专利名称：依西美坦用于乳腺癌的一线治疗的制作方法
技术领域：
本发明领域在于转移的晚期乳腺癌的内分泌疗法。
乳腺癌是最常且的癌症诊断结果，而且是在美国妇女中占第二位的与癌症有关的死亡原因。在诊断中大约有5％的妇女患有转移的疾病。
内分泌治疗法通常能被良好地耐受，而且由于其有利的治疗指数，它是对患有转移乳腺癌妇女的首选治疗方法。事实上，随机试验表明，对于最初使用了内分泌疗法而不是用化疗方法的病人而言，其对存活未显示出不利效应。到目前为止，标准的第一线内分泌药剂是他莫昔芬。至今已经知道，包括孕激素和芳香酶抑制剂的第二线治疗剂事实上比他莫昔芬具有更多的副作用。
经文件充分证明的他莫昔芬的副作用主要涉及生殖器官，最令人担心的是其对于子宫内膜的致癌力。眼部毒性的病例也已被报道。这些病例涉及到内部结晶沉积，损伤的视觉敏度，斑点状浮肿，角膜病和眼神经炎。其它的副作用包括潮红，厌食，恶心，呕吐和皮肤蠕动。临床和实验室数据指出，他莫昔芬降低美法仑、环磷酰胺和5-氟尿嘧啶的溶细胞效应。
此外，在大约5％的带有皮肤或骨转移的病人中，他莫昔芬形成一个肿瘤“突发”，通过体积和数量的增加、皮肤损害的不适以及通过增加的骨痛和/或血钙过多等显示出来。这种反应通常在治疗开始几天或几周内发生。突发反应可能发生在与其它激素疗法例如雌激素、雄激素、孕激素有关的情况下以及发生在部分切除疗法中。
另一方面，当在转移的乳腺癌中用作第一线疗法时，例如芳香酶抑制剂氨基苯乙哌啶酮甚至能产生类似他莫昔芬的反应速率，可惜氨基苯乙哌啶酮的副作用较大，其发生在大约35％的病人中，而且有5％的病人需要断药，其主要的毒性是昏睡(36％)，瞬时的斑丘疹突然出现(25％)，头晕(15％)以及恶心呕吐(10％)，并报告有少于1％病人带有严重的脊髓抑制。因此，这些副作用的严重性和出现频率使得氨基苯乙哌啶酮比起作为第一线的内分泌治疗剂的他莫昔芬来较少合乎需要。
本发明的发明者已有惊人的发现作为转移的晚期乳腺癌中的第一线的内分泌剂，芳香酶抑制剂依西美坦比他莫昔芬来既更加具有活性又能较好地耐受。
因此，本发明的第一目标是提供转移的晚期激素依赖的乳腺癌的第一线疗法，包括给予需要这样第一线治疗的病人治疗有效量的依西美坦或者含有该药的药物组合物。
本发明进一步目标是提供依西美坦在制备用于转移的、晚期激素依赖乳腺癌、特别在经绝后的妇女中的第一线治疗的药物组合物的用途。
芳香酶抑制剂依西美坦是人们熟知的化合物，例如，它被公开于美国专利US 4,808,616。US 4,808,616报道了依美西坦用于治疗晚期激素依赖的乳腺癌的用途。然而，这是首次明确地描述依西美坦作为第一线内分泌剂用来治疗转移的晚期乳腺癌。
如前所知，第一线内分泌药剂是用来治疗以前从未用内分泌药剂治疗过的病人(除了在外科手术后做过可能的辅助性治疗而外)首选的内分泌药剂。因此，第三线内分泌药剂是一种这样的药剂，其给予先前已经给过至少两种激素药物处理过的病人。从上述情况看来，患有转移的晚期乳腺癌的第一线治疗病人的状态和患有晚期乳腺癌的第二(或第三)线治疗病人的状态是截然不同的，例如象激素受体的状态和疾病的程度。
在转移的晚期乳腺癌中，作为第一线内分泌药剂的依西美坦有价值的特性例如可通过如下随机化的II期试验显示，其旨在测定依西美坦(E)(剂量25毫克/天，口服)相对于他莫昔芬(T)(剂量20毫克/天，口服)在经绝后妇女转移的晚期乳腺癌(MBC)第一线治疗中的活性和安全性。
按照试验的框架，在97名随机选定的病人中，有63名(31E和32T)以及76名(37E，39T)被分别评价其反应和毒性。病人的特征用一周来进行稳定。6名病人和8名病人分别于E臂和T臂已经接受了佐药T。结果最常见的等级2/3不利的反应是疲劳(E54％，T12.8％)，疼痛(E10.8％，T17.9％)，潮红(E2.7％，T15.4％)，出汗(E0，T10.3％)，水肿(E2.7％，T7.7％)，感染(E5.4％，T5.1％)恶心(E2.7％，T7.7％)，呼吸困难(E10.8％，T7.7％)和体重增加(E5.4％，T5.1％)。
在MBC中发现依西美坦比他莫昔芬显著地更有活性，如下表所示依西美坦他莫昔芬n＝31 n＝32进行的中值时间，月数 8.9 5.2CR，％9.7 3.1CR+PR (OR)，％ 42 16CR+PR+NC≥6个月，％ 58 31在上表内CR意指完全缓解，PR意指部分缓解，NC意指无变化以及OR意指客观反应。
鉴于上述比较的临床结果，我们能确定地指出，依西美坦比起标准的第一线内分泌剂他莫昔芬既更有效又具有更好的耐受性。
因此到目前依西美坦作为治疗转移的晚期乳腺癌的第一线内分泌药剂是一种安全的工具。
从药理学观点出发，可以在依西美坦特有的芳香酶失活机理中发现其有价值的生物学性质。
芳香酶(450芳香)是细胞色素P450血红素蛋白的一种特定形式，由P450(血红素)部分和肽部分组成。酶催化一种多步反应，导致雄激素底物(主要是雄烯二酮)A环芳香化成为雌酮，要求辅助因子NADPH的存在。在酶反应之后酶分子可再一次利用，完成一个新的芳香化反应。
依西美坦的芳香酶抑制机理已被广泛研究，且已发现化合物可以引起酶的失活。事实上，化学结构上与天然底物雄烯二酮有关的依西美坦最初被芳香酶认作为假象的底物，因而在酶的活性部位与雄烯二酮竞争。然后，化合物通过NADPH-依赖的机理转化为一个中间体，其不可逆地和酶结合而引起失活(又称为自杀性抑制)。因此，酶无疑地被灭活并再次需要酶合成来产生雌激素。
所采用的术语“抗肿瘤治疗有效量”是指一定的剂量，当以单一或多剂量给予病人服用，其可以有效控制肿瘤的生长或延长病人的存活期超过缺乏这样治疗时所期望的时间。如同在此处所所用的肿瘤的“控制生长”是指减慢、中断、阻止或停止其生长，并不一定是指肿瘤的彻底消除。
所用的依西美坦的剂量当然要取决于不同的因素如被治疗的病人的情况(例如，男性或晚期的绝经前或经绝后的妇女、年龄、体重和健康等总体情况)，症状的严重性，对用其它药物伴随的治疗的失调或者治疗频率。
例如，可以口服给予经绝后的妇女依西美坦，剂量范围的变化从大约5毫克到大约50毫克/天。可取地，从大约10毫克到大约25毫克/天；以及特别可取地为大约25毫克/天；或者通过非肠道途径时，从大约50毫克到大约500毫克，特别是从大约100毫克到大约250毫克。
在对于受转移的晚期乳腺癌折磨的病人作有效治疗时，能以任何形式或方式服用依西美坦，该形式或方式能使化合物以有效量可生物利用，包括口服和非肠道途径。例如其可以通过口服、皮下、腹膜内、肌内、静脉、透皮等途径给药。口服或肌内给药通常是可取的。本领域内的配方人员能容易地选择适当的剂型和给药的方式，其取决于包括疾病阶段在内的特定情况。
例如，美国专利US 4,808,616公开了包括依西美坦和合适的载体或赋形剂的药物组合物制备。
权利要求
1.依西美坦在制备用于转移的、晚期激素依赖乳腺癌的第一线治疗的药物组合物中的用途。
2.按照权利要求1的用途，用于患有转移的、晚期激素依赖乳腺癌的绝经妇女的第一线治疗。
3.按照权利要求1或2的用途，其中的药物组合物适合于口服，并且依西美坦的量为大约5毫克到大约50毫克/天。
4.按照权利要求3的用途，其中依西美坦的量为大约10毫克到大约25毫克/天。
5.按照权利要求3的用途，其中依西美坦的量为大约为25毫克/天。
6.按照权利要求1或2的用途，其中药物组合物用于非肠道给药，且依西美坦的量大约为50毫克到大约500毫克。
7.按照权利要求1或2的用途，其中依西美坦的量为大约为100毫克到大约250毫克。
8.用于转移的、晚期激素依赖乳腺癌的第一线治疗的方法，包括给需要作如此第一线治疗的病人治疗有效剂量的依西美坦或含有此药的药物组合物。
9.用于转移的、晚期激素依赖乳腺癌的第一线治疗的方法，包括口服给予需要作如此第一线治疗的病人治疗有效剂量的范围为大约5毫克～大约50毫克/天的依西美坦或含有此药的药物组合物。
10.按照权利要求9的方法，其中依西美坦的量为大约10毫克到大约25毫克/天。
11.按照权利要求9的方法，其中依西美坦的量为大约25毫克/天。
12.用于转移的、晚期激素依赖乳腺癌的第一线治疗的方法，包括给需要作如此第一线治疗的经绝后妇女治疗有效剂量的依西美坦或含有此药的药物组合物。
13.用于转移的、晚期激素依赖乳腺癌的第一线治疗的方法，包括口服给予需要如此第一线治疗的经绝后的妇女治疗有效剂量的剂量的范围为大约5毫克到大约50毫克/天的依西美坦或含有此药的药物组合物。
14.按照权利要求13的方法，其中依西美坦的量为大约10毫克到大约25毫克/天。
15.按照权利要求13的方法，其中依西美坦的量为大约25毫克/天。
16.用于转移的、晚期激素依赖乳腺癌的第一线治疗的方法，包括以非肠道途径给予需要作如此第一线治疗的经绝后妇女治疗有效剂量的剂量的范围为大约50毫克到大约500毫克依西美坦或含有此药的药物组合物。
17.按照权利要求16的方法，其中依西美坦的量为大约100毫克到大约250毫克。
全文摘要
本发明公开了依西美坦在转移的、晚期的激素依赖乳腺癌、特别是绝经后妇女中的乳腺癌的第一线治疗中的用途。
文档编号A61P35/04GK1407896SQ01805979
公开日2003年4月2日 申请日期2001年2月20日 优先权日2000年3月3日
发明者G·玛西米尼, R·帕里迪恩斯, J－P·罗伯勒, G·皮斯希特里 申请人:法玛西雅意大利公司