孢哌酮钠是第三代头孢菌素类药的代表，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗 菌作用，属于内酰胺类抗生素，能对抗多种0内酰胺酶的降解作用，抗菌谱广，对革兰阳性菌 均有作用，如金葡萄菌(包括产生或不产生青霉素的菌株）、肺炎链球菌、大部分财容血性链 球菌株、大肠杆菌、克雷白杆菌属、产梓檬菌属、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆 菌、沙门菌属和志贺菌属、绿脓杆菌、淋病奈瑟菌及脑膜炎奈瑟菌等，与其他第三代头孢菌 素相比具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、疗效好、过敏反应少等优点，所以从上市以来， 在临床上得到广泛的应用。但是由于头孢哌酮对多种内酰胺酶不稳定，导致了头孢哌酮 对某些产菌株的抗菌作用下降。
[0004] 为了解决这一问题，许多公司将头孢哌酮钠与舒巴坦钠按照一定的比例制成复方 制剂，舒巴坦钠化学名称为：（2S，5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-1氮杂双环[3.2.0]庚 烷-2-羧酸钠-4，4-二氧化物；（2S-CIS)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1 -氮杂双环[3，2，0 ] 庚烷-2-羧酸4，4-二氧化物钠盐;舒巴坦钠是一种青霉烷砜类内酰胺酶抑制剂，有较低的 抗菌活性，但确有较强的抑酶作用，对质粒介导的转移酶、革兰式阴性菌产生的染色体介导 酶及各种广谱酶均有活性，目前认为其抗菌机理为C 4位砜的氧原子与C6位a-氢形成氢键，增 加了羰基碳原子的正电性，提高与酶负电中心的结合，使其失活，舒巴坦钠为不可逆竞争性 的内酰胺酶抑制剂，其抑酶谱广，所以二者在体内可发生协同作用，舒巴坦钠抑制内酰 胺酶，提高了头孢哌酮的稳定性，从而使头孢哌酮不仅充分发挥了自身的抗菌作用，而且拓 宽其抗细菌和不动杆菌的抗菌谱。试验表明这种复方制剂对产酶的金黄色葡萄球菌、大肠 埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、产气杆菌、福氏痢疾菌及阴沟肠杆菌 的体外抗菌和杀菌活性均超过头孢哌酮钠单用的8倍以上。
[0005] 由于头孢哌酮钠和舒巴坦钠均含有内酰胺环，头孢哌酮钠为弱酸强碱盐，化学结 构中母核含有不稳定的内酰胺环，易水解降效，其稳定性较差，常常发生降解和聚合反 应，从而导致药物活性成分含量降低，杂质升高，对酸、碱极为敏感，因此，需要严格控制生 产条件，尤其是开发成复方后，其对生产工艺的要求也更为严格，否则很容易造成杂质含量 超标，导致副作用的发生。并且现有技术中的舒巴坦钠的储存稳定性较差，在光照和潮湿的 环境中其有关物质会大幅增加，长期储存杂质含量较高，使用安全性差，当与头孢哌酮钠复 配时很容易影响复方的稳定性。目前市售的头孢哌酮钠与舒巴坦钠复方制剂的稳定性差， 需干燥冷处保存，存储条件要求严格，且有效期仅能达到24个月。
[0006] 公开号CN104844624A提供了一种头孢哌酮钠舒巴坦钠共晶与组合物及其制备方 法，本发明头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的晶型粒度分布集中，产品流动性好，表面光泽、结 晶度高，稳定性好，其晶型的制备方法，工艺简单、易操作、适合于大范围推广应用，本发明 的复方头孢哌酮钠舒巴坦钠制剂中，通过引入头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶和磷酸盐缓冲对 调节pH值，不但解决了制剂中混粉的均匀性、流动性和原料稳定性差的问题，而且避免了添 加稳定剂碳酸盐二氧化碳气体的产生，所得粉针剂经常规输液稀释后溶解迅速、不产生结 晶和降解产物，溶液澄清度符合规定，溶液pH值无明显变化，头孢哌酮钠与舒巴坦钠含量稳 定，本发明制备的头孢哌酮钠舒巴坦钠共晶虽然在一定程度上提高了其稳定性，但是其抑 菌效果不明显。
[0007] 公开号CN103110644A提供了一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物粉针剂， 涉及医药制剂及制备方法领域，主要解决现有技术中头孢哌酮钠舒巴坦钠与甲硝唑的单品 制剂用药量大、联合后治疗效果差、副作用大的问题，该药物组合物包括头孢哌酮钠舒巴坦 钠和甲硝唑脂质微球，头孢哌酮钠舒巴坦钠与甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物 组合物制备成注射用粉针剂，该药物组合物的水溶液的pH值为4.5-6.0，但是本发明中的甲 硝唑脂质微球制备复杂，不适合工业生产，稳定性也有待提高。
[0008] 公开号CN101780086A公开了一种含有头孢哌酮舒巴坦钠与赖氨酸的组合物，头孢 哌酮钠、舒巴坦钠和赖氨酸之间的重量比为1~50:1:0.02~1，本发明的组合物可以增加舒 巴坦的肾清除率，有效地减小了舒巴坦的体内蓄积，同时，加入适当的pH调节剂来增加组合 物的溶解度，提尚稳定性，从而提尚其临床使用疗效和安全性，但是其稳定性还有待进一步 提尚。
[0009] 现有技术中的头孢哌酮钠与舒巴坦钠以1:1或2:1组合的复方制剂，该复方制剂的 抗菌活性明显提高，耐药率明显下降，经临床证实具有很好的抗菌作用，在头孢哌酮钠与舒 巴坦钠的复方制剂中，由于头孢哌酮钠主要通过肝脏清除，然后通过肾脏清除，临床研究证 实在肾功能损伤的患者中，舒巴坦钠的清除率明显下降，容易造成体内蓄积，并且舒巴坦钠 的成本较高，如果复方制剂中使用较多的舒巴坦钠或其盐的话，还会增加药物的生产成本， 从而加重患者的医疗负担。
[0010] 鉴于以上原因，特提出本发明。
【发明内容】
[0011] 本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种头孢哌酮钠舒巴坦 钠组合物，该组合物中加入谷胱甘肽后明显的比现有技术中的头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物 具有更好的稳定性和抗菌效果，该组合物采用少量的舒巴坦钠就能达到很好的抗菌效果， 有效地减小了舒巴坦的体内蓄积，降低了生产成本。
[0012] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0013] 本发明提供了一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，所述的组合物包括头孢哌酮钠9-10重量份，舒巴坦钠1重量份，谷胱甘肽0.05-0.07重量份。
[0014] 其中，谷胱甘肽是一种含酰胺键和巯基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸 组成，存在于几乎身体的每一个细胞，谷胱甘肽能帮助保持正常的免疫系统的功能，并具有 抗氧化作用和整合解毒作用，半胱氨酸上的巯基为其活性基团，易与某些药物、毒素(如自 由基、碘乙酸、芥子气、铅、汞、砷等重金属)等结合，而具有整合解毒作用，谷胱甘肽具有广 谱解毒作用，还具有提高免疫功能，本发明的组合物利用谷胱甘肽可以进一步提高其抗菌 效果。
[0015] 优选的，所述的舒巴坦钠为舒巴坦钠晶体，所述的舒巴坦钠晶体X-射线粉末衍射 图谱如图1所示。
[0016] 本发明采用一种新的舒巴坦钠晶体，由于固体类药物存在多晶型现象，同种固体 药物，其既可以无定型存在，也可以以不同的晶体结构形式的多晶型存在，同一种药物不同 的晶型可能在溶解度、热稳定性等方面存在显著的差异，本发明的舒巴坦钠晶体的X-射线 粉末衍射在29为6.23°、12.21°、18.12°、22.08°、24.10°、27.44°、30.72°、33.76°、40.61° 处 显示有特征峰，本发明中的舒巴坦钠晶体与现有技术中的不同，比现有技术的晶体具有更 尚的晶格能，从而提尚了组合物的稳定性。
[0017]优选的，所述的组合物还包括pH调节剂和防腐剂，所述的pH调节剂包括乳酸或磷 酸氢二钠，所述的防腐剂包括苯甲酸钠、山梨酸或乙醇。
[0018] 所述的pH调节剂和防腐剂的用量选择均可由本领域的技术人员参考现有技术，或 者经过简单的实验获得适合的辅料，辅料的选择不以和药物组合物发生反应、不影响药物 疗效为前提。
[0019] 与现有技术中提供的头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物相比，本发明的组合物中辅料的 种类和用量少，降低了辅料带来的杂质的种类和含量，大大降低了药物组合物的安全风险。
[0020] 优选的，所述的舒巴坦钠晶体的制备方法如下：
[0021] (1)取舒巴坦钠粗品研磨，过100目筛，然后加入体积用量为舒巴坦钠重量18-20倍 的去离子水和甲醇的混合溶液，均匀搅拌溶解，调节pH至8-9;
[0022] (2)加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；
[0023] (3)在搅拌速率为30-40rmp条件下向上述澄清溶液中滴加丙酮和乙酸乙酯的混合 溶液，然后放入声场下，搅拌降温，静置析晶，洗涤，真空干燥，得到所述的氨曲南晶体。
[0024] 优选的，步骤(1)中去离子水和甲醇的体积比为8.5-9.5:1。
[0025]优选的，其特征在于，步骤(3)中丙酮和乙酸乙酯的体积比为1:3.5-4。
[0026] 优选的，步骤(3)中的声场为频率36KHz，输出功率为38W。
[0027] 优选的，步骤(3)中所述的搅拌降温为在转速32-36rmp下搅拌16-19min降温至5-8 °C，静置25-30min，然后在转速25-28rmp搅拌40-46min降温至-18~-15°C。
[0028]优选的，步骤(3)中静置析晶时间为24_28h。
[0029]采用本发明的方法得到的舒巴坦钠具有非常好的稳定性，由于同一种固态化合 物，内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致物理性能也不同，进而影响到该固态 化合物的稳定性，本发明人经过反复的试验，改变搅拌条件和降温温度，溶剂的体积比等条 件得到了本发明的一种白色的微晶粉末状的舒巴坦钠。
[0030]优选的，所述的组合物为粉针剂。
[0031 ]与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
[0032] (1)本发明的组合物中加入了谷胱甘肽，使得本发明的组合物具有更好的抗菌效 果；
[0033] (2)本发明采用较少的舒巴坦钠，减小了舒巴坦的体内蓄积，降低了生产成本；
[0034] (3)本发明采用一种舒巴坦钠新晶体，使得本发明的组合物具有更好的稳定性。
【附图说明】
[0035]图1本发明实施例1舒巴坦钠晶体的X-射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0036]实施例1舒巴坦钠晶体的制备
[0037] (1)取舒巴坦钠粗品研磨，过100目筛，然后加入体积用量为舒巴坦钠重量18倍的 去离子水和甲醇的混合溶液，去离子水和甲醇的体积比为8.5:1，均匀搅拌溶解，调节pH至 8；
[0038] (2)加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；
[0039] (3)在搅拌速率为30rmp条件下向上述澄清溶液中滴加丙酮和乙酸乙酯的体积比 为1: 3.5的混合溶液，然后放入频率36KHz，输出功率为38W的声场下，在转速32rmp下搅拌 16min降温至5°C，静置25min，然后在转速25rmp搅拌40min降温至_18°C，静置析晶26h，洗 涤，真空干燥，得到所述的氨曲南晶体。
[0040]得到的舒巴坦钠晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。 [00411实施例2舒巴坦钠晶体的制备
[0042] (1)取舒巴坦钠粗品研磨，过100目筛，然后加入体积用量为舒巴坦钠重量19倍的 去离子水和甲醇的混合溶液，去离子水和甲醇的体积比为9:1，均匀搅拌溶解，调节pH至 8.5；
[0043 ] (2)加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；
[0044] (3)在搅拌速率为35rmp条件下向上述澄清溶液中滴加丙酮和乙酸乙酯的体积比 为1: 3.7的混合溶液，然后放入频率36KHz，输出功率为38W的声场下，在转速34rmp下搅拌 18min降温至7°C，静置28min，然后在转速27rmp搅拌44min降温至-16°C，静置析晶24h，洗 涤，真空干燥，得到所述的氨曲南晶体。
[0045]得到的舒巴坦钠晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1 基本一致。
[0046]实施例3舒巴坦钠晶体的制备
[0047] (1)取舒巴坦钠粗品研磨，过100目筛，然后加入体积用量为舒巴坦钠重量20倍的 去离子水和甲醇的混合溶液，去离子水和甲醇的体积比为9.5:1，均匀搅拌溶解，调节pH至 9；
[0048] (2)加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；
[0049] (3)在搅拌速率为36rmp条件下向上述澄清溶液中滴加丙酮和乙酸乙酯的体积比 为1:4的混合溶液，然后放入频率36KHz，输出功率为38W的声场下，在转速36rmp下搅拌 19min降温至8°C，静置30min，然后在转速28rmp搅拌46min降温至-15°C，静置析晶28h，洗 涤，真空干燥，得到所述的氨曲南晶体。
[0050]得到的舒巴坦钠晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1 基本一致。
[0051 ]实施例4头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备
[0052]在无菌的操作室内准确称取头孢哌酮钠9重量份，实施例1制备的舒巴坦钠1重量 份，谷胱甘肽0.05重量份，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得的原料放入无菌制剂车 间，精密分装，加塞、乳盖，成品包装入库并送检。
[0053]实施例5头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备
[0054]在无菌的操作室内准确称取头孢哌酮钠9.5重量份，实施例1制备的舒巴坦钠1重 量份，谷胱甘肽0.06重量份，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得的原料放入无菌制剂车 间，精密分装，加塞、乳盖，成品包装入库并送检。
[0055]实施例6头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备
[0056]在无菌的操作室内准确称取头孢哌酮钠10重量份，实施例1制备的舒巴坦钠1重量 份，谷胱甘肽0.07重量份，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得的原料放入无菌制剂车 间，精密分装，加塞、乳盖，成品包装入库并送检。
[0057]实施例7头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备
[0058]实施例5中加入磷酸氢二钠0.002重量份，苯甲酸钠0.001重量份，其他条件不变， 制备头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂。
[0059]实施例8头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备
[0060]实施例5中加入乳酸0.003重量份，山梨酸0.002重量份，其他条件不变，制备头孢 哌酮钠舒巴坦钠粉针剂。
[0061 ]实施例9头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备
[0062]实施例5中加入乳酸0.003重量份，乙醇0.001重量份，其他条件不变，制备头孢哌 酮钠舒巴坦钠粉针剂。
[0063]实施例10头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备
[0064]在无菌的操作室内准确称取头孢哌酮钠9.5重量份，原料药舒巴坦钠1重量份，谷 胱甘肽0.06重量份，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得的原料放入无菌制剂车间，精密 分装，加塞、乳盖，成品包装入库并送检。
[0065]实施例11头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂的制备
[0066]在无菌的操作室内准确称取头孢哌酮钠9重量份，原料药舒巴坦钠1重量份，谷胱 甘肽0.06重量份，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得的原料放入无菌制剂车间，精密分 装，加塞、乳盖，成品包装入库并送检。
[0067]试验例1抗菌活性试验
[0068]试验药:实施例5和实施例10制备的头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂；
[0069] 对照药1:将实施例5中的舒巴坦钠替换成专利CN104958318A中制备的舒巴坦钠晶 体，其他条件不变制备的头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂。
[0070] 对照药2:不加谷胱甘肽其他条件与实施例5相同制备的头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针 剂。
[0071] 供试菌种：以下的分离菌株在公众机构可以购买。
[0072] 金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希氏菌、产气拟杆菌、铜绿假单胞菌、变形 菌。
[0073] 实验方法:琼脂稀释法，参照《药理实验方法学》P1659-1660,人民卫生出版社。 [0074]经过测定试验药品与对照药品的最小抑菌浓度(MIC)如表1所示：
[0075]表1最小抑菌浓度
[0076]
[0077] 通过上述抗菌试验可以看出本发明的头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂比现有技术中 粉针剂具有更好的抗菌活性，本发明对其他实施例也进行了上述试验，得到了相似的实验 结果，由于篇幅有限，不再一一列出。
[0078]试验例2稳定性试验 [0079]长期稳定性试验
[0080] 将试验例1中的试验药和对照药分别置于温度25°C ± 2°C、相对湿度60 % ± 10 %的 条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别与0个月、3个月、6个月、9个月、12个月进行稳定 性的测试，12个月后继续考察，分别于18个月、24个月、36个月进行取样测试，测试结果如表 2所示：
[0081 ]表2长期稳定性试验
[0082]
[0083] 从上表可以看出本发明的头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂比现有技术头孢哌酮钠舒 巴坦钠粉针剂具有更好的稳定性，本发明对其他实施例也进行了上述试验，得到了相似的 实验结果，由于篇幅有限，不再一一列出。
[0084] 试验例3药理研究
[0085]分别静脉注射本发明实施例5和10制备的头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂546mg/kg、 1092mg/kg、2184mg/kg与小白鼠的尾部，结果显示本发明的组合物对小鼠自主活动无明显 影响，对小白鼠的协调运动也没有明显影响，在给药后的〇、5、15、30、60、90、120分钟分别测 定的收缩压、舒张压和平均压均无明显影响，对心电图的心率、P波振幅、R波振幅、T波振幅、 PR间期、QRS间期、QT间期和ST偏移量均无明显影响，对呼吸频率和呼吸深度也均无明显影 响。本发明对其他实施例也进行了上述试验，得到了相似的实验结果，由于篇幅有限，不再 --列出。
[0086]上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的 优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的 前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发 明的保护范围。
【主权项】
1. 一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述的组合物包括头孢哌酮钠9-10 重量份，舒巴坦钠1重量份，谷胱甘肽〇. 05-0.07重量份。2. 根据权利要求1所述的头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述的舒巴坦钠为 舒巴坦钠晶体，所述的舒巴坦钠晶体X-射线粉末衍射图谱如图1所示。3. 根据权利要求1或2所述的头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述的组合物 还包括pH调节剂和防腐剂，所述的pH调节剂包括乳酸或磷酸氢二钠，所述的防腐剂包括苯 甲酸钠、山梨酸或乙醇。4. 根据权利要求2所述的头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述的舒巴坦钠晶 体的制备方法如下： (1) 取舒巴坦钠粗品研磨，过100目筛，然后加入体积用量为舒巴坦钠重量18-20倍的去 离子水和甲醇的混合溶液，均匀搅拌溶解，调节pH至8-9; (2) 加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液； (3) 在搅拌速率为30-40rmp条件下向上述澄清溶液中滴加丙酮和乙酸乙酯的混合溶 液，然后放入声场下，搅拌降温，静置析晶，洗涤，真空干燥，得到所述的氨曲南晶体。5. 根据权利要求4所述的头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，其特征在于，步骤（1)中去离子 水和甲醇的体积比为8.5-9.5:1。6. 根据权利要求4所述的头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，其特征在于，步骤(3)中丙酮和 乙酸乙酯的体积比为1:3.5-4。7. 根据权利要求4所述的头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，其特征在于，步骤(3)中的声场 为频率36KHz，输出功率为38W。8. 根据权利要求4所述的头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，其特征在于，步骤(3)中所述的 搅拌降温为在转速32-36rmp下搅拌16-19min降温至5-8°C，静置25-30min，然后在转速25-28rmp揽摔40_46min降温至-18~_15°C。9. 根据权利要求4所述的头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，其特征在于，步骤(3)中静置析 晶时间为24_28h。10. 根据权利要求1-9任意一项所述的头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述 的组合物为粉针剂。
【文档编号】A61K31/43GK105853441SQ201610206024
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月5日
【发明人】钟正明
【申请人】海南合瑞制药股份有限公司