一种防治乳腺癌的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种防治乳腺癌的药物组合物及其制备方法，本发明药物组合物是以黑骨走马、白苞筋骨草、帚天人菊素B、砧草、盾果草为原料药，配比而成，可按常规制剂工艺制成各种剂型，防治乳腺癌疗效显著。
【专利说明】
一种防治乳腺癌的药物组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于中药技术领域，尤其涉及一种防治乳腺癌的药物组合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 乳腺癌主要是指在各类内外致癌因素共同作用下，乳腺导管上皮细胞的正常特性 丧失而发生异常增生，并超过其自我修复能力限度而癌变。乳腺癌多见于女性，在20岁以 前发病率较低，在20岁以后发病率逐渐上升，40~60岁是高危年龄段。临床研究发现，早期 合理有效治疗乳腺癌，患者多可获得良好的临床预后，5年生存率可达到75.2%左右。临床治 疗乳腺癌多采用环玲酰胺、阿霉素以及氟尿嘧啶三联方案(CAF)进行化疗，疗效尚可，但极 易引起肝肾毒性、骨髓抑制、脱发、消化道不良反应等，还可能造成患者的免疫功能受损，影 响患者的康复及生存质量。乳腺癌属中医"乳岩"、"妒乳"、"石奶"、"乳石痈"等范畴，中医治 疗该病具有悠久的历史。近年来，临床研究发现，中医药辅助治疗乳腺癌具有独特优势和作 用，且越来越受到肿瘤学界的重视。根据中医扶正祛邪理论，以中医药针对性地进行治疗， 既可增加临床治疗效果，还可降低西药化疗所引起的不良反应，从而更加顺利地完成临床 治疗计划。但目前尚无有效治疗药物。
[0003] 白苞筋骨草:本品为唇形科植物白苞筋骨草Ajuga lupulina Maxim.的干燥全草。 夏季花期采收，洗净，晾干。【性味】苦、涩，寒。【功能与主治】清热解毒。用于炭疽，疔疮，癫 痫，虫病。【性状】本品根细而多，类白色或淡黄色，易折断，断面不平整。茎四棱形，扭曲，长 18~25cm，沿棱及节上被白色的长柔毛，断面中央有一个小圆孔。叶片多皱缩，破碎;完整叶 片呈披针状长圆形，长5~12cm;苞叶大型，淡黄色或黄白色，皱缩;花萼漏斗状，具10脉;花 冠狭漏斗状，类白色至淡黄色，具紫色斑纹，2强雄蕊。气清香，味苦。收载于卫生部颁藏药标 准(第一册），标准编号:WS3-BC-0031-95。
[0004] 黑骨走马:本品为茶茱萸科须蕊木属植物粗丝木Gomphandra tetrandra(Wall · et Roxb.)Sleum[Lasian theratetrandra ffall.et Roxb·;Gomphandra hainanensis Merr.] 的根。全年均可采挖，洗净，切片，晒干。【性味】苦;平。【功能主治】清湿热;解热毒。主湿热 吐泻;痈肿疮毒。【原植物形态】粗丝木灌木或小乔木，高2-10m。树皮灰色，嫩枝绿色，当年 生枝被短柔毛，以后变无毛。叶互生，叶柄长0.5-1.5cm，初被短柔毛;叶纸质，狭披针形、长 椭圆形或阔椭圆形，长6-15cm，宽2-6cm，先端渐尖，基部楔形，全缘，两面无毛或幼时下面被 淡黄色短柔毛，上面深绿，下面稍淡，中脉在背面显着隆起，侧脉约6-8对，网脉不明显。雌雄 异株，聚伞花序与叶对生，有时腋生，长2_4cm，密被黄白色柔毛，具花序柄，花梗长0.2-0.5cm;雄花黄白色或白绿色，5数，长约5mm，花冠钟形、长3-4臟，花瓣裂片近三角形，长约为 花冠的1/3，向内卷曲，外面无毛;雄蕊4-5，花丝长于花冠；雌花黄白色，长约5mm，花萼微5 裂，长不到5_;花冠钟形，长约0.5mm，花瓣裂片长三角形，先端内弯;雌花中不发育的雄蕊 与子房等长，子房圆柱状，无毛或有时被毛，柱头小，5裂稍下延于子房上。核果椭圆形，长约 1.2-2.5cm，径0.5-1.2cm，成熟时白色，浆果状，干后有明显纵棱，果柄略被短柔毛。花、果期 全年。收载于中药大辞典。
[0005] 站草:为茜草科拉拉藤属植物北方拉拉藤Galium boreale L.的全草。秋季米收， 切段晒干。【性味】苦;寒。【功能主治】清热解毒;祛风活血。主肺炎咳嗽;肾炎水肿;腰腿疼 痛;妇女经闭;痛经;带下;疮癣。【化学成份】含精油、香豆精类、黄酮类以及蒽醌类化合物。 【原植物形态】北方拉拉藤，多年生直立草本，高20-50cm。茎具四棱，有分枝，近无毛或节部 有微毛。叶4片轮生;无柄;叶片线状披针形，长1-3.5cm，宽2-4mm，先端钝，基部阔楔形或近 圆形，边缘略反卷。基出脉3条，除边缘有微毛外，二面无毛。聚伞花序顶生，或在枝顶结成带 叶的圆锥花序状;花密，小，黄白色;小花梗长3-5mm;萼片4,椭圆状卵形，有疏毛，先端短渐 尖;雄蕊4，与萼片互生;子房下位，近球形，花柱2裂至近基部。果实球形，小，黑色，密被白色 钩毛。花期6-8月，果期7-9月。收载于中药大辞典。
[0006] 盾果草:紫草科盾果草属植物盾果草Thyrocarpus sampsonii Hance的全草。4~6 月采全草，晒干。【性味】苦;凉。【归经】心；大肠经。【功能主治】清热解毒消肿。主痈肿；疔 疮;咽喉疼痛;泄泻;痢疾。【性状】茎较细，1至数条，圆柱形，长10-30cm，表面枯绿色，具灰白 色糙毛，质脆易折断，断面白色。基生叶丛生，皱缩卷曲，湿润展开后，匙形，具柄，长3.5-19cm，宽l-5cm，枯绿色或深绿色，两面均具灰白色粗毛，茎生叶较小，无柄。叶片稍厚。有时 可见蓝或紫色小花。或有两层碗状突起的小坚果，基顶部外层有直立的齿轮，内层紧贴边 缘。气微味微苦。收载于中药大辞典。
[0007] 帚天人菊素B( Fastigilin B):CAS号6995-11-5,分子式C2〇H26〇6,分子量362.42。 【药理作用】抗肿瘤;细胞毒。【成分来源】白莱氏菊Baileya multiradiata。
[0008] 1个原料药化学结构：
帚天人菊素B( Fastigilin B)。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是克服【背景技术】的不足，提供一种有效防治乳腺癌的药物组合物及 其制备方法。
[0010] 本发明是采用如下技术方案实现的： 制成该防治乳腺癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为： 黑骨走马86-88重量份白苞筋骨草60-64重量份帚天人菊素 B1-1.2重量份砧草50-52重量份盾果草30-36重量份。
[0011] 优选的用于防治乳腺癌的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成： 黑骨走马87重量份白苞筋骨草62重量份帚天人菊素 B1.1重量份砧草51重量份盾 果草33重量份。
[0012] -种防治乳腺癌的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方 法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。
[0013] -种防治乳腺癌的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的防 治乳腺癌药物。
[0014] -种防治乳腺癌的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备： 原料药的组成和重量份为:黑骨走马86-88重量份白苞筋骨草60-64重量份帚天人菊 素 B1-1.2重量份站草50-52重量份盾果草30-36重量份； 制备方法： (1) 按原料药配比取黑骨走马、白苞筋骨草、帚天人菊素 B、砧草、盾果草，混匀，用重量 百分比浓度36.5%乙醇作为溶剂，在31°C温浸提取，提取次数为33次，每次提取时间为12小 时，每次溶剂用量为原料药总重量的70倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓 缩至相对密度1.20,滤过，药液通过FU-01大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓 度25%乙醇溶液洗脱FU-01大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度25%乙醇洗脱液，回收乙 醇，浓缩干燥，即得提取物A; (2) 取步骤(1)药渣A，用重量百分比浓度66%乙醇作为溶剂，加热回流提取15次，每次提 取时间为〇. 1小时，每次溶剂用量为药渣A重量的50倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回 收乙醇，浓缩至相对密度1.12,滤过，药液通过DM-7HP大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重 量百分比浓度77%乙醇溶液洗脱DM-7HP大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度77%乙醇洗脱 液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B; (3) 将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
[0015] 优选的一种防治乳腺癌的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备： 原料药的组成和重量份为:黑骨走马87重量份白苞筋骨草62重量份帚天人菊素 B1.1 重量份站草51重量份盾果草33重量份； 制备方法： (1) 按原料药配比取黑骨走马、白苞筋骨草、帚天人菊素 B、砧草、盾果草，混匀，用重量 百分比浓度36.5%乙醇作为溶剂，在31°C温浸提取，提取次数为33次，每次提取时间为12小 时，每次溶剂用量为原料药总重量的70倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓 缩至相对密度1.20,滤过，药液通过FU-01大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓 度25%乙醇溶液洗脱FU-01大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度25%乙醇洗脱液，回收乙 醇，浓缩干燥，即得提取物A; (2) 取步骤(1)药渣A，用重量百分比浓度66%乙醇作为溶剂，加热回流提取15次，每次提 取时间为〇. 1小时，每次溶剂用量为药渣A重量的50倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回 收乙醇，浓缩至相对密度1.12,滤过，药液通过DM-7HP大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重 量百分比浓度77%乙醇溶液洗脱DM-7HP大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度77%乙醇洗脱 液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B; (3) 将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
[0016] -种防治乳腺癌的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂 学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。
[0017] -种防治乳腺癌的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中 药组成防治乳腺癌药物。
[0018] 药物组合物防治乳腺癌疗效显著。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1:防治乳腺癌的药物组合物及其制备方法 防治乳腺癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为:黑骨走马87g白苞筋骨草62g 帚天人菊素Bl.lg站草51g盾果草33g; 制备方法： (1) 按原料药配比取黑骨走马、白苞筋骨草、帚天人菊素 B、砧草、盾果草，混匀，用重量 百分比浓度36.5%乙醇作为溶剂，在31°C温浸提取，提取次数为33次，每次提取时间为12小 时，每次溶剂用量为原料药总重量的70倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓 缩至相对密度1.20,滤过，药液通过FU-01大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓 度25%乙醇溶液洗脱FU-01大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度25%乙醇洗脱液，回收乙 醇，浓缩干燥，即得提取物A; (2) 取步骤(1)药渣A，用重量百分比浓度66%乙醇作为溶剂，加热回流提取15次，每次提 取时间为〇. 1小时，每次溶剂用量为药渣A重量的50倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回 收乙醇，浓缩至相对密度1.12,滤过，药液通过DM-7HP大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重 量百分比浓度77%乙醇溶液洗脱DM-7HP大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度77%乙醇洗脱 液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B; (3) 将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
[0020] 实施例2:防治乳腺癌的药物组合物及其制备方法 防治乳腺癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为:黑骨走马86g白苞筋骨草64g 帚天人菊素Big站草52g盾果草30g; 制备方法： (1) 按原料药配比取黑骨走马、白苞筋骨草、帚天人菊素 B、砧草、盾果草，混匀，用重量 百分比浓度36.5%乙醇作为溶剂，在31°C温浸提取，提取次数为33次，每次提取时间为12小 时，每次溶剂用量为原料药总重量的70倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓 缩至相对密度1.20,滤过，药液通过FU-01大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓 度25%乙醇溶液洗脱FU-01大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度25%乙醇洗脱液，回收乙 醇，浓缩干燥，即得提取物A; (2) 取步骤(1)药渣A，用重量百分比浓度66%乙醇作为溶剂，加热回流提取15次，每次提 取时间为〇. 1小时，每次溶剂用量为药渣A重量的50倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回 收乙醇，浓缩至相对密度1.12,滤过，药液通过DM-7HP大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重 量百分比浓度77%乙醇溶液洗脱DM-7HP大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度77%乙醇洗脱 液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B; (3) 将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
[0021 ]实施例3:防治乳腺癌的药物组合物及其制备方法 防治乳腺癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为：黑骨走马88g白苞筋骨草60g 帚天人菊素B1.2g站草50g盾果草36g; 制备方法： (1) 按原料药配比取黑骨走马、白苞筋骨草、帚天人菊素 B、砧草、盾果草，混匀，用重量 百分比浓度36.5%乙醇作为溶剂，在31°C温浸提取，提取次数为33次，每次提取时间为12小 时，每次溶剂用量为原料药总重量的70倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓 缩至相对密度1.20,滤过，药液通过FU-01大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓 度25%乙醇溶液洗脱FU-01大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度25%乙醇洗脱液，回收乙 醇，浓缩干燥，即得提取物A; (2) 取步骤(1)药渣A，用重量百分比浓度66%乙醇作为溶剂，加热回流提取15次，每次提 取时间为〇. 1小时，每次溶剂用量为药渣A重量的50倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回 收乙醇，浓缩至相对密度1.12,滤过，药液通过DM-7HP大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重 量百分比浓度77%乙醇溶液洗脱DM-7HP大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度77%乙醇洗脱 液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B; (3) 将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
[0022]实施例4:片剂的制备 取实施例1药物组合物290g，加入淀粉335g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素230g，硬脂 酸镁l〇g，混匀，压制成2500片，即得药物组合物片剂。
[0023]实施例5:胶囊的制备 取实施例2药物组合物136g，加入淀粉240g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸 镁，混匀，装胶囊1 〇〇〇粒，即得药物组合物胶囊。
[0024]实施例6:滴丸的制备 称取聚乙二醇6000 100g水浴(80°C)加热煮熔，加入实施例3药物组合物4.5g，充分搅 拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管(4*80cm)中，冷却温度为-3°C，滴口内外径为7.0/ 2.0(mm/mm)，滴口距液面为2.7cm，滴速以每分46滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷 凝剂，即得药物组合物滴丸。
[0025] 实施例7:防治乳腺癌的药物组合物 防治乳腺癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为： 黑骨走马83重量份砧草65重量份盾果草40重量份。
[0026] 实施例8:防治乳腺癌的药物组合物 防治乳腺癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为： 帚天人菊素 B2重量份站草36重量份盾果草50重量份。
[0027] 实施例9:防治乳腺癌的药物组合物 防治乳腺癌的药物组合物的原料药的组成和重量份为： 帚天人菊素 B4重量份站草50重量份盾果草45重量份。
[0028]实验例1:防治乳腺癌的试验研究 1一般资料与方法 1.1 一般资料 收集2011年2月至2012年4月期间，我市乳腺癌患者48例，年龄24~59岁，平均为(37.5 ±2.7)岁；病程1.5~6年，平均为（3.5± 1.1)年。临床TOM分期：15例为Ila期，17例为nb 期，16例为Ha期。患者随机分为观察组与对照组，各24例，两组年龄、病程及临床分期等经 比较均无显著性差异(P>〇. 05)。
[0029] 1.2 方法 对照组：本组患者予以CAF方案化疗：环磷酰胺500mg/m2,静脉注射第一天；阿霉素 50mg/m2,静脉注射第一天;氟尿啼啶750mg/m2,静脉注射第一天。以上3种药物每3周重复1 次，并作为1个化疗周期，连续治疗2~3个周期为1个治疗疗程。
[0030] 观察组:本组患者在对照组的基础上加服药物组合物（实施例1药物组合物批号 20100923)进行治疗，口服，每日3次，每次lg。化疗前1周开始用药，连续用药2个月。
[0031] 1.3观察指标 观察两组患者的症状改善情况以及不良反应发生情况，如血红蛋白减少、白细胞数降 低、肝肾毒性、恶心呕吐以及脱发等。
[0032] 1.4疗效评估 完全缓解:经治疗后肿瘤基本消退，各项症状消失;部分缓解：患者的瘤体体积缩小了 50%~70%左右;稳定：患者的肿瘤缩小了 50%以下，或者肿瘤增大不足25%;进展：患者的肿瘤 体积增大多25%。
[0033] 1.5统计学分析 数据以SPSS18.0软件分析，以（x±s)表示计量资料，经t检验；以率(％)表示计数资 料，经卡方检验，以P〈〇.05为差异有统计学意义。
[0034] 2 结果 2.1两组临床疗效比较 结果详见表1。
[0035] 表1两组临床疗效比较（η，％)
观察组的治疗总有效率显著高于对照组(Ρ〈〇. 05)。
[0036] 2.2两组不良反应比较 结果详见表2。
[0037] 表2两组不良反应发生率比较（η，％)
观察组的主要不良反应发生率均显著低于对照组(Ρ〈〇.05)。
[0038] 结果显示，观察组患者的完全缓解和部分缓解率均较对照组显著提高，而血红蛋 白减少、白细胞数降低、肝肾毒性、恶心呕吐以及脱发等主要不良反应的发生率显著降低。
【主权项】
1. 一种防治乳腺癌的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重 量份为： 黑骨走马86-88重量份白苞筋骨草60-64重量份帚天人菊素 B1-1.2重量份砧草50-52重量份盾果草30-36重量份。2. 根据权利要求1所述一种防治乳腺癌的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物 的原料药的组成和重量份为： 黑骨走马87重量份白苞筋骨草62重量份帚天人菊素 B1.1重量份砧草51重量份盾 果草33重量份。3. 根据权利要求1所述一种防治乳腺癌的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采 用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。4. 根据权利要求1所述一种防治乳腺癌的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学 药或中药组成的防治乳腺癌药物。5. -种防治乳腺癌的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备： 原料药的组成和重量份为：黑骨走马86-88重量份白苞筋骨草60-64重量份帚天人菊 素 B1-1.2重量份站草50-52重量份盾果草30-36重量份； 制备方法： (1) 按原料药配比取黑骨走马、白苞筋骨草、帚天人菊素 B、砧草、盾果草，混匀，用重量 百分比浓度36.5%乙醇作为溶剂，在31°C温浸提取，提取次数为33次，每次提取时间为12小 时，每次溶剂用量为原料药总重量的70倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓 缩至相对密度1.20,滤过，药液通过FU-01大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓 度25%乙醇溶液洗脱FU-01大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度25%乙醇洗脱液，回收乙 醇，浓缩干燥，即得提取物A; (2) 取步骤（1)药渣A，用重量百分比浓度66%乙醇作为溶剂，加热回流提取15次，每次提 取时间为〇. 1小时，每次溶剂用量为药渣A重量的50倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回 收乙醇，浓缩至相对密度1.12,滤过，药液通过DM-7HP大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重 量百分比浓度77%乙醇溶液洗脱DM-7HP大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度77%乙醇洗脱 液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B; (3) 将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。6. 根据权利要求5所述一种防治乳腺癌的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下 步骤制备： 原料药的组成和重量份为：黑骨走马87重量份白苞筋骨草62重量份帚天人菊素 B1.1 重量份站草51重量份盾果草33重量份； 制备方法： (1)按原料药配比取黑骨走马、白苞筋骨草、帚天人菊素 B、砧草、盾果草，混匀，用重量 百分比浓度36.5%乙醇作为溶剂，在31°C温浸提取，提取次数为33次，每次提取时间为12小 时，每次溶剂用量为原料药总重量的70倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓 缩至相对密度1.20,滤过，药液通过FU-01大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓 度25%乙醇溶液洗脱FU-01大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度25%乙醇洗脱液，回收乙 醇，浓缩干燥，即得提取物A; (2) 取步骤（1)药渣A，用重量百分比浓度66%乙醇作为溶剂，加热回流提取15次，每次提 取时间为〇. 1小时，每次溶剂用量为药渣A重量的50倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回 收乙醇，浓缩至相对密度1.12,滤过，药液通过DM-7HP大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重 量百分比浓度77%乙醇溶液洗脱DM-7HP大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度77%乙醇洗脱 液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B; (3) 将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。7. 根据权利要求5所述一种防治乳腺癌的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组 合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。8. 根据权利要求5所述一种防治乳腺癌的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组 合物与化学药或中药组成防治乳腺癌药物。
【文档编号】A61K31/365GK106038755SQ201610502052
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月30日
【发明人】不公告发明人
【申请人】济南星懿医药技术有限公司