头孢泊肟酯风味咀嚼片及其制备方法
【专利摘要】一种头孢泊肟酯风味咀嚼片，由如下重量百分比的原料制成：头孢泊肟酯10％?30％、填充剂40％?75％、崩解剂1％?10％、粘合剂1％?5％、矫味剂10％?20％、尤特奇EPO2％?5％。本发明采用尤特奇EPO作为颗粒包衣剂，将含有头孢泊肟酯原料的颗粒进行流化床包衣，有效去除犬咀嚼头孢泊肟酯片时的苦味口感，并且隔绝了头孢泊肟酯与矫味剂的直接接触，明显改善头孢泊肟酯的稳定性，而且该头孢泊肟酯风味咀嚼片含量均匀度好，崩解快、溶出快，适口性改善的同时并确保其稳定性良好。
【专利说明】
头孢泊肟酯风味咀嚼片及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种头孢泊肟酯风味咀嚼片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢泊肟酯是日本三共公司开发的第三代口服头孢菌素，1990年在日本首次上 市。头孢泊肟酯凭借其广谱而强大的抗菌作用、半衰期长的优势，在人药上广泛应用于呼吸 道、泌尿道、妇产科感染性疾病和化脓性中耳炎等，剂型包括包衣片、分散片、胶囊、颗粒、干 混悬剂。在伴侣动物上的应用，始于美国Pharmacia&Upjohn(法玛西亚-普强公司），即现在 美国的Zoties(硕腾），2004年7月FDA批准头孢泊肟酯包衣片，2014年12月FDA批准头孢泊肟 酯风味咀嚼片，用于治疗犬细菌性皮肤疾病。目前，国内尚无头孢泊肟酯相关制剂批准应用 于犬等伴侣动物。
[0003] 头孢泊肟酯片应用于犬等伴侣动物，需要解决三方面问题。①头孢泊肟酯原料的 流动性差，易粘附于接触器械，与其他物料接触时易出现自身成团现象，导致混粉不匀、含 量均匀度差;②头孢泊肟酯难溶于水，根据药物的生物学分类，头孢泊肟酯为IV类药物，具 有不良的溶解度和可渗透性，与含水介质接触时，具有形成凝胶或凝胶样物质的特性，大大 降低其崩解和溶出速度，在胃肠道的吸收降低，生物利用度低。③头孢泊肟酯味苦，伴侣动 物的适口性不佳问题。目前，国内进口注册的犬用片剂，如Bayer的拜有利风味片（恩诺沙 星）、Merial的犬心保风味咀嚼片(伊维菌素、双羟萘酸噻嘧啶)等，凭借其优良的适口性、动 物对药物的依从性，获得宠物主人的青睐。
[0004] 中国专利CN103479589A(申请号201310429892.2)公开了一种头孢泊肟酯分散片， 由如下重量比的原料制成:头孢泊肟酯20%~45%、填充剂30%~50%、崩解剂5%~15%、 润湿剂0.25~1.0%、矫味剂0.25~1.5%、聚乙二醇2005.0%~15%。该专利采用特定的润 湿剂，改善产品流动性、溶出度、混合均匀度，特定润湿剂指的是聚乙二醇200。但实际润湿 过程中发现，由于头孢泊肟酯原料的粒度小于100目，加入聚乙二醇200润湿时易出现粘结 成球的现象，大规模生产时也需要特定分散设备，才能实现混粉均匀，不利于工业化生产。
[0005] 中国专利CN103142506A(申请号201310113445.6)本发明涉及一种头孢泊肟酯的 颗粒剂及其制备方法，其中颗粒剂由如下重量比组成:头孢泊肟酯40-60份、填充剂700-950 份、崩解剂30-50份、粘合剂30-50份、矫味剂12-35份、促崩解剂2-10份和其他辅料1-7份;该 颗粒剂的制备方法具体包括如下步骤（1)原辅料预处理，（2)混合，（3)制粒，（4)总混。该专 利中颗粒的制备工艺，仅采用简单混合，并不能将头孢泊肟酯的苦味完全掩盖，若给予宠物 使用时会出现拒绝采食，不利于临床推广。
[0006] 中国专利CN 104224737A(申请号201410419782.2)公开了一种口腔可递送片剂形 式的控释兽医组合物，包含(a)至少一种兽医用生物活性剂;选自羟丙甲纤维素2208或聚氧 乙烯WSR n-60k的控释聚合物;和至少一种崩解剂，其量为片剂总重量的10 %-25 %。该专利 强调的是药物的缓释功能，同样无法去除头孢泊肟酯的苦味，改善适口性问题，若给予宠物 使用时会出现拒绝采食，不利于临床推广。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术的不足，本发明提供一种头孢泊肟酯风味咀嚼片及其制备方法，该 头孢泊肟酯风味咀嚼片含量均匀度好，崩解快、溶出快，适口性改善的同时并确保其稳定性 良好。
[0008] 一种头孢泊肟酯风味咀嚼片，由如下重量百分比的原料制成： 头孢泊肟酯 10%-30% 填充剂 40%-75% 崩解剂 1%-1()%
[0009] 粘合剂 1%-5% 矫味剂 10%-20°/〇 尤特奇?EPO 2%-5%
[0010] 本发明中，采用所述的尤特奇?ΕΡ0作为颗粒包衣剂，将含有头孢泊肟酯原料的颗 粒进行流化床包衣，有效去除犬咀嚼头孢泊肟酯片时的苦味口感，并且隔绝了头孢泊肟酯 与矫味剂的直接接触，明显改善头孢泊肟酯的稳定性。
[0011] 根据本发发明，所述的填充剂用于增加该片的可压性，特别是调节湿法制粒时，易 于制备软材及颗粒。所述的填充剂可以选择微晶纤维素、无水乳糖、麦芽糖糊精中的一种或 几种。进一步优选微晶纤维素。
[0012]根据本发发明，所述粘合剂，可以选择聚乙烯啦咯烷酮、预胶化淀粉、明胶、甲基纤 维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠中的一种。进一步优选聚乙烯吡咯烷酮。
[0013] 根据本发发明，所述的崩解剂用于提高头孢泊肟酯的崩解速度和溶出速度，崩解 剂可以选择羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种。进一步优选交联聚 维酮。
[0014] 根据本发发明，所述的矫味剂，可以选择人造鸡肉香精、人造牛肉香精、酵母粉中 的一种。进一步优选人造牛肉香精。
[0015] 根据本发明，进一步优选的，所述的头孢泊肟酯风味咀嚼片，由如下重量百分比的 原料制成： 头孢泊肟酯 10%-30% 微晶纤维素 40%-60% 交联聚维酮 5%-8%
[0016] 聚乙烯吡咯烷酮 1%-2% 人造牛肉香精 12%-20%" 尤特奇?EPO 2%-5%
[0017] 本发明还提供了头孢泊肟酯风味咀嚼片的制备方法：
[0018] (1)将原辅料分别过80目筛，备用；
[0019] (2)按比例取过筛后的头孢泊肟酯、填充剂、崩解剂混合均匀，用重量百分比浓度 为3 %~8 %的粘合剂水溶液制软材，过40目筛制粒，在40 °C ± 5°C条件下干燥，过40目和65 目筛整粒，除去粗颗粒及细粉，即得颗粒；
[0020] (3)将步骤（2)所得颗粒用尤特奇?ΕΡ0进行流化床包衣，然后过40目和65目筛整 粒，除去粗颗粒及细粉，即得包衣后颗粒；
[0021] (4)将步骤(3)所得包衣后颗粒与矫味剂混合均匀，压片。
[0022] 根据本发明，所述步骤(2)中粘合剂水溶液的浓度优选5%。
[0023] 本发明通过对辅料的精选及特殊的制备工艺，产生了优良的技术效果：
[0024] 1、本发明将头孢泊肟酯制粒后再进行压片，改善了头孢泊肟酯本身流动性差、混 粉不匀所致的成品片含量均匀度不佳的问题。
[0025] 2、本发明通过崩解剂种类选择以及内加制粒方式，实现头孢泊肟酯片快速崩解和 溶出。
[0026] 3、本发明提供的头孢泊肟酯湿法制粒后，将颗粒再进行流化床包衣，有效去除犬 咀嚼头孢泊肟酯片时的苦味口感，并且隔绝了头孢泊肟酯与矫味剂的直接接触，明显改善 了头孢泊肟酯的稳定性。
【附图说明】
[0027]图1实施例1-4制备的头孢泊肟酯风味咀嚼片的溶出曲线。 具体实施例
[0028] 以下通过实施例进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于此。
[0029] 本发明采用本领域常规检测方法对实施例1-4的头孢泊肟酯风味咀嚼片的性能进 行检测，检测结果列于实施例后的表格或附图中。
[0030] 实施例1
[0031 ] -种头孢泊肟酯风味咀嚼片，由如下重量百分比的原料制成： 头孢泊肟酯 20% 微晶纤维素 60% 交联聚维酮 5%
[0032] 聚乙烯吡咯烷酮 1% 人造牛肉香精 12% 尤特奇?EPO 2%
[0033] 将头孢泊肟酯、微晶纤维素、交联聚维酮、人造牛肉香精分别过80目筛，按比例取 过筛后的头孢泊肟酯、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，用重量百分比浓度为5%的聚乙 烯吡咯烷酮水溶液制软材，过40目筛制粒，在40 °C ± 5°C条件下干燥，过40目和65目筛整粒， 除去粗颗粒及细粉，即得颗粒;将上述颗粒用尤特奇?ΕΡ0进行流化床包衣，包衣增重2 %， 然后过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒及细粉，即得包衣后颗粒;将包衣后颗粒与人造牛肉 香精混合，压片。
[0034] 实施例2
[0035] -种头孢泊肟酯风味咀嚼片，由如下重量百分比的原料制成： 头孢泊肟酯 20% 微晶纤维素 52% 交联聚维酮 5%
[0036] 聚乙烯吡咯烷酮 1% 人造牛肉香精 20% 尤特奇?EPO 2%
[0037] 将头孢泊肟酯、微晶纤维素、交联聚维酮、人造牛肉香精分别过80目筛，按比例取 过筛后的头孢泊肟酯、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，用重量百分比浓度为5%的聚乙 烯吡咯烷酮水溶液制软材，过40目筛制粒，在40 °C ± 5°C条件下干燥，过40目和65目筛整粒， 除去粗颗粒及细粉，即得颗粒;将上述颗粒用尤特奇?ΕΡ0进行流化床包衣，包衣增重2 %， 然后过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒及细粉，即得包衣后颗粒;将包衣后颗粒与人造牛肉 香精混合，压片。
[0038] 实施例3
[0039] -种头孢泊肟酯风味咀嚼片，由如下重量百分比的原料制成： 头孢泊肟酯 20% 微晶纤维素 57% 交联聚维酮 5%
[0040] 聚乙烯吡咯烷酮 1% 人造牛肉香精 12% 尤特奇?EPO :5%：
[0041] 将头孢泊肟酯、微晶纤维素、交联聚维酮、人造牛肉香精分别过80目筛，按比例取 过筛后头孢泊肟酯、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，用用重量百分比浓度为5%的聚乙 烯吡咯烷酮水溶液制软材，过40目筛制粒，在40 °C ± 5°C条件下干燥，过40目和65目筛整粒， 除去粗颗粒及细粉，即得颗粒;将上述颗粒用尤特奇?ΕΡ0进行流化床包衣，包衣增重5 %， 然后过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒及细粉，即得包衣后颗粒;将包衣后颗粒与人造牛肉 香精混合，压片。
[0042] 实施例4
[0043] -种头孢泊肟酯风味咀嚼片，由如下重量百分比的原料制成： 头孢泊肟酯 20% 微晶纤维素 45%
[0044] 交联聚维酮 8% 聚乙烯吡咯烷酮 2% 人造牛肉香精 20%
[0045] 尤特奇 ?EPO 5%：
[0046] 将头孢泊肟酯、微晶纤维素、交联聚维酮、人造牛肉香精分别过80目筛，按比例取 过筛后头孢泊肟酯、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，用用重量百分比浓度为5%的聚乙 烯吡咯烷酮水溶液制软材，过40目筛制粒，在40 °C ± 5°C条件下干燥，过40目和65目筛整粒， 除去粗颗粒及细粉，即得颗粒;将上述颗粒用尤特奇?EPO进行流化床包衣，包衣增重5 %， 然后过40目和65目筛整粒，除去粗颗粒及细粉，即得包衣后颗粒;将包衣后颗粒与人造牛肉 香精混合，压片。
[0047]采用本领域常规检测方法对对实施例1-4制备的头孢泊肟酯风味咀嚼片的性能进 行检测，检测结果如下：
[0048] 1、检测实施例1-4制备的头孢泊肟酯风味咀嚼片的含量均匀度，见表1。
[0049]表1实施例1-4制备的头孢泊肟酯风味咀嚼片的含量均匀度
[0051]^由表1结果可知，本发明所制备的头孢泊肟酯风味咀嚼片含量均匀度良好，均小于 15,解决了头孢泊肟酯本身流动性差、混粉不匀所致的成品片含量均匀度不佳的问题。 [0052] 2、将实施例1-4制备的头孢泊肟酯风味咀嚼片进行溶出试验，记录溶出曲线，见表 2和附图1。
[0053]表2实施例1-4制备的头孢泊肟酯风味咀嚼片的溶出数据
L 0055」由表2和附图1结果可知，本发明所制备的头孢汨肟酯风味咀嚼片浴出速度快， 30min时溶出度均大于80%，满足头孢泊肟酯片的溶出要求。
[0056] 3、将实施例1制备的头孢泊肟酯风味咀嚼片，放置40°C ± 2°C，相对湿度75 % ± 5 % 条件下进行加速试验，检测其〇、1、2、3、6月的稳定性，见表3。
[0057] 弄3这:施例1制名·的I孢泊肟酯风,呋昍卩爵片加谏试3合结里
[0059]由表3结果可知，本发明所制备的头孢泊肟酯风味咀嚼片在40°C±2°C，相对湿度 75% ±5%条件下考察6个月，主要质量指标无明显变化，表明本发明实施例1制备的头孢泊 肟酯风味咀嚼片，颗粒包衣后充分隔绝了头孢泊肟酯与矫味剂的直接接触，质量稳定性好。 [0060] 4、将实施例2、3和4制备的头孢泊肟酯风味咀嚼片同样进行稳定性检测，其稳定性 与实施例1制备的头孢泊肟酯风味咀嚼片稳定性相近，均良好。
【主权项】
1. 一种头抱泊朽醋风味巧嚼片，由如下重量百分比的原料制成： 头抱泊膀醋 10%-30% 填充剂 40%-75% 崩解剂 1%-10% 粘合剂 1%-5% 矫味剂 10%-20% 尤特奇 ?EPO 2%-5%。2. 如权利要求1所述的头抱泊目亏醋风味巧嚼片，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维 素、无水乳糖、麦芽糖糊精中的一种或几种，进一步优选微晶纤维素。3. 如权利要求1所述的头抱泊目亏醋风味巧嚼片，其特征在于，所述粘合剂为聚乙締化咯 烧酬、预胶化淀粉、明胶、甲基纤维素、径丙基纤维素、海藻酸钢中的一种，进一步优选聚乙 締化咯烧酬。4. 如权利要求1所述的头抱泊目亏醋风味巧嚼片，其特征在于，所述的崩解剂为簇甲基淀 粉钢、交联聚维酬、交联簇甲基纤维素钢中的一种，进一步优选交联聚维酬。5. 如权利要求1所述的头抱泊目亏醋风味巧嚼片，其特征在于，所述的矫味剂为人造鸡肉 香精、人造牛肉香精、酵母粉中的一种，进一步优选人造牛肉香精。6. 如权利要求1所述的头抱泊目亏醋风味巧嚼片，其特征在于，由如下重量百分比的原料 制成： 头抱泊朽醋 10%-30% 微晶纤维素 40%-60% 交联聚维麵 5%-8% 聚乙蹄化咯烧酬 1%-2% 人造牛肉香精 12%-20% 尤特奇 ?EPO 2%-5%。7. 权利要求1-6任一项所述的头抱泊朽醋风味巧嚼片的制备方法，包括如下步骤： (1) 将原辅料分别过80目筛，备用； (2) 按比例取过筛后的头抱泊目亏醋、填充剂、崩解剂混合均匀，用重量百分比浓度为3% ~8%的粘合剂水溶液制软材，过40目筛制粒，在40°C ±5°C条件下干燥，过40目和65目筛整 粒，除去粗颗粒及细粉，即得颗粒； (3) 将步骤(2)所得颗粒用尤特奇?EPO进行流化床包衣，然后过40目和65目筛整粒，除 去粗颗粒及细粉，即得包衣后颗粒； (4) 将步骤(3)所得包衣后颗粒与矫味剂混合均匀，压片。8. 如权利要求7所述的头抱泊朽醋风味巧嚼片的制备方法，其特征在于，所述步骤(2) 中粘合剂水溶液的浓度为5%。
【文档编号】A61K47/32GK105963269SQ201610485869
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年6月27日
【发明人】梁秀婷, 王海挺, 韩文, 孟双双, 王甜, 孔梅, 吴连勇
【申请人】齐鲁动物保健品有限公司