一种草酸艾司西酞普兰口崩片及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种含有草酸艾司西酞普兰的口崩片，该制剂由填充剂特别优选口感良好的甘露醇和具有一定崩解作用的微晶纤维素及粘合剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂组成，并内加二氧化硅有效改善其口感。本发明公开的草酸艾司西酞普兰口崩片，患者服用时不需用水或只需少量用水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效，适用成人重度抑郁症的急性和维持治疗，以及成人广泛性焦虑的急性治疗的治疗。本发明同时还提供了制备方法，所述方法工艺简单，成本低，属于医学制药技术领域。
【专利说明】
一种草酸艾司西酞普兰口崩片及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种抗重度抑郁的口崩片及其制备方法，其活性成分是草酸艾司西酞 普兰(Escitalopram Oxalate)，该制剂制备工艺简单可控，不同含量情况下仍然具有相同 且稳定的活性成分溶出特性，口服起效快且顺应性好，属医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 世界卫生组织称，抑郁症是一种常见的精神疾患。全球范围内，共有超过3.5亿人 患有抑郁症，遍布各个年龄段。抑郁症的表现为悲伤、失去乐趣、无精打采、回避社交，有的 还有自杀念头。有专业机构称，重度抑郁症患者自杀的概率比普通人大20倍。抑郁症不同于 通常的情绪波动和对日常生活中挑战产生的短暂情绪反应。尤其是，长期的中度或重度抑 郁症可能成为一个严重的疾患。患者可能会受极大影响，在工作中以及在学校和家中表现 不佳。最严重时，抑郁症可引致自杀。每年自杀死亡人数估计高达100万人。 虽然对抑郁症已有行之有效的治疗办法，但全球只有不足一半的患者(在一些国家中 仅有不到10%的患者)接受有效治疗。影响有效治疗的因素有:缺乏资源，缺乏训练有素的卫 生保健人员，以及社会对精神疾患的歧视等。不能作出准确评估是影响有效治疗的另一因 素。即使在一些高收入国家中，抑郁症患者也并非总能得到正确诊断，还有些非抑郁症患者 有时会被误诊并被误开抗抑郁药。在世界各地，抑郁症和其它精神疾患负担加剧。世界卫生 大会在2012年5月的一份决议中呼吁在国家层面以协调一致的方式处理精神疾患问题。 草酸艾司西酞普兰(Escitalopram Oxalate)，目前临床上主要用于成人重度抑郁症的 急性和维持治疗，以及成人广泛性焦虑的急性治疗。该药作为强效的5-HT再摄取抑制剂，疗 效确切，不良反应小，患者耐受好;原研品由美国FOREST LABS公司研发，丹麦H. Lundbeck A/S生产上市，剂型为普通片剂，商品名Lexapro ? (来士普），该公司上市的片剂规格有5mg、 1 Omg、20mg。用于治疗抑郁障碍，常用剂量为每日1 Omg，根据患者的个体反应，每日最大剂量 可以增加至20mg。 对于精神病人来说，特别是老人和小孩，普通片剂口服顺应性较差且起效较慢。开发一 种不需要用水送服、容易吞咽、随时随地可以服用而又快速起效的制剂是非常必要的。近年 来口服速释固体制剂，一直是研究的热点，此类药物可在无水(或仅有少量水存在）的条件 下迅速崩解或分散成细小的颗粒，一般崩解时限在l_3min，随吞咽动作进入消化道，在胃肠 道中分散面积大且更均匀，迅速起效，且避免了药物对胃肠道的局部刺激性，不良反应降 低。体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。可见口服速释固体制剂相较其他剂型更具有优 势。 目前国内有关草酸艾司西酞普兰的专利大部分涉及草酸艾司西酞普兰原料药合成、对 映体的应用、有关物质的制备。关于制剂方面的专利和临床应用制剂主要有与环糊精组合 物、普通片剂和口服溶液，如专利 CN200910078081、CN201410191617、CN201410724777,暂无 关于口崩片的专利。草酸艾司西酞普兰原研片剂是通过薄膜包衣实现了掩味和避光防潮防 降解的目的，对包衣技术及包衣材料要求较高，工艺复杂，另外会在一定程度上延迟片剂的 崩解、溶出及体内吸收。本发明的草酸艾司西酞普兰口崩片经过多次试验，选择添加适当的 崩解剂和矫味剂，以普通湿法制粒进行制备，在不需要包衣的情况下解决了崩解、口感、溶 出及其稳定性问题，崩解速度快，口感好，有效提高了病人服药顺应性。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于针对【背景技术】提到的问题，提供一种口崩片及其制备方法，主 要用于一些特殊人群的使用，用儿童、老年、吞咽困难或特殊环境下的病人等，特别是患有 抑郁症，不愿主动用药或者不配合用药的患者。 实现上述目的的本发明的技术方案如下： 本发明提供了一种草酸艾司西酞普兰口崩片，该制剂由以下重量百分比的成分组成： 5-20%的草酸艾司西酞普兰(Escitalopram Oxalate)、20-90%的填充剂、5-20%的崩解剂、 0.5-5%的矫味剂、0.05-5%的润滑剂。 上述的填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉中的一种或多种。 上述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠 中的一种或多种。 上述的矫味剂为薄荷脑、安赛蜜、水果香精、三氯蔗糖、甜菊苷中的一种或多种。 上述的润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或多种， 特别优选二氧化硅、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种。 本发明所述的填充剂，特别优选口感良好的甘露醇和具有一定崩解作用的微晶纤维 素。 所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素和交联聚维酮。 所述的矫味剂选自薄荷脑、安赛蜜、水果香精、三氯蔗糖、甜菊苷，优选薄荷脑、安赛蜜、 甜菊苷、青苹果香精。 所述的润滑剂特别优选二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种。 以上所述的草酸艾司西酞普兰的口崩片，其特征在于其是由以下重量百分比的成分组 成:5-20%的草酸艾司西酞普兰、20-90%的填充剂、5-20%的崩解剂、0.5-5%的矫味剂、0.05-5%的润滑剂。 所述的盐酸鲁拉西酮口服速释固体制剂，其特征在于，所述制剂由以下步骤制备而成： (1) 将草酸艾司西酞普兰过40目筛，备用；外加填充剂和崩解剂分别干燥至水分低于 3%，备用;外加填充剂与矫味剂粉碎过60目筛制成共混物，备用。 (2) 将内加量的填充剂和崩解剂加入适量纯化水制软材，30目筛制粒，干燥至水分低于 3%，并以24目筛进行整粒。 (3) 将草酸艾司西酞普兰与二氧化硅预混后依次加入整粒后颗粒、共混物、外加崩解剂 加入混合均匀后再加入润滑剂混合均匀。 (4) 将步骤(3)所得混合物压片，硬度20-40N。
【具体实施方式】
[0004] 下面用实施例来进一步说明本发明，进一步了解一种草酸艾司西酞普兰口崩片及 其制备方法，但本发明不受其限制。 以下各实施例和对比实施例压制的片剂，如未另外说明，均用同一型号的压片机进行 压制，并均将硬度控制在20-40N范围内。 一、试验 试验一:崩解剂筛选
制备工艺： (1) 将草酸艾司西酞普兰过40目筛，备用；外加交联羧甲基纤维素钠/交联聚维酮XL-10 分别干燥至水分低于3%，备用。 (2) 将内加量的甘露醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠/交联聚维酮XL-10加入适 量纯化水制软材，30目筛制粒，干燥至水分低于3%，并以24目筛进行整粒。 (3) 将草酸艾司西酞普兰与二氧化硅预混后依次加入整粒后颗粒、外加交联羧甲基纤 维素钠/交联聚维酮XL-10加入混合均匀后再加入硬脂酸镁混合均匀。 (4) 将步骤(3)所得混合物压片，硬度20-40N。 实验二:矫味剂筛选及口感考察
制备工艺： (1) 将草酸艾司西酞普兰过40目筛，备用；外加微晶纤维素和交联聚维酮XL-?ο分别干 燥至水分低于3%，备用;外加交联聚维酮XL-10与矫味剂粉碎过60目筛制成共混物，备用。 (2) 将内加量的甘露醇、微晶纤维素和交联聚维酮XL-10加入适量纯化水制软材，30目 筛制粒，干燥至水分低于3%，并以24目筛进行整粒。 (3) 将草酸艾司西酞普兰与二氧化硅预混后依次加入整粒后颗粒、共混物、交联聚维酮 XL-10加入混合均匀后再加入硬脂酸镁混合均匀。 (4) 将步骤(3)所得混合物压片，硬度20-40N。 二、质量评测方法 方法1:可压性检查 以同一型号的压片机进行压制，均将硬度控制在20-40N范围内。重点检查硬度，并观察 是否有碎裂、软化和/或粘涩冲等异常情况。 方法2:崩解时限检查 取2ml水(37°C)置于5ml试管中，加入上述实施例制备的样品，开始计时，至全部崩散开 成独立的细小颗粒，停止计时，记录崩解时间，崩解过程不要动试管，每次取6片进行检测， 取其平均值。 方法3: 口感检查 选取健康志愿者6名，将上述实施例制备的样品置于舌面上开始计时，至在口腔中全部 崩散开停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感觉，如 甜/苦，有无沙烁感等。 方法4:溶出行为检查 根据FDA公布的草酸艾司西酞普兰片溶出检测方法进行溶出检测，条件如下： 试验溶液:0.1MHC1介质 桨转速:50rpm 试验液体积:900ml 将上述实施例制备的样品进行溶出检测，根据CDE相关文件，溶出评价指标中若15min 累积溶出度>85%，即为快速溶出。 方法5:稳定性检查 将上述实施例制备的样品在高温40 °C、相对湿度75%± 5%条件下放置6个月，考察样品 的稳定性。 三、评测结果 表3
由上表知，采用本发明所述处方及制备方法制备的草酸艾司西酞普兰口崩片可压性 好、崩解迅速，口感好，无沙砾感，均能快速溶出且放置加速6个月后能保持溶出稳定。此外， 因矫味剂用量较少且薄荷脑容易结块，因此将部分填充剂先与矫味剂进行共混，有利于提 高混合均一性和口感，将原料药与重质二氧化硅预混不仅有效改善口感也有利于混合均 匀。因此，本发明不需要特殊生产条件，具有生产成本低，携带、储存、运输和服用方便的特 点，提高了患者服药依从性，具有较高的实际应用价值。
【主权项】
1. 一种草酸艾司西酞普兰的口崩片，利用内加二氧化硅的孔道吸附能力有效改善其口 感；其特征在于所述制剂由以下重量百分比的成分组成：5-20%的草酸艾司西酞普兰 (Escitalopram Oxalate)、20-90%的填充剂、5-20%的崩解剂、0.5-5%的矫味剂、0.05-5%的 润滑剂。2. 根据权利要求1所述的草酸艾司西酞普兰的口崩片，其特征在于所述的填充剂为甘 露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉中的一种或多种，特别优选甘露醇和微晶纤维素。3. 根据权利要求1所述的草酸艾司西酞普兰的口崩片，其特征在于所述的崩解剂为交 联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。4. 根据权利要求1所述的草酸艾司西酞普兰的口崩片，其特征在于所述的矫味剂为薄 荷脑、安赛蜜、水果香精、三氯蔗糖、甜菊苷中的一种或多种，特别优选薄荷脑、安赛蜜、甜菊 苷、青苹果香精中的一种或多种。5. 根据权利要求1所述的草酸艾司西酞普兰的口崩片，其特征在于所述的润滑剂为二 氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或多种，特别优选二氧化硅、滑 石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种。6. 根据权利要求1所述的草酸艾司西酞普兰的口崩片，其特征在于其是由以下重量百 分比的成分组成：5-20%的草酸艾司西酞普兰、20-90%的填充剂、5-20%的崩解剂、0.5-5%的 矫味剂、〇. 05-5%的润滑剂。7. 根据权利要求1所述的草酸艾司西酞普兰的口崩片，其特征在于，所述制剂由以下步 骤制备而成： (1)将草酸艾司西酞普兰过40目筛，备用；外加填充剂和崩解剂分别干燥至水分低于 3%，备用;外加填充剂与矫味剂粉碎过60目筛制成共混物，备用； ⑵将内加量的填充剂和崩解剂加入适量纯化水制软材，30目筛制粒，干燥至水分低于 3%，并以24目筛进行整粒； (3) 将草酸艾司西酞普兰与二氧化硅预混后依次加入整粒后颗粒、共混物、外加崩解剂 加入混合均匀后再加入润滑剂混合均匀； (4) 将步骤(3)所得混合物压片，硬度20-40N。
【文档编号】A61K31/343GK106038501SQ201610500251
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月30日
【发明人】周梦婷, 马莉
【申请人】北京万全德众医药生物技术有限公司