一种化合物在制备抗心脑血管疾病药物中的应用
【专利摘要】本发明属于药物技术领域，具体涉及一种化合物在制备抗心脑血管疾病药物中的应用；本发明的化合物可以抑制血小板活性与集聚性能，更有效的抑制血栓的形成，同时对正常生理活性没有影响，较好克服了KIF的缺点；从而可以抗心脑血管疾病，有良好的临床应用前景。
【专利说明】
一种化合物在制备抗心脑血管疾病药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种化合物在制备抗心脑血管疾病药物中的 应用。
【背景技术】
[0002] 中国老年人中，心脑血管病发病率高达30%，心脑血管疾病居死因首位，大大高于 其它疾病的比率。心脑血管疾病以血栓栓塞最为多见，血管内膜损伤、血流减慢、血液凝固 性升高均会引起血栓形成，血小板的活化、聚集在血栓的形成过程中发挥着重要作用。近年 来心脑血管疾病对人类健康已造成严重威胁，据WHO统计全球每年平均1700万人死于心、脑 血管疾病，约占全球总死亡人数的1/3，其中心血管病与脑血管病各占一半。
[0003] 心脑血管疾病临床发病多为猝然昏仆，不省人事，半身不遂，口眼歪斜及言语不利 或半身不遂等症状，及时应用西药对抢救患者而言是救治生命的关键，如抗血小板聚集、神 经保护剂、溶栓治疗、降低颅内压以及防治并发症等。目前临床上使用的抗血小板药物主要 有环氧化酶-1抑制剂(阿司匹林）、ADP P2Y12受体抑制剂(氯吡格雷）、磷酸二酯酶PDE抑制剂 (西洛他唑）、糖蛋白GPIIb/ma受体拮抗剂(阿昔单抗)4大类。KIF为氧丙腈类化合物，药理 实验证实其具有一定的治疗心脑血管疾病的效果;但是临床效果不明显。合成的生物可降 解聚合物由于其免疫原性较低、其性能可方便得到控制等而尤其受到关注，主要有脂肪族 聚酯、聚碳酸酯、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯等。缓释制剂系指在规定释放介质 中，按要求缓慢地非恒速释放药物。因此需要在KIF基础上寻找新的类似化合物，从而开发 出新的有效的抗心脑血管疾病药物。
【发明内容】
[0004] 本发明的发明目的是提供一种化合物在制备抗心脑血管疾病药物中的应用，该化 合物具有能够抗心脑血管疾病的作用，同时毒性较低。
[0005] 为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种化合物在制备抗心脑血管 疾病药物中的应用;所述化合物的化学结构式如下；
[0006]
12 本发明的化合物装载至碳酸酯聚合物中，再制备抗心脑血管疾病药物。 2 本发明的碳酸酯聚合物由叔丁基苯基碳酸酯与烯丙基二甘醇二碳酸酯聚合得到； 制备碳酸酯聚合物时，以有机锌化合物作为催化剂，以3-甲基-1-戊炔-3-醇作为引发剂，聚 合温度为55°C，时间为30小时。可以得到分子量可控的生物可降解聚合物载体，能够较大量 的装载药物。
[0009] 进一步的，本发明公开了一种抗心脑血管疾病药物，由化合物和药学上可接受的 辅料组成;所述化合物的化学结构式如下；
[0010]
[0011]在本甲请中，杌心腼皿営疾柄约物为药物组合物，是指有效量的本发明化合物与 本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质 包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收 进而发挥生物活性。药学上可接受的是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质 (如载体或稀释剂），并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以 不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。药学上可接受的载体包括但不限于任何被 相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜 剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等 渗剂、溶剂或乳化剂。本发明的药学上可接受的辅料包括碳酸酯聚合物以及蔗糖;所述碳酸 酯聚合物由叔丁基苯基碳酸酯与烯丙基二甘醇二碳酸酯聚合得到；制备碳酸酯聚合物时， 以有机锌化合物作为催化剂，以3-甲基-1-戊炔-3-醇作为引发剂，聚合温度为55°C，时间为 30小时。
[0012] 有效量、治疗有效量或药学有效量是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾 病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病 因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的有效量是在临床 上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递 增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
[0013] 服用、施用、给药等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点 的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮 下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注）、局部给药和经直肠给药;本发明优选的实施方案中， 治疗心血管疾病药物为口服药物或者治疗心血管疾病药物为注射药物。
[0014] 本发明公开的化合物结构与KIF类似，也为现有化合物，其对正常生理毒性低，尤 其对生理条件下血小板的功能没有影响，并能够有效抑制血栓形成，从而有望克服KIF的缺 点将其开发成新的治疗心脑血管疾病药物。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合实施例对本发明作进一步描述;本实施例涉及化合物的化学结构式如 下；
[0016]
[0017] 在氮气环境下，等摩尔的叔丁基苯基碳酸酯与烯丙基二甘醇二碳酸酯溶在8mL二 氯甲烷中，搅拌后加入0.2mol %的3-甲基-1-戊炔-3-醇和0.0 Ollmol %的催化剂双(双三甲 基硅基)胺锌的二氯甲烷溶液，密封于55 °C反应30小时，用冰乙酸终止反应，在冰乙醚中沉 淀，过滤、真空干燥得到碳酸酯聚合物。
[0018] 将化合物加入分散有碳酸酯聚合物的缓冲液中，磁力搅拌半小时，再加入蔗糖，配 置成药物浓度为lwt %、2wt %、5wt %的混悬液，备用。
[0019] 取体重28±2g的小鼠30只，雌雄各半；将混悬液按5mg/20g灌胃，连续观察30天内 小鼠的生存情况，结果发现，30天内，所有小鼠进食活动正常，没有死亡，未检测到LD50。
[0020] 洗涤人血小板(9*107/ml)用不同浓度的混悬液37°C孵育20分钟，然后用致聚剂胶 原1.5yg/mL和凝血酶0.03yg/mL刺激，用血小板聚集仪记录聚集曲线，结果可以看出，表明 本发明化合物可以抑制血小板聚集。
[0021] 取500yL富血小板血浆PRP(l*109/mL)加入到比色杯中，用不同浓度的混悬液8μ L37°C孵育30分钟，加入致聚剂凝血酶0.6yg/Ml，用影像技术观察10、20、40分钟后血小板凝 块回缩情况，结果显示本发明化合物可以明显抑制血小板凝块的回缩反应。综上，可以说明 本发明的化合物可以抑制血小板活性与集聚性能，更有效的抑制血栓的形成，同时对正常 生理活性没有影响，较好克服了KIF的缺点；从而可以抗心脑血管疾病，有良好的临床应用 前景。
【主权项】
1. 一种化合物在制备抗心脑血管疾病药物中的应用;所述化合物的化学结构式如下；2. 根据权利要求1所述应用，其特征在于:所述化合物装载至碳酸酯聚合物中，再制备 抗心脑血管疾病药物。3. 根据权利要求2所述应用，其特征在于:所述碳酸酯聚合物由叔丁基苯基碳酸酯与烯 丙基二甘醇二碳酸酯聚合得到。4. 根据权利要求3所述应用，其特征在于：制备碳酸酯聚合物时，以有机锌化合物作为 催化剂，以3-甲基-1-戊炔-3-醇作为引发剂，聚合温度为55°C，时间为30小时。5. -种抗心脑血管疾病药物，由化合物和药学上可接受的辅料组成;所述化合物的化 学结构式如下；6. 根据权利要求5所述抗心脑血管疾病药物，其特征在于:所述药学上可接受的辅料包 括碳酸酯聚合物以及蔗糖。7. 根据权利要求6所述抗心脑血管疾病药物，其特征在于:所述碳酸酯聚合物由叔丁基 苯基碳酸酯与烯丙基二甘醇二碳酸酯聚合得到；制备碳酸酯聚合物时，以有机锌化合物作 为催化剂，以3-甲基-1-戊炔-3-醇作为引发剂，聚合温度为55°C，时间为30小时。
【文档编号】A61P9/00GK105997977SQ201610327361
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月16日
【发明人】张阳
【申请人】张阳