药物组合物、包含其的调节血液中尿酸浓度的药物及应用
【专利摘要】本发明提供了一种药物组合物、包含其的调节血液中尿酸浓度的药物及应用。该药物组合物包括主药，主药包括碱性矿物质盐和优选的天然植物提取物，碱性矿物质盐选自可溶性钾盐、可溶性钠盐、可溶性铁盐、可溶性钙盐、可溶性锰盐和可溶性镁盐中的一种或多种，天然植物提取物选自海藻多糖、叶黄素、花青素、茴香醛和果聚糖中的一种或多种。碱性矿物质盐的加入有利于提高尿酸结晶沉淀的溶解性，并促进尿酸的排出。而天然植物提取物均是天然成分，毒副作用低，且有利于提高人体的生理机能。二者同时使用有利于发挥协同作用提高药物组合物对血液中尿酸的调节作用。因而本申请提供的药物组合物具有毒副作用低，且能够有效调节血液中尿酸的浓度的优点。
【专利说明】
药物组合物、包含其的调节血液中尿酸浓度的药物及应用
技术领域
[0001] 本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种药物组合物、包含其的调节血液中尿酸 浓度的药物及应用。
【背景技术】
[0002] 人体内的尿酸约有1200毫克，每天新生成约600毫克，同时排泄掉600毫克，处于平 衡的状态。由于现在很多人饮食不科学，生活习惯不规律，更容易出现高尿酸现象，其中老 年人由于自身的机体功能较弱是高尿酸症的主要群体。体内产生过多尿酸来不及排泄或者 尿酸排泄机制退化会导致体内尿酸滞留过多，当血液中尿酸浓度大于7毫克/分升时，人体 体液变酸会影响人体细胞的正常功能，若长期置之不理将会引发痛风。高尿酸患者患病初 期属于无症状高尿酸血症，即不会出现关节炎、高尿酸石或肾结石等临床症状，只有抽血化 验才可发现血尿酸浓度高。但是当过饱和状态的尿酸形成针状结晶沉积在关节滑液中时， 血液中尿酸浓度较高可导致急性高尿酸性关节炎。更为严重地是，当尿酸盐结晶沉积于肾 脏而产生病变时，会引起尿酸性肾病(即痛风肾病）。
[0003] 痛风是由于尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致血液中尿酸升高，尿酸盐结晶沉 积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性关节炎疾病，这是一种终身性疾 病。无肾功能损害或关节畸形的痛风患者，经有效治疗一般都能维持正常生活和工作，更不 会影响寿命。但如果治疗不当，急性关节炎的反复发作可引起较大痛苦。有关节畸形和肾石 的病者生活质量会受到一定的影响。肾功能损害严重者，治愈效果较差，所以一旦发现病情 要尽快治疗。未经治疗的痛风性关节炎，其严重程度和发展的速度亦有很大差别。有些患者 一生只有几次发作，然而大多数如不治疗，随着发作的反复、频度和程度呈渐进性加重。有 人统计痛风患者的寿命较常人短5年，但这完全与个体的情况及治疗的效果有关系。当关节 软骨消失，软骨下骨质侵蚀和关节周围组织浸润，造成渐进性病残时，少数重症者在几年之 内，即可产生巨大的痛风石和关节的严重破坏，而影响大多数患者生命是由于肾脏和心血 管疾病等并发症的存在。
[0004] 在抑制血液中尿酸浓度高的选择上，主要有西药治疗和中药治疗两种方法。西药 有促尿酸排泄的苯溴马隆、丙磺舒及抑制尿酸生成的药物有别嘌呤醇，这些药物的缺点是 毒副作用大，长期食用会对身体造成二次伤害。而现有的中药制剂的药效又不很明显。基于 上述问题的存在，有必要研发一种服用安全且疗效高的药物用于调节体内的尿酸浓度。
【发明内容】
[0005] 本发明的主要目的在于提供一种药物组合物、包含其的调节血液中尿酸浓度的药 物及应用，以解决现有的尿酸调节药物毒副作用大或疗效差的问题。
[0006] 为了实现上述目的，本发明一个方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包括 主药，主药包括碱性矿物质盐，碱性矿物质盐选自可溶性钾盐、可溶性钠盐、可溶性铁盐、可 溶性钙盐、可溶性锰盐和可溶性镁盐中的一种或多种。
[0007] 进一步地，按重量份计，碱性矿物质盐包括40~180份的可溶性钾盐、30~120份的 可溶性钠盐、1~4份的可溶性铁盐、110~250份的可溶性钙盐、0.2~2.5份的可溶性锰盐和 2~25份的可溶性镁盐。
[0008] 进一步地，主药还包括天然植物提取物，天然植物提取物选自海藻多糖、叶黄素、 花青素、茴香醛和果聚糖中的一种或多种，优选地碱性矿物质盐与天然植物提取物的重量 比为 183 ~582:49 ~235。
[0009] 进一步地，按重量份计，天然植物提取物包括5~30份的海藻多糖、2~20份的叶黄 素、5~40份的花青素、2~30份的茴香醛和35~115份的果聚糖。
[0010] 进一步地，主药包括60~160份的可溶性钾盐、40~95份的可溶性钠盐、1.5~3份 的可溶性铁盐、130~230份的可溶性钙盐、0.5~2.0份的可溶性锰盐、4~18份的可溶性镁 盐、10~25份的海藻多糖、5~15份的叶黄素、10~35份的花青素、5~25份的茴香醛及50~ 100份的果聚糖。
[0011] 进一步地，可溶性钾盐选自柠檬酸钾、醋酸钾、氯化钾和氨基酸钾中的一种或多 种;优选地，可溶性钠盐选自柠檬酸钠、醋酸钠、氯化钠和氨基酸钠中的一种或多种;优选 地，可溶性铁盐选自柠檬酸铁、醋酸铁、氯化铁和氨基酸铁中的一种或多种;优选地，可溶性 钙盐选自柠檬酸钙、醋酸钙、氯化钙和氨基酸钙中的一种或多种;优选地，可溶性锰盐选自 柠檬酸锰、醋酸锰、氯化锰和氨基酸锰中的一种或多种;优选地，可溶性镁盐选自柠檬酸镁、 醋酸镁、氯化镁和氨基酸镁中的一种或多种。
[0012] 进一步地，海藻多糖为植物A的提取物，植物A选自褐藻、海带、鹿尾菜、巨藻、小球 藻、泡叶藻、墨角藻、石花菜和龙须菜中的一种或多种;优选地，叶黄素为植物B的提取物，植 物B选自万寿菊、菠菜、玉米、芥蓝、芦笋、莴苣、绿花椰菜、芒果、猕猴桃和胡萝卜中的一种或 多种;优选地，花青素为植物C的提取物，植物C选自黑莓、蓝莓、蔓越莓、草莓、黑枸杞、桑葚、 葡萄和杨梅中的一种或多种;优选地，茴香醛为植物D的提取物，植物D选自八角茴香、小茴 香、香荚兰豆中的一种或多种;优选地，果聚糖为植物E的提取物，植物E选自菊芋、百合、芦 舆、小麦、天冬、洋葱和大刚花中的一种或多种。
[0013] 进一步地，药物组合物还包括辅料，辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、矫 色剂、润滑剂、稳定剂、乳化剂、助乳化剂、pH调节剂、防腐剂、水溶性基质、油溶性基质和囊 壳材料中的一种或多种。
[0014] 进一步地，填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、山梨醇和糊精中的一种或多种;优选 地，崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种;优选 地，粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、 乙基纤维素、明胶和卡波姆中的一种或多种;优选地，矫味剂选自单糖浆、木糖醇、蔗糖中的 一种或多种;优选地，矫色剂选自焦糖色素、姜黄素、胡萝卜素、叶黄素、红花黄色素、柠檬黄、 日落黄和喹啉黄中的一种或多种;优选地，润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和月桂 醇硫酸镁中的一种或多种;优选地，稳定剂选自海藻酸钠、淀粉、阿拉伯胶、瓜尔胶、卡拉胶、 黄原胶、琼脂和藻酸丙二酯中的一种或多种;优选地，乳化剂选自聚氧乙烯醚、吐温80、吐温 60、吐温40、吐温20、斯潘80、斯潘60、斯潘40、斯潘20和0P-10 (烷基酚聚氧乙烯醚）中的一种 或多种;优选地，助乳化剂选自乙醇、乙二醇、正丁醇、甘油、PEG200和PEG400中的一种或多 种;优选地，pH调节剂选自盐酸、醋酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、硼酸-碳酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲 液、磷酸、磷酸二氢钠、硼酸盐缓冲液中的一种或多种;优选地，防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸 钠、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸乙酯和双乙酸钠中的一种或多种;优选地， 水溶性基质选自PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、聚氧乙烯硬脂酸酯（聚合度为40)、 硬脂酸酯、甘油、泊洛沙姆188中的一种或多种;优选地，油性基质选自油酸甘油酯、大豆油、 玉米油、石蜡和蜂蜡中的一种或多种;优选地，囊壳材料选自壳聚糖、明胶、甘油、甲基纤维 素、醋酸纤维素酞酸酯、聚酰胺、硅橡胶、聚丙烯酸树脂和聚乙烯醇中的一种或多种。
[0015] 本申请另一方面提供了一种调节血液中尿酸浓度的药物，该药物包括上述药物组 合物。
[0016] 进一步地，药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、口服液、糖浆、颗粒剂、滴丸或粉剂。
[0017] 本申请另一方面提供了一种上述药物在制备治疗血液中尿酸浓度偏高相关疾病 的药物中的应用。
[0018] 应用本发明的技术方案，添加钾盐和钠盐等碱性矿物质盐能够使尿液碱化，从而 有利于提高尿酸结晶沉淀的溶解性，促进尿酸盐的排泄和减缓关节的肿胀;添加铁盐、钙 盐、锰盐和镁盐等碱性矿物质盐有利于调节人体体液的pH，从而改善人体体液的健康度，并 综合调理代谢，舒张血管，降低血压，进而达到有利于排尿的效果。上述碱性矿物质盐还具 有无毒副作用的特点。因而本申请提供的药物组合物毒副作用低，且能够有效调节血液中 尿酸的浓度。
【具体实施方式】
[0019] 需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相 互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
[0020] 正如【背景技术】所描述的，现有的尿酸调节药物存在毒副作用大或疗效差的问题。 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括主药，该主药包 括碱性矿物质盐，上述碱性矿物质盐包括但不限于可溶性钾盐、可溶性钠盐、可溶性铁盐、 可溶性钙盐、可溶性锰盐和可溶性镁盐中的一种或多种。
[0021] 如前文所述，当血液中尿酸浓度较高时会导致尿酸盐结晶沉积于人体器官中从而 引发各种疾病。本申请提供的药物组合物中的钾盐和钠盐等碱性矿物质盐的加入能够使尿 液碱化，从而有利于提高尿酸结晶沉淀的溶解性，促进尿酸盐的排泄和减缓关节的肿胀。铁 盐、钙盐、锰盐和镁盐等碱性矿物质盐的加入有利于调节人体体液的pH，从而改善人体体液 的健康度，并综合调理代谢，舒张血管，降低血压，进而达到有利于排尿的效果。上述碱性矿 物质盐还具有无毒副作用的特点。因而本申请提供的药物组合物毒副作用低，且能够有效 调节血液中尿酸的浓度。
[0022] 上述药物组合物由于包含了碱性矿物质盐，因而其具有毒副作用低和能够有效调 节血液中尿酸的浓度的特点。在一种优选的实施方式中，按重量份计，碱性矿物质盐包括40 ~180份的可溶性钾盐、30~120份的可溶性钠盐、1~4份的可溶性铁盐、110~250份的可溶 性钙盐、0.2~2.5份的可溶性锰盐和2~25份的可溶性镁盐。将碱性矿物质盐中可溶性钾 盐、可溶性钠盐、可溶性性铁盐、可溶性钙盐、可溶性锰盐及可溶性镁盐的用量限定在上述 范围内有利于发挥各组分间的协同作用，进而进一步提高对血液中尿酸浓度的调节效果。
[0023] 除了上述两大类成分，本领域技术人员还可以根据实际需要添加一些其他的成分 以提高药效。在一种优选的实施方式中，上述主药还包括天然植物提取物，天然植物提取物 包括但不限于海藻多糖、叶黄素、花青素、茴香醛和果聚糖中的一种或多种。
[0024]海藻多糖有利于抑制晶体的生长和聚集，从而海藻多糖的加入有利于有效抑制尿 结石的形成。叶黄素和花青素均具有较好的抗氧化性，因而上述两种成分的加入有利于改 善细胞代谢并抑制细胞衰老，从而有利于降低长期的尿酸浓度较高对人体器官和细胞组织 的损害并预防并发症的发生。茴香醛具有一定的利尿作用，因而茴香醛的加入有利于加强 尿酸的排出。果聚糖有利于促进人体对矿物质的吸收并改善人体肠道的益生菌，从而果聚 糖的加入有利于改善人体对外界食物的吸收，重建肠道平衡，进而有利于使人体更好地消 化脂肪和抑制大量尿酸的生成。因而上述天然植物提取物的加入有利于提高本申请所提供 的药物组合物中生物质对血液中尿酸浓度的调节效果，同时由于组分均是天然物质，因而 上述组分的加入还有利于进一步降低上述药物组合物的毒副作用。
[0025]在一种优选的实施方式中，碱性矿物质盐与天然植物提取物的重量比为183~582 :49~235。将碱性矿物质盐与天然植物提取物的重量比限定在上述范围内有利于提高碱性 矿物质盐与天然植物提取物之间的协调作用，从而进一步提高本申请所提供的药物组合物 在调节血液中尿酸浓度的效果。
[0026]优选地，天然植物提取物包括5~30份的海藻多糖、2~20份的叶黄素、5~40份的 花青素、2~30份的茴香醛和35~115份的果聚糖。将天然植物提取物中叶黄素、花青素、茴 香醛及果聚糖的用量限定在上述范围内有利于进一步提高本申请所提供的药物组合物对 血液中尿酸浓度的调节效果。
[0027] 在一种优选的实施方式中，主药包括60~160份的可溶性钾盐、40~95份的可溶性 钠盐、1.5~3份的可溶性铁盐、130~230份的可溶性钙盐、0.5~2.0份的可溶性锰盐、4~18 份的可溶性镁盐、10~25份海藻多糖、5~15份叶黄素、10~35份花青素、5~25份茴香醛及 50~100份果聚糖。将药物组合物中主药中各组分的用量限定在上述范围内能够实现对各 组分协同效果的进一步优化，从而进一步提高药物组合物对血液中尿酸浓度的调节效果。
[0028] 上述药物组合物中，可溶性钾盐、可溶性钠盐、可溶性铁盐、可溶性钙盐、可溶性锰 盐、可溶性镁盐可以选择本领域常用的化合物。在一种优选的实施方式中，可溶性钾盐包括 但不限于柠檬酸钾、醋酸钾、氯化盐和氨基酸钾中的一种或多种;优选地，可溶性钠盐选自 柠檬酸钠、醋酸钠、氯化钠和氨基酸钠中的一种或多种;优选地，可溶性铁盐选自柠檬酸铁、 醋酸铁、氯化铁和氨基酸铁中的一种或多种;优选地，可溶性钙盐选自柠檬酸钙、醋酸钙、氯 化钙和氨基酸钙中的一种或多种;优选地，可溶性锰盐选自柠檬酸锰、醋酸锰、氯化锰和氨 基酸锰中的一种或多种;优选地，可溶性镁盐选自柠檬酸镁、醋酸镁、氯化镁和氨基酸镁中 的一种或多种。上述可溶性盐具有来源广、价格低和水溶性好等特点，因而选用上述可溶性 盐作为本申请提供的药物组合物的成分有利于提高药物组合物的溶解度，进而有利于提高 其单位剂量的药效，同时还有利于降低上述药物组合物的成本。
[0029] 如前文所述，在上述药物组合物中添加一定量的天然植物提取物有利于进一步促 进药物组合物对血液中尿酸浓度的调节效果。上述生物成分的获得方式有多种，本领域技 术人员可以根据实际情况进行选择。在一种优选的实施方式中，海藻多糖为植物A的提取 物，植物A包括但不限于褐藻、海带、鹿尾菜、巨藻、小球藻、泡叶藻、墨角藻、石花菜和龙须菜 中的一种或多种;优选地，叶黄素为植物B的提取物，植物B包括但不限于万寿菊、菠菜、玉 米、芥蓝、芦笋、莴苣、绿花椰菜、芒果、猕猴桃和胡萝卜中的一种或多种;优选地，花青素为植 物C的提取物，植物C包括但不限于黑莓、蓝莓、蔓越莓、草莓、黑枸杞、桑葚、葡萄和杨梅中的 一种或多种;优选地，茴香醛为植物D的提取物，植物D包括但不限于八角茴香、小茴香、香荚 兰豆中的一种或多种;优选地，果聚糖为植物E的提取物，植物E包括但不限于菊芋、百合、芦 笋、小麦、天冬、洋葱和大丽花中的一种或多种。通过从现有植物中提取海藻多糖、叶黄素、 花青素、茴香醛和果聚糖，有利于进一步降低上述药物组合物的毒副作用。
[0030] 上述药物组合物制备成某些特定剂型时需要添加一些辅料，如填充剂、崩解剂、粘 合剂、矫味剂、矫色剂、润滑剂、稳定剂、乳化剂、助乳化剂、pH调节剂、防腐剂、水溶性基质、 油性基质和囊壳材料中的一种或多种。填充剂的加入有利于调节剂型中单位重量下的有效 含量。优选填充剂包括但不限于微晶纤维素、甘露醇、山梨醇和糊精中的一种或多种。
[0031] 崩解剂的加入有利于提高药剂的崩解性，从而缩短药效的释放时间。优选崩解剂 包括但不限于羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。
[0032] 粘合剂的加入有利于提高各组分间的结合力进而得到所需的剂型。矫味剂通常带 有特殊的味道，因而通过矫味剂的加入有利于改善药物的口感。优选粘合剂包括但不限于 羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、明 胶和卡波姆中的一种或多种。
[0033] 矫色剂的加入有利于调整制剂的颜色。优选矫色剂包括但不限于单糖浆、木糖醇、 蔗糖中的一种或多种。
[0034] 润滑剂的加入有利于提高制剂的成型效果。优选润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、 微粉硅胶、滑石粉和月桂醇硫酸镁中的一种或多种。
[0035] 稳定剂的加入有利于提高药剂的稳定性。优选稳定剂包括但不限于海藻酸钠、淀 粉、阿拉伯胶、瓜尔胶、卡拉胶、黄原胶、琼脂和藻酸丙二酯中的一种或多种。
[0036] 乳化剂的加入有利于提高药物中各种组分的相溶性，有利于提高各种组分间的协 同作用，进而有利于提高药剂的药效。优选乳化剂包括但不限于聚氧乙烯醚、吐温80、吐温 60、吐温40、吐温20、斯潘80、斯潘60、斯潘40、斯潘20和0P-10 (烷基酚聚氧乙烯醚）中的一种 或多种。
[0037] 助乳化剂的加入有利于进一步提高各组分的相溶性。优选助乳化剂包括但不限于 乙醇、乙二醇、正丁醇、甘油、PEG200和PEG400中的一种或多种。
[0038] pH调节剂的加入有利于调节药剂的pH。优选pH调节剂包括但不限于盐酸、醋酸、硫 酸、柠檬酸、乳酸、硼酸-碳酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸、磷酸二氢钠、硼酸盐缓冲液中 的一种或多种。
[0039]防腐剂的加入有利于延长药物组合物的有效期。优选防腐剂包括但不限于苯甲 酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸乙酯和双乙酸钠中的一种或多 种。
[0040]水溶性基质大多为尚分子物质，水溶性基质的加入有利于提尚制剂的释药效果。 优选水溶性基质包括但不限于PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、聚氧乙烯硬脂酸酯 (聚合度为40)、硬脂酸酯、甘油、泊洛沙姆188中的一种或多种。
[0041]油溶性基质的加入有利于提高药物在皮肤中的穿透力。优选油性基质包括但不限 于油酸甘油酯、大豆油、玉米油、石蜡和蜂蜡中的一种或多种。
[0042] 对于某些特定的剂型，如胶囊等，需要加入一定量的囊壳材料，这有利于在所需位 置释放药物中的有效成分。优选囊壳材料包括但不限于壳聚糖、明胶、甘油、甲基纤维素、醋 酸纤维素酞酸酯、聚酰胺、硅橡胶、聚丙烯酸树脂和聚乙烯醇中的一种或多种。
[0043] 本发明的另一方面还提供了一种调节血液中尿酸浓度的药物，该药物包括上述药 物组合物。由于本申请提供的药物组合物具有毒副作用低，且能够有效调节血液中尿酸的 浓度，因而包含上述药物组合物的调节血液中尿酸浓度的药物同样能够达到有效调节血液 中尿酸浓度的效果。
[0044] 上述药物组合物可以根据给药途径的不同，制备成不同的剂型。上述药物组合物 的剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、口服液、糖浆、颗粒剂、滴丸和粉剂。
[0045] 本发明的另一方面还提供了一种上述药物在制备治疗血液中尿酸浓度偏高相关 疾病的药物中的应用。由于本申请提供的药物组合物具有毒副作用低，且能够有效调节血 液中尿酸的浓度，因而将包含上述药物组合物的药物应用于治疗血液中尿酸浓度偏高的疾 病时同样能够达到有效调节血液中尿酸浓度的效果。当血液中尿酸的合成增加或排出减少 时，会导致血液中尿酸浓度过高，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，会引起痛 风性关节炎、肾功能障碍以及肾结石等疾病。
[0046] 本申请中上述药物组合物的制备方法如下:将所需原料过筛，然后分别称取所需 重量份的各组分，最后将称好的各组分混合搅拌均匀，可选的加入辅料制成所需剂型。
[0047] 以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本 发明所要求保护的范围。
[0048] 实施例1
[0049]药物组合物的组成：60g柠檬酸钾、40g柠檬酸钠、1.5g柠檬酸铁、130g柠檬酸钙、 〇.5g柠檬酸锰、4g柠檬酸镁、25g海藻多糖、15g叶黄素、35g花青素、25g茴香醛及100g果聚 糖。
[0050]制备方法：将上述各组分过筛，然后精确称量所需重量的各组分，混合搅拌均匀 后，制成片剂。
[0051 ] 实施例2
[0052]药物组合物的组成:72g柠檬酸钾、72g柠檬酸钠、3g柠檬酸铁、215g柠檬酸钙、1.4g 柠檬酸锰、7g柠檬酸镁、14g海藻多糖、7g叶黄素、14g花青素、7g茴香醛、86g果聚糖及 600gPEG 4000、600gPEG 6000。
[0053]制备方法：将上述各组分过筛，然后精确称量所需重量的各组分，混合搅拌均匀 后，加入PEG4000和PEG6000滴制成滴丸剂并冷却。
[0054] 实施例3
[0055] 药物组合物的组成：147g柠檬酸钾、49g柠檬酸钠、2g柠檬酸铁、148g柠檬酸钙、lg 柠檬酸锰、15g柠檬酸镁、20g海藻多糖、10g叶黄素、30g花青素、20g茴香醛、60g果聚糖、4g单 糖浆、2g苯甲酸钠、2g海藻酸钠、1.5g黄原胶、盐酸(将溶液pH调为4.0)及3000g无菌水。
[0056] 制备方法:将上述各组分过筛，精确称量所需重量的各组分;将称好的各组分溶解 到无菌水中，再加入单糖浆、苯甲酸钠、海藻酸钠、黄原胶，滴加盐酸将溶液的pH值调为4.0， 然后灭菌灌装，制成口服液。
[0057] 实施例4
[0058] 药物组合物的组成：98g柠檬酸钾、87g柠檬酸钠、2.3g柠檬酸铁、173g柠檬酸钙、 l.lg柠檬酸锰、5.8g柠檬酸镁、17g海藻多糖、9g叶黄素、23g花青素、14g茴香醛、70g果聚糖、 50g微晶纤维素(PH-101型，上海凯茵化工有限公司）、12g羟丙基甲基纤维素、15g交联聚维 酮以及囊材(囊材由重量比为1:4:1的食用明胶、甲基纤维素、无菌水组成）。
[0059] 制备方法：将上述各组分过筛，然后精确称量所需重量的各组分，混合搅拌均匀 后，加入微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联聚维酮，充分混合制得胶囊内容物。将明胶、 甲基纤维素和无菌水按照上述用量比例称量，制备成囊材胶液。将胶囊内容物装入空心胶 囊中制成硬胶囊剂。
[0060] 实施例5
[00611药物组合物的组成:70g柠檬酸钾、70g柠檬酸钠、3g柠檬酸铁、215g柠檬酸钙、1.4g 柠檬酸锰、7g柠檬酸镁、14g海藻多糖、7g叶黄素、14g花青素、7g茴香醛、90g果聚糖、45g甘露 醇、3.8g蔗糖、2g焦糖色素、12g硬脂酸镁及10g微粉硅胶。
[0062] 制备方法：将上述各组分过筛，然后精确称量所需重量的各组分，混合搅拌均匀 后，加入甘露醇、蔗糖、焦糖色素和硬脂酸镁和微粉硅胶，粉碎、过筛、混合后制成粉剂。
[0063] 实施例6
[0064]药物组合物的组成：160g柠檬酸钾、95g柠檬酸钠、3g柠檬酸铁、230g柠檬酸钙、2g 柠檬酸锰、18g柠檬酸镁、10g海藻多糖、5g叶黄素、10g花青素、5g茴香醛、50g果聚糖及50g糊 精。
[0065] 制备方法：将上述各组分过筛，然后精确称量所需重量的各组分，混合搅拌均匀 后，加入糊精制成颗粒剂。
[0066] 实施例7
[0067]药物组合物的组成:60g柠檬酸钾、50g柠檬酸钠、3g柠檬酸铁、150g柠檬酸钙、2g柠 檬酸锰、4g柠檬酸镁、20g海藻多糖、15g叶黄素、10g花青素、10g茴香醛、50g果聚糖、600g玉 米油、14 8吐温60、228斯潘80、58乙醇以及囊材(囊材由重量比为2:1:1的食用明胶、甘油、无 菌水组成）。
[0068] 制备方法:将上述各固体组分过筛，然后精确称量所需重量的各主药组分，加入所 需重量的玉米油混合搅拌，再加入吐温60、斯潘80和乙醇混合均匀，制得胶囊内容物。将明 胶、甘油和无菌水按照上述用量比例称量，制备成囊材胶液。胶液和胶囊内溶物经压丸机压 出软胶囊，囊壁厚度为〇. 7mm。
[0069] 实施例8
[0070]药物组合物的组成:40g柠檬酸钾、30g柠檬酸钠、lg柠檬酸铁、110g柠檬酸钙、0.2g 柠檬酸锰、2g柠檬酸镁、30g海藻多糖、20g叶黄素、40g花青素、30g茴香醛、115g果聚糖、36g 微晶纤维素、12g聚维酮、8g硬脂酸镁及5g滑石粉。
[0071 ]制备方法：将上述各组分过筛，然后精确称量所需重量的各组分，混合搅拌均匀 后，加入微晶纤维素、聚维酮和硬脂酸镁和滑石粉制成片剂。
[0072] 实施例9
[0073]药物组合物的组成：180g柠檬酸钾、120g柠檬酸钠、4g柠檬酸铁、250g柠檬酸钙、 2.5g柠檬酸锰、25g柠檬酸镁、5g海藻多糖、2g叶黄素、5g花青素、2g茴香醛、25g果聚糖、50g 微晶纤维素、15g甲基纤维素及18g月桂醇硫酸镁。
[0074] 制备方法：将上述各组分过筛，然后精确称量所需重量的各组分，混合搅拌均匀 后，加入微晶纤维素、甲基纤维素和月桂醇硫酸镁制成片剂。
[0075] 实施例10
[0076]药物组合物的组成:40g柠檬酸钾、30g柠檬酸钠、lg柠檬酸铁、110g柠檬酸钙、0.2g 柠檬酸锰、2g柠檬酸镁、42g山梨醇、16g甲基纤维素及17g月桂醇硫酸镁。
[0077] 制备方法：将上述各组分过筛，然后精确称量所需重量的各组分，混合搅拌均匀 后，加入山梨醇、甲基纤维素和月桂醇硫酸镁制成片剂。
[0078] 实施例11
[0079]药物组合物的组成:40g柠檬酸钾、140g柠檬酸钠、5g柠檬酸铁、280g柠檬酸钙、3g 朽1檬酸猛、l〇g朽1檬酸镁及、40g微晶纤维素、1 lg卡波姆及20g微粉硅胶。
[0080]制备方法：将上述各组分过筛，然后精确称量所需重量的各组分，混合搅拌均匀 后，加入微晶纤维素、卡波姆和微粉硅胶，制成片剂。
[0081 ]检测试验 [0082] 1)动物试验
[0083]将实施例1~11制得的药物组合物均用无菌水配制成主药有效浓度为10mg/mL的 溶液，便于给药。
[0084]材料:尿酸检测试剂盒，南京建成生物工程研究所。
[0085]正常雄性昆明种小鼠禁食过夜后，按体重随机分为以下13组，正常组、模型组、治 疗1组、治疗2组、治疗3组、治疗4组、治疗5组、治疗6组、治疗7组、治疗8组、治疗9组、治疗10 组、治疗11组，每组8只。正常组给予基础饲料喂养，模型组、治疗1-11组给予高酵母饲料 (20 %酵母膏+80基础饲料)+200mg/kg氧嗪酸钾，造成高尿酸血症模型。在建模的同时，每一 组小鼠注入一种药物，治疗1~11组通过静脉注射的方式相应地注入实施例1~11的药物溶 液(给药量每日一次lmL/100g)，正常组和模型组均静脉注射等量的生理盐水。连续给药4 周。在用药第〇、1、2、4周结束时，分批在给药3小时后，眼球取血0.5mL，室温下静置1小时后， 于3000rpm转速下离心20分钟，取血清用尿酸检测试剂盒测定尿酸水平，实验结果如表1所 不。
[0086] 表 1
[0087]
[0088]
[0089] 与模型组比较，*Ρ〈0·05。
[0090] 分析表1模型组的血清实验数据可知，在实验1周时模型组血清尿酸升高，第2周时 达到了高峰，虽然第4周血清尿酸水平有所下降，但是仍比正常组数据高许多，说明该高尿 酸血症模型具有持续稳定性，设计很成功。治疗1~11组在第1周时的血清尿酸值达到了高 峰，但是均小于模型组的数值(Ρ〈〇.05)。第2周时，治疗1~11组的尿酸水平均大幅下降。第4 周，治疗1~7组的尿酸值与正常组无异；治疗8~11组的尿酸值虽有下降，但略高于正常组 的尿酸值。同时通过治疗组8~11的比较可知，在药物组合物中添加天然提取物有利于使其 与矿物质盐发挥协同作用，进而提高药效。综上分析，说明治疗1~11组的实施例药物均具 有抑制尿酸形成，促进尿酸排泄，降低血清尿酸含量的作用，而且治疗1~7组的实施例药物 组分的配比更为优化。
[0091] 2)临床试验
[0092] 下面结合医院进行的临床试验对本发明的效果做进一步详细的说明。
[0093]将330名高尿酸患者分为11组，分别服用实施例1~11制得的药物组合物，每日早 晚各1次，连续服用30天。检测患者服用药物前后的尿酸水平，以此判断本发明药物的疗效。 表2是各实施例对人体高尿酸血症的治疗效果。
[0094] 表 2
[0095]
[0096]从表2的数据可知，11个实施例药物对高尿酸血症的治疗效果均显著，治疗有效率 大于80%。在临床试验过程中并跟踪了患者的具体情况。以下是两个具体案例。
[0097]邬某，男，55岁，服用本发明药物前血尿酸水平为528ymol/L，并且大脚趾剧烈疼 痛。服用本发明实施例1药物，早晚各1次，每次1片，连续服用3天，脚趾疼痛症状有所缓解。 服药1个月后，邬某的血尿酸值降为457ymol/L，脚趾不再疼痛，服药2个月后，血尿酸水平为 411ymol/L，恢复到正常。
[0098]余某，男，53岁，药物治疗之前血尿酸水平为61 lymol/L，大脚趾剧烈疼痛并伴随轻 微肿大变形，早晚服用本发明实施例4的药物，每次1颗，连续服药4天后，脚趾疼痛的症状缓 解。服药1个月后，患者的血尿酸浓度为489ymol/L，脚趾疼痛症状明显减轻，连续服药3个月 后，患者的血尿酸水平回到正常，为404μηιο 1 /L。
[0099]以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技 术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修 改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括主药，所述主药包括碱性矿物质 盐，所述碱性矿物质盐选自可溶性钾盐、可溶性钠盐、可溶性铁盐、可溶性钙盐、可溶性锰盐 和可溶性镁盐中的一种或多种。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按重量份计，所述碱性矿物质盐包 括40~180份的可溶性钾盐、30~120份的可溶性钠盐、1~4份的可溶性铁盐、110~250份的 可溶性钙盐、0.2~2.5份的可溶性锰盐和2~25份的可溶性镁盐。3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述主药还包括天然植物提取 物，所述天然植物提取物选自海藻多糖、叶黄素、花青素、茴香醛和果聚糖中的一种或多种， 优选地所述碱性矿物质盐与所述天然植物提取物的重量比为183~582:49~235。4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，按所述重量份计，所述天然植物提 取物包括5~30份的所述海藻多糖、2~20份的所述叶黄素、5~40份的所述花青素、2~30份 的所述茴香醛和35~115份的所述果聚糖。5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述主药包括60~160份的所述可 溶性钾盐、40~95份的所述可溶性钠盐、1.5~3份的所述可溶性铁盐、130~230份的所述可 溶性钙盐、0.5~2.0份的所述可溶性锰盐、4~18份的所述可溶性镁盐、10~25份的海藻多 糖、5~15份的叶黄素、10~35份的花青素、5~25份的茴香醛及50~100份的果聚糖。6. 根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述可溶性钾盐选自 柠檬酸钾、醋酸钾、氯化钾和氨基酸钾中的一种或多种； 优选地，所述可溶性钠盐选自柠檬酸钠、醋酸钠、氯化钠和氨基酸钠中的一种或多种； 优选地，所述可溶性铁盐选自柠檬酸铁、醋酸铁、氯化铁和氨基酸铁中的一种或多种； 优选地，所述可溶性钙盐选自柠檬酸钙、醋酸钙、氯化钙和氨基酸钙中的一种或多种； 优选地，所述可溶性锰盐选自柠檬酸锰、醋酸锰、氯化锰和氨基酸锰中的一种或多种； 优选地，所述可溶性镁盐选自柠檬酸镁、醋酸镁、氯化镁和氨基酸镁中的一种或多种。7. 根据权利要求3至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述海藻多糖为植物A 的提取物，所述植物A选自褐藻、海带、鹿尾菜、巨藻、小球藻、泡叶藻、墨角藻、石花菜和龙须 菜中的一种或多种； 优选地，所述叶黄素为植物B的提取物，所述植物B选自万寿菊、菠菜、玉米、芥蓝、芦笋、 莴苣、绿花椰菜、芒果、猕猴桃和胡萝卜中的一种或多种； 优选地，所述花青素为植物C的提取物，所述植物C选自黑莓、蓝莓、蔓越莓、草莓、黑枸 杞、桑葚、葡萄和杨梅中的一种或多种； 优选地，所述茴香醛为植物D的提取物，所述植物D选自八角茴香、小茴香、香荚兰豆中 的一种或多种； 优选地，所述果聚糖为植物E的提取物，所述植物E选自菊芋、百合、芦笋、小麦、天冬、洋 葱和大刚花中的一种或多种。8. 根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包 括辅料，所述辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、矫色剂、润滑剂、稳定剂、乳化剂、助 乳化剂、pH调节剂、防腐剂、水溶性基质、油溶性基质和囊壳材料中的一种或多种。9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露 醇、山梨醇和糊精中的一种或多种； 优选地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种 或多种； 优选地，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟 丙基纤维素、乙基纤维素、明胶和卡波姆中的一种或多种； 优选地，所述矫味剂选自单糖衆、木糖醇、鹿糖中的一种或多种； 优选地，所述矫色剂选自焦糖色素、姜黄素、胡萝卜素、叶黄素、红花黄色素、柠檬黄、日 落黄和喹啉黄中的一种或多种； 优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和月桂醇硫酸镁中的一种或多 种； 优选地，所述稳定剂选自海藻酸钠、淀粉、阿拉伯胶、瓜尔胶、卡拉胶、黄原胶、琼脂和藻 酸丙二酯中的一种或多种； 优选地，所述乳化剂选自聚氧乙烯醚、吐温80、吐温60、吐温40、吐温20、斯潘80、斯潘 60、斯潘40、斯潘20和0P-10中的一种或多种； 优选地，所述助乳化剂选自乙醇、乙二醇、正丁醇、甘油、PEG200和PEG400中的一种或多 种； 优选地，所述pH调节剂选自盐酸、醋酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、硼酸-碳酸钠缓冲液、磷酸 盐缓冲液、磷酸、磷酸二氢钠、硼酸盐缓冲液中的一种或多种； 优选地，所述防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲 酸乙酯和双乙酸钠中的一种或多种； 优选地，所述水溶性基质选自PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、聚氧乙烯硬脂酸 酯、硬脂酸酯、甘油、泊洛沙姆188中的一种或多种； 优选地，所述油溶性基质选自油酸甘油酯、大豆油、玉米油、石蜡和蜂蜡中的一种或多 种； 优选地，所述囊壳材料选自壳聚糖、明胶、甘油、甲基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、聚酰 胺、硅橡胶、聚丙烯酸树脂和聚乙烯醇中的一种或多种。10. -种调节血液中尿酸浓度的药物，所述药物包括权利要求1至9中任一项所述的药 物组合物。11. 根据权利要求10所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、口 服液、糖浆、颗粒剂、滴丸或粉剂。12. -种权利要求10或11所述的药物在制备治疗血液中尿酸浓度偏高相关疾病的药物 中的应用。
【文档编号】A61K31/733GK105997979SQ201610493666
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月28日
【发明人】陈曼, 赵鑫, 佘佐彦
【申请人】北京康力基生物科技有限公司