水酶法大豆乳液负载水不溶性药物脂肪乳的方法
【专利摘要】本发明公开了一种水酶法大豆乳液负载水不溶性药物脂肪乳的方法，将酶解大豆得到的乳状液加入水不溶性药物，在氮气保护下乳液剪切混合后制得初乳，然后在15000psi～20000psi压力下均质数次后得到乳液体系，再经微膜过滤、充氮、灭菌后制得脂肪乳。此工艺简单，操作方便，在不加入乳化剂等辅料的情况下，乳状液表面蛋白与磷脂协同作用提高脂肪乳的稳定性，增强水不溶性药物的溶解。本发明增强了乳化体系的均一性，提高了脂肪乳的稳定性；其制备方法在常温常压下进行，减少了乳剂的不良反应，增加了用药安全，有利于扩大生产。
【专利说明】
水酶法大豆乳液负载水不溶性药物脂肪乳的方法
技术领域
[0001]本发明涉及医用注射液制剂的制造技术领域，特别一种水酶法大豆乳液负载水不溶性药物脂肪乳的制备。
【背景技术】
[0002]水不溶性药物，口服时由于在胃肠道吸收不规则往往引起血药浓度过低和各种毒性，因而这些药物试制需要静脉注射。目前负载水不溶性药物制备脂肪乳工艺均采用普通乳化工艺生产，这种工艺过程复杂，平行性较差，粒径均匀度不好，且容易破乳，影响脂肪乳的理化稳定性。
[0003]目前，静脉营养及注射用脂肪乳液属于水包油型乳状液，注射营养液作为食品、营养补助品。而水酶法制得的大豆乳状液其含有大豆蛋白和大豆磷脂等营养成分，不含胆固醇而且含有大量生理活性高的必需脂肪酸(亚油酸和亚麻酸含量在60 %以上)和氨基酸，可以补充人体必需的营养和高能量输送液，为不能经口摄入营养的危重病人提供营养和治疗。脂肪乳属于一种高能体系，因此必须选用适当的工艺使之稳定，且宜储存于低温中，防止脂肪微粒的聚集和破坏。就工业化生产而言，利用大豆磷脂代替卵黄磷脂其生产成本要低得多，而且作为天然的活性成分和药剂调理剂，可以在医药工业得到广泛的应用。
[0004]乳液中的大豆磷脂作为主要成分因其本身的特性和优势，己成功地应用于各种药用乳剂如静脉营养、肠道营养和药物载体等乳液的制备。大豆水酶法形成的乳液中在蛋白的协同作用下，形成更加稳定的乳液界面层，乳液中所含有的营养成分除了自身参与调节机体代谢外，还能使水不溶性药物直接进入血液，并使药物具有靶向性，加速药物的作用。可以制成抗肿瘤药物载体的释放系统，使抗癌药物在肝、脾、淋巴中高浓度积聚、药效持续，提高有效率。同时又可节约药物用量，减轻药物副作用。目前人工合成以磷脂作乳化剂植物油乳化体系，工艺复杂，乳剂的稳定性不好，初乳粒径偏差过大的缺点，影响了乳液体系的稳定性，而大豆水酶法得到的乳状液是在常温常压下进行，条件比较温和，乳液界面层由水解蛋白和磷脂主要成分构成，并经过后续的高压均质和喷雾剪切使粒径更加稳定均一，有利于大规模扩大生产。
【发明内容】
[0005]本发明提供了一种水酶法大豆乳液负载水不溶性药物脂肪乳的方法，将水酶法提取大豆油脂过程中所得乳状液得以应用，得到的脂肪乳绿色、安全、环保并且克服单独磷脂作为乳化剂时初乳粒径偏差过大、高压均质后乳液易破乳的缺陷。
[0006]本发明通过以下技术方案来实现:
水酶法大豆乳液负载水不溶性药物脂肪乳的方法，该方法包括以下步骤:(I)大豆乳液的制备；(2)药物的添加；(3)初乳的制备；(4)喷雾剪切；(5)高压均质；(6)无氧灌装；
[7]灭菌制成脂肪乳注射液产品。
[0007]所述的乳液的制备方法如下:大豆挤压膨化后粉碎得到膨化物料，将膨化物料与水按照1:6(w/v)比例混合后，加入Protex-6L碱性蛋白酶，加酶量为物料质量的5%，酶解温度550C，酶解时间3h，酶解pH为9.0，酶解过程用2mo 1/L的NaOH溶液调整酶解过程的pH值，酶解结束后90°C灭酶10 min，然后在4500r/min离心20min，得到大豆乳液。
[0008]将得到的大豆乳液升温到70°C— 85°C，然后加入水不溶性药物丙泊酚，进行搅拌待药物分散均匀。
[0009]在氮气保护下将加入丙泊酚的大豆乳液通过0.15—0.4mm孔径的喷嘴，剪切速度为10000rpm/min剪切10分钟，以100—145 mL/min的喷雾量喷出，调pH至7.0—12.0得初脂肪乳。
[0010]将制得的初脂肪乳通氮气除氧后，在1000psi—20000psi压力下均质三次后得到脂肪乳剂半成品。
[0011]将脂肪乳剂半成品通过微孔滤膜过滤、无氧灌装、封口后，经12rc、15min旋转蒸汽灭菌制得脂肪乳注射液。
[0012]水酶法形成的大豆乳液可以减少人工合成的复杂工序，而且还能满足药物载体乳液的成分要求，并将水酶法提取大豆油脂过程中所得的副产物得以应用。
【具体实施方式】
[0013]
下面对本发明具体实施例进行详细描述。
[0014]水酶法大豆乳液负载水不溶性药物脂肪乳的方法，该方法包括以下步骤:(I)大豆乳液的制备；(2)药物的添加；(3)初乳的制备；(4)喷雾剪切；(5)高压均质；(6)无氧灌装；(7)灭菌制成脂肪乳注射液产品。
[0015]所述的乳液的制备方法如下:大豆挤压膨化后粉碎得到膨化物料，将膨化物料与水按照1:6(w/v)比例混合后，加入Protex-6L碱性蛋白酶，加酶量为物料质量的5%，酶解温度550C，酶解时间3h，酶解pH为9.0，酶解过程用2mo 1/L的NaOH溶液调整酶解过程的pH值，酶解结束后90°C灭酶10 min，然后在4500r/min离心20min，得到大豆乳液。
[0016]将得到的大豆乳液升温到70°C— 85°C，然后加入水不溶性药物丙泊酚，进行搅拌待药物分散均匀。
[0017]在氮气保护下将加入丙泊酚的大豆乳液通过0.15—0.4mm孔径的喷嘴，剪切速度为10000rpm/min剪切10分钟，以100—145 mL/min的喷雾量喷出，调pH至7.0—12.0得初脂肪乳。
[0018]将制得的初脂肪乳通氮气除氧后，在1000psi—20000psi压力下均质三次后得到脂肪乳剂半成品。
[0019]将脂肪乳剂半成品通过微孔滤膜过滤、无氧灌装、封口后，经12rC、15min旋转蒸汽灭菌制得脂肪乳注射液。
[0020]实施例1
称取水酶法大豆乳液200g电磁搅拌下加热溶解70°C?85°C，然后加入水不溶性药物丙泊酚，待药物分散均匀，加入注射用水至100ml放凉。将乳液通过0.15?0.4mm孔径的喷嘴，以100?145 ml/min的喷雾量喷出，乳液继续以剪切速度10000 rpm/min剪切10 min，调pH至7.0?12.0得初脂肪乳；将初脂肪乳高压均质机均质3次，压力为1000psi?20000psi。用0.8微米微孔滤膜过滤，充氮分装。121°C、15分钟旋转蒸汽灭菌制得脂肪乳注射液。得到粒径范围在180-500nm的脂肪乳药物溶液，产品应该是均匀的乳状溶液，没有沉淀，分层现象。
[0021]实施例2
称取水酶法大豆乳液200g电磁搅拌下加热溶解70°C?85°C，然后加入水不溶性药物硝苯地平，待药物分散均匀，加入注射用水至100ml放凉。将乳液通过0.15?0.4mm孔径的喷嘴，以100?145 ml/min的喷雾量喷出，乳液继续以剪切速度10000 rpm/min剪切10 min，调pH至7.0?12.0得初脂肪乳；将初脂肪乳高压均质机均质3次，压力为1000psi?20000psi。用0.8微米微孔滤膜过滤，充氮分装。121°C、15分钟旋转蒸汽灭菌制得脂肪乳注射液。得到粒径范围在180-500nm的脂肪乳药物溶液，产品应该是均匀的乳状溶液，没有沉淀，分层现象。
【主权项】
1.水酶法大豆乳液负载水不溶性药物脂肪乳的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤:(1)大豆乳液的制备；(2)药物的添加；(3)初乳的制备；(4)喷雾剪切；(5)高压均质；(6)无氧灌装；(7)灭菌制成脂肪乳注射液产品。2.根据权利要求1所述的水酶法大豆乳液负载水不溶性药物脂肪乳的方法，其特征在于:所述的乳液的制备方法如下:大豆挤压膨化后粉碎得到膨化物料，将膨化物料与水按照1:6(w/v)比例混合后，加入ProteX-6L碱性蛋白酶，加酶量为物料质量的5%，酶解温度55°C，酶解时间3h，酶解pH为9.0，酶解过程用2mol/L的NaOH溶液调整酶解过程的pH值，酶解结束后90°C灭酶10 min，然后在4500r/min离心20min，得到大豆乳液。3.根据权利要求2所述的水酶法大豆乳液负载水不溶性药物脂肪乳的方法，其特征在于:将得到的大豆乳液升温到70°C — 85°C，然后加入水不溶性药物丙泊酚，进行搅拌待药物分散均匀。4.根据权利要求3所述的水酶法大豆乳液负载水不溶性药物脂肪乳的方法，其特征在于:在氮气保护下将加入丙泊酚的大豆乳液通过0.15—0.4mm孔径的喷嘴，剪切速度为10000rpm/min剪切10分钟，以100—145 mL/min的喷雾量喷出，调pH至7.0—12.0得初脂肪乳。5.根据权利要求4所述的水酶法大豆乳液负载水不溶性药物脂肪乳的方法，其特征在于:将制得的初脂肪乳通氮气除氧后，在1000psi—20000psi压力下均质三次后得到脂肪乳剂半成品。6.根据权利要求5所述的水酶法大豆乳液负载水不溶性药物脂肪乳的方法，其特征在于:将脂肪乳剂半成品通过微孔滤膜过滤、无氧灌装、封口后，经m°C、15min旋转蒸汽灭菌制得脂肪乳注射液。
【文档编号】A61K31/05GK106039319SQ201610391414
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月6日
【发明人】隋晓楠, 丁俭, 毕爽, 王中江, 李杨, 齐宝坤, 王欢
【申请人】东北农业大学