从妥尔油沥青中萃取和提纯植物甾醇和植物甾烷醇的方法

专利名称：从妥尔油沥青中萃取和提纯植物甾醇和植物甾烷醇的方法
技术领域：
本发明涉及从妥尔油沥青(pitch)中分离和提纯不可皂化物如植物甾醇和植物甾烷醇的方法。
背景技术：
甾醇是天然存在的化合物，它们行使很多重要的细胞功能。植物中的植物甾醇如菜油甾醇、豆甾醇、菜油甾烷醇和贝塔豆甾醇，真菌中的麦角甾醇和动物体内的胆甾醇，在其各自的细胞类型中都是细胞膜和亚细胞膜的主要成分。人类植物甾醇的食物来源来自植物，即蔬菜和植物油。西方饮食中平均每天包含约60～80mg植物甾醇，相比之下，素食每天提供约500mg植物甾醇。最近，由于可能具有抗癌性，这些饮食中的植物甾醇受到很大重视，并且当许多哺乳动物包括人类食用它们时，能降低胆固醇水平。
已普遍认可植物甾醇在人类治疗中提供了独一无二的长期安全性、有效性和多功能性的结合。有关甾醇的现实挑战在于从植物来源中分离、萃取和提纯它们，在于确定在大规模提取时成本合算并且易于处理的新的来源。
传统地，从诸如玉米油、麦芽油、大豆沥青和玉米油沥青之类的来源中分离植物甾醇。类似地，在由木材、尤其是松木造纸过程中获得的妥尔油沥青已经被用作植物甾醇的来源。通常，在称为“牛皮纸浆制法”(Kraft Process)的方法中，木屑在170℃下用含氢氧化钠和硫化钠的水性液体消化处理2小时。该消化处理除去木屑的木质素，并生成纤维素纸浆、松香皂钠、脂肪皂钠、木质素降解产物和很多其它化学物质。松香皂钠、脂肪皂钠和其它疏水性化合物仍保留在煮解液中，通过浓缩液体使它们成浮渣或漂浮在表面(因此称作“浮渣”)来分离。
浮渣通常包括与松香皂钠、脂肪皂钠在一起的疏水性化合物如植物甾醇、植物甾烷醇、酯类、脂肪醇、蜡和萜烯，统称不可皂化部分。浮渣进行酸化后，得到粗制的妥尔油。然后蒸馏除去挥发性物质，留下残渣“沥青”。可从浮渣或者沥青中分离出植物甾醇及其饱和的类似物。芬兰的Oy Kaukas AB自1981年以来一直在进行从浮渣皂中商业萃取植物甾醇。该领域专利的实例包括Johansson等人的美国专利号4,044031，该专利描述了从粗硫酸皂浮渣中移除甾醇的己烷萃取方法；Oy Kaukas的美国专利号3,965,085，该专利用含己烷、丙酮、甲醇和水的溶剂混合物从皂中分离植物甾醇；Kutney等人的美国专利号5,770,749描述了从纸浆皂中萃取甾醇的方法，其中溶剂混合物包括水、酮、烃，并且不含醇类。
一些研究人员尝试有效地从沥青中萃取植物甾醇。在美国专利号2,715,638中，Albrecht等人描述了用一定量的稀碱溶液中和沥青中的脂肪酸和松香酸，但溶液的量也使甾醇酯皂化。然后分离剩余的有机相并用醇性碱溶液皂化，将甾醇酯转化为游离甾醇，以便随后在热水中稀释，再通过冷却沉淀甾醇。
Jullan的美国专利号3,840,570提供了通过在水-醇-烃混合物中萃取、然后皂化并随后提纯，从妥尔油沥青制备甾醇的方法。该方法中起始材料是妥尔油沥青，从中萃取植物甾醇和各种杂质。应认识到，在任何妥尔油沥青提纯方法中，长链醇和酸性杂质特别难从甾醇(它们本身是高分子量醇)中分离。该方法包括几个用不同的极性或非极性溶剂进行溶剂萃取的步骤，因而是繁琐的。溶剂的回收势必很复杂。
Diaz等人的美国专利号6,297,353描述了从粗妥尔油或其真空蒸馏产物-包括妥尔油脂肪酸、妥尔油松香酸、经蒸馏的妥尔油或沥青-获得不可皂化物的方法，该方法包括1)用氢氧化钠和/或氢氧化钾“中和”起始材料；2)脱水/干燥混合物至湿度水平不超过10％；
3)在两个短程蒸馏塔中蒸馏；和4)收集不含皂的馏出液和不含中性化合物的残渣。
在Diaz的实施例中，尤其是7和8中，显示用己烷和乙醇萃取蒸馏残渣，然后用硫酸滴定(第11栏21～28行和第12栏30～34行)。作者不要求皂化起始材料，而是中和它们，因此保留而不是破坏酯键。
其它研究人员也致力于妥尔油沥青的加工问题Steiner和Fritz的美国专利号2,835,682；Christenson的美国专利号2,573,891，Lehtinen的美国专利号3,926,936，Hughes的美国专利号4,524,024和Harada的美国专利号3,887,537。在Harada的专利中，首先用碱金属碱和低分子量醇皂化沥青，然后将混合物注入薄膜式蒸发器中，除去低沸点物质如水、醇和轻的不可皂化物。然后将第一蒸发器底部馏分加入至第二个薄膜式蒸发器中，在那里除去作为轻馏分的含植物甾醇的不可皂化物，并回收底部馏分的熔化皂。Lehtinen描述了回收脂肪酸和松香酸的方法在200～300℃下用碱与沥青反应(妥尔油沥青的量为5～25％)，然后加热真空蒸馏混合物，以回收馏出液部分中的脂肪酸和松香酸。
本发明的目的是消除和减轻在先已知方法的缺点和不足。
发明概述本发明提供一种从妥尔油沥青中分离和纯化植物甾醇和植物甾烷醇的方法，包括a)将沥青加入到第一蒸馏塔；b)蒸馏沥青，除去多余的松香酸和脂肪酸，形成蒸馏的沥青；c)用一种或多种碱金属碱的水溶液皂化蒸馏的沥青，形成皂化沥青；d)用足以使最终pH值达到5.8至6.3之间量的酸中和皂化沥青，形成中和沥青；e)使中和沥青相分离至少12小时，或者直至相分离沥青的水分含量低于15％，形成沉淀的沥青和水相；
f)从沉淀的沥青中除去基本上所有剩余的水，形成改性沥青；g)在第二蒸馏塔中蒸馏改性沥青，以便从改性沥青中除去轻馏分并生成含游离植物甾醇和/或植物甾烷醇的底部馏分；h)在第三蒸馏塔中只蒸馏底部馏分，生成含游离植物甾醇和/或植物甾烷醇的轻相馏分；i)仅将轻相馏分溶解在含至少一种醇的溶剂中，生成植物甾醇和/或植物甾烷醇的溶液；j)冷却该溶液，形成含结晶植物甾醇和/或植物甾烷醇的浆液；和k)洗涤、过滤和干燥浆液，将结晶的植物甾醇和/或植物甾烷醇与滤液分离。
本发明还包括根据所述方法制备的植物甾醇和/或植物甾烷醇物质。
附图简述本发明的各方面将通过下列非限制性附图加以说明

图1为本发明从妥尔油沥青的萃取和提纯方法流程图；图2为本发明方法实施方式的流程图。
本发明的优选实施方案下列详细描述用于帮助本领域技术人员实施本发明。但是，这些详细描述不应被解释为对本发明范围的不恰当的限制。本领域普通技术人员在不背离本发明精神和范围的情况下，可对此处讨论的实施方式作出改进和变动。
本发明提供一种加工妥尔油沥青的独特方法，用于从中分离植物甾醇和植物甾烷醇的特定目的。此处用于指称本发明从妥尔油沥青中萃取和提纯的混合物的术语“植物甾醇和/或植物甾烷醇”指主要成分包括植物甾醇和/或植物甾烷醇的混合物。下文中的术语“妥尔油沥青”或“沥青”应理解为蒸馏粗妥尔油得到的黑色焦油状残渣，粗妥尔油通过酸化浮渣皂制得。而浮渣皂是通过蒸发一种黑色液体制得，该黑色液体是“牛皮纸浆制法”中用碱溶液消化木屑的一种产物。从木屑中产生沥青的步骤为本领域所公知并实施，在这里不再赘述。
从技术角度来说，在木材或林业衍生产品中，皂和沥青最适于分离和提纯植物甾醇。皂和沥青作为原材料都有其优点和缺点。在高温蒸馏妥尔油的过程中，会出现一些挥发性组分或植物甾醇的热分解物，使得沥青中留有这些分解物。尽管如此，却不能忽略沥青的两个优点，即它具有高于皂的甾醇浓度(高到其质量的18％)和比皂小六倍的体积，这使得用它更为经济。在本发明范围内，提供一种以药品、营养保健品和食品所要求的高纯度从沥青中有效制备高产率植物甾醇的萃取和提纯方法。
作为本发明原材料(沥青)来源的木屑可以来自任何硬质材树木和软质材树木，包括但不限于冷杉、雪松、松树、云杉、橡树、铁杉和杨树。制备沥青的木屑最优选来自西北太平洋或东南美洲或欧洲任一处森林的各种林木。
已知妥尔油沥青含有各种游离的和酯化的植物甾醇，包括但不限于谷甾醇、豆甾醇、菜油甾醇及其饱和的等同物。游离的甾醇和甾烷醇只要从沥青中萃取和提纯出来，就能用于药品、营养保健品、食品、饮料等，或者能够被化学改性赋予某些性能如稳定性或可溶性。PCT/CA00/00730、PCT/CA/00/00731、PCT/CA00/01272、PCT/CA99/00512、PCT/CA01/00285和美国专利号6,087,353中提供了这些操作的实例，所有这些专利都属于Forbes Medi-Tech Inc。
首先采用先皂化随后再进行两步蒸馏从沥青中萃取甾醇是已知的Harada的美国专利号3,887,537。此外，用包括下列步骤的方法从沥青中萃取甾醇也是已知的1)向沥青中加入碱金属碱并在加热下混合皂化；2)向皂化后的沥青中添加强无机酸进行中和；3)然后在真空下加热中和的沥青，除去多余水份—最终得到“改性沥青”；4)将该改性沥青加入到低压刮膜蒸发器中，除去沥青的“轻馏分”。底部部分含有植物甾醇。
5)将底部部分移入第二个蒸发器中，这次是“薄膜式”蒸发器，将植物甾醇蒸馏入“轻相”馏出液中；6)然后在醇中加热并搅拌轻相馏出液，以溶解植物甾醇；7)冷却该溶液并高速混合，制得浆液，将浆液冷却、洗涤并过滤干燥。回收植物甾醇晶体。
涉及该方法的同族申请包括加拿大专利申请号2,230,373和PCT/CA99/00150，所有这些专利申请都归本申请人所有。但是，本发明范围内所提供的是更为优越的方法，它在甾醇产率和效率上超过了所有其它已知的沥青萃取和提纯方法。本发明区别于PCT/CA99/00150公开内容和权利要求的改变并不仅仅是常规的，而表现出了显著的进步，也是迄今为止没有认识到的，这点通过下面的说明将变得清楚明白。
本发明方法的第一步，也是至关重要的一步是将沥青加入第一蒸馏塔中并随后蒸馏沥青。该预蒸馏步骤有两个目的。第一，除去多余的松香酸和脂肪酸，使得随后的皂化步骤在转化甾醇酯为游离甾醇方面更有效。第二，该蒸馏减少了皂化所需碱金属碱的用量及随后中和所需酸的用量。在优选的实施方式中，蒸馏沥青使得酸值低于40，最优选低于30。该步骤在酸值高的沥青源中尤为重要。蒸馏塔可选自短程蒸馏塔、刮膜式蒸发塔、薄膜式蒸发塔和分子蒸馏塔。在一个优选的实施方式中，该步骤中使用的蒸馏塔为刮膜式蒸发塔(wiped filmevaporation column)。任何在先方法中都没有采用这种沥青的预处理。
本发明方法的第二步是通过加入一种或多种碱金属碱的水溶液来皂化经过蒸馏的沥青。优选的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾或它们的结合。尽管碱金属对沥青的重量百分比在一定程度上取决于沥青来源，但应在1％至30％范围内。更优选，基于无水状态该范围为1～10％或1～15％。对于高酸值的沥青源来说，必需使用更多的碱金属碱和更长的反应时间，以获得令人满意的甾醇酯转化为游离甾醇的转化率。例如，酸值为50的沥青源需要碱金属对沥青的重量百分比为20％至25％。优选皂化在100℃至250℃温度范围内进行60至300分钟，更优选120～240分钟。
第三步是用一种或多种酸中和皂化后的沥青，使最终pH值在5.8至6.3之间。使pH值在此范围内是至关重要的。高于该范围的pH值会造成后续除水步骤困难。低于该范围的pH值将在储存和操作过程中催化游离甾醇恢复其酯化形式，因此将显著减少游离甾醇的最终产量。优选在90℃至130℃、更优选在100℃至120℃、更优选在101℃至120℃和最优选在105℃至118℃温度范围内进行中和1至10小时。温度范围的较高端温度是优选的，因为能减少粘度并使沥青和酸更有效混合，因此利于更为快速的中和。可以使用的酸包括所有有机酸和无机酸，非限制地包括硫酸、盐酸、磷酸或其任意结合。在优选的实施方式中，中和步骤在剧烈的搅拌和/或混合下进行。可使用间歇或连续的方法。在连续系统中，优选在此阶段使用混合器。在PCT/CA99/00150中没有公开优选的较高中和温度。
第四步是使中和的沥青沉淀至少12小时或者直至相分离过程中沥青的水分含量低于15％，形成沉淀的沥青和水相。在该步骤中，在前面皂化步骤和中和步骤过程中加入的水被除去，优选通过相分离和蒸发(汽提)的方式。可通过将中和沥青在容器中无搅拌地静置所需要的时间来实现此沉淀。沉淀可以在先前皂化和中和步骤的同一个容器或不同容器中进行。重要的是此步骤完成时水分含量必需低于15％，更优选低于10％，否则会因为中和盐含量过高而使最终除去水分之后的沥青粘性过大，并难以进行进一步的后续步骤。优选此沉淀步骤的温度维持在先前中和步骤的温度。在任何之前的出版物中都没有描述这类沉淀步骤或对其益处得认识。
此外，还可以包括一个第二相分离步骤，其中在第一个沉淀过程中除去的水相可转移至用于二级相分离的另一个容器中。在第一相分离步骤中，在水相和有机相之间经常存在“碎料”层或乳状液，应该将其除去，以在后续的蒸馏步骤之前提高沥青的质量。在二级容器中，通过进一步不搅拌的“沉淀”使碎料层分离。优选第二相分离的温度维持在先前沉淀步骤的温度。
在沉淀步骤之后，尽管在先前步骤中除去了水分，沥青仍必需进一步脱水，即必需从沉淀的沥青中除去几乎所有剩余水分。这可通过任何方便从有机相中大量脱水的方法实现。比如，在足够高的温度下加热或在真空条件下加热。最优选用压力汽提(pressure strip)除去水分，为了防止在除水时游离甾醇恢复为甾醇酯，其中压力不高于大气压并且温度维持在低于105℃。
如上所述，为了避免游离甾醇恢复为甾醇酯，优选在此脱水步骤后将沥青温度冷却至低于80℃。此外，如果在后续加工步骤开始前要储存脱水后的沥青，应冷却和维持温度为约60℃或更低。
至此描述的所有步骤都涉及到“生”沥青(粗妥尔油蒸馏的残渣)在进行随后萃取步骤之前的各种预处理。沥青改性的特定方式对本发明方法的成功来说至关重要。相应地，在本发明范围内，术语“改性”沥青指至少进行过以下处理的沥青·皂化前蒸馏，优选达到酸值低于40·皂化，优选在100℃至250℃温度范围内进行60至300分钟·中和，使pH值在5.8至6.3之间，优选在超过100℃的温度下进行并剧烈搅拌·至少一次沉淀/相分离，和·脱水，优选压力不超过大气压并且温度低于105℃脱水之后，“改性”沥青的形态对两个随后的真空蒸馏步骤(本方法的第二和第三蒸馏步骤)来说非常适合和有效。带或不带刮刀、平板、旋转部件及其它部件的降落式短程蒸馏塔，短程蒸馏塔离心机，多级短程蒸馏塔，分子蒸馏塔，刮膜式蒸发塔和薄膜式蒸发塔均适用于本发明。在优选方式中，采用刮膜式蒸发器或短程蒸馏塔。蒸馏条件在下面详细描述。在一个实施方式中，在第二阶段的蒸发蒸馏之前可使用脱气装置帮助除去残留水分和轻沸点组分。
第三次蒸馏得到的轻相馏出液含有游离植物甾醇和/或植物甾烷醇。随后，将它们立即溶入含至少一种醇的溶剂中，制备植物甾醇和/或植物甾烷醇的溶液。然后冷却溶液，形成结晶植物甾醇和/或植物甾烷醇结晶的浆液，最后，洗涤和过滤浆液，将结晶的植物甾醇和/或植物甾烷醇与滤液分离。优选用于溶解轻相馏出液的溶剂包括至少一种低分子量单羟基醇。适合的溶剂非限制性地包括醇如甲醇、乙醇、异丙醇及其醋酸酯，酮如丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIBK)、C1至C8烃或其混合物。
流程图在操作中，参考图1和2，其中相同数字始终表示相同物，本发明的优选方法如下在框20中，提供了制备本发明“改性沥青”19所需的一系列步骤。向刮膜式蒸发器2中加入妥尔油沥青1并蒸馏除去多余的脂肪酸和松香酸3，制备蒸馏的沥青4。优选蒸发器操作压力为100至10000微米压力并且温度在240℃至285℃范围内。根据流速和沥青源，一般耗时不到一分钟就可达到所需的酸值40或更低。沥青的酸值可通过取样和滴定确定。
然后，将经过蒸馏的沥青4和碱金属碱5一起加入反应器6中。碱金属碱相对蒸馏沥青的量优选应足以方便完全或几乎完全皂化经过蒸馏的沥青。一般来说碱金属碱如氢氧化钠、氢氧化钾或其结合的水溶液是优选的。基于相对合理的花费，这些化合物或结合提供相对高的碱性。如果使用这些化合物或结合，那么理论上实现完全转化所需的碱金属碱5对蒸馏沥青4的化学计量比一般为约1％重量百分比。影响碱的精确用量的因素包括妥尔油沥青1和蒸馏沥青4的特性(不同批次和来源之间这些特性可以不同)，以及最重要的妥尔油沥青的酸值。对具有高酸值的沥青源来说，需要更多的碱和更长的反应时间，以获得令人满意的甾醇酯转化为游离甾醇的转化率。
但是，应指出的重要一点是，因为妥尔油沥青1在皂化前经过蒸馏，因此在本发明范围内，此皂化步骤中所需的碱量低于以前皂化方法所需的量。这也部分地因为在先前已知的方法中，大量碱消耗在与沥青中其它成分如松香酸和脂肪酸3的反应中。绝大部分这些不需要的成分在蒸发器2中被除去，使碱与甾醇酯反应。尽管如此，为了给皂化反应提供强驱动力和确保甾醇酯几乎完全或完全转化为游离甾醇，碱金属碱5对蒸馏沥青4的比例可在1～15％范围内。在优选的实施方式中，用浓度稀释至7～12％、最优选9.5％的50％苛性碱(氢氧化钠)皂化蒸馏沥青4。
在反应器6中充分搅拌维持混合状态，使蒸馏沥青4和碱金属碱5保持接触。通常，在100℃至250℃温度范围内、更优选在120℃至160℃、最优选在145℃进行120至240分钟的操作足以方便达到所需的转化率。
在反应器6中皂化后，皂化沥青7被注入第二反应器9中进行中和步骤。为实现此目的，向反应器9中加入酸8。在另一实施方式中，此中和步骤发生在反应器6(将酸8直接加入反应器6)中，即与皂化步骤所用相同的容器中。无论何种方式，该步骤的最终pH值落入5.8至6.3之间是至关重要的。更高的pH值会造成后续除水步骤困难。较低的pH值将在储存和操作过程中催化游离甾醇恢复其酯化形式，从而将显著减少游离甾醇的最终产量。优选中和在90℃至130℃、更优选在100℃至120℃温度范围内进行1至10小时。最优选温度高于100℃。温度范围内的较高端温度为优选，因为这能降低粘度并使沥青和酸的混合更有效，从而有利于进行更快速的中和。相对于分批中和而言，连续中和是优选的。
酸8可以是简单的有机酸如醋酸或甲酸，它们都是可商业应用的。或者，酸8可以是无机酸如硫酸、盐酸或磷酸。这些是相对强的无机酸，并且优于弱一些的酸如硼酸。在优选的实施方式中，酸8是75％或85％的磷酸或者93～98％的硫酸。
相应地，向反应器9(或反应器6，如果两个步骤只使用一个容器)中加入足量的酸，使水相pH值在5.8至6.3之间，由此生成中和沥青10。为了达到此pH值，需要进行监控。最优选该中和步骤在90℃至105℃温度范围内剧烈搅拌下进行足够长时间，使pH值落入所需范围内。时间变化很大程度上取决于是间歇反应还是连续反应。比如，前者达到所需pH值只需几分钟，而后者需要一个小时或更久。
中和沥青10被注入沉淀容器11中，并无搅拌地静置至少12小时或者直至中和沥青中的水分含量低于15％、优选低于10％重量百分比，生成沉淀沥青13和水相12，后者被清除掉。用Krlki滴定可测量水分含量。或者，该沉淀步骤也可发生在反应器6或9中。关键因素是容器中无搅拌以及沥青中的水分被充分地减少到至少所述参数范围内。在最优选的实施方式中，沉淀的沥青13在收集槽14中进行二级相分离，除去碎料层15并生成超沉淀的沥青16。将沥青再一次无搅拌地静置2至24小时，时间取决于容器大小和几何形状。
尽管在一个或两个先前的相分离步骤中显著和关键性地除去了水分，但仍有一些水分残留在超沉淀沥青中，在后续蒸馏步骤之前仍必需除去或基本除去这些水分。因此超沉淀沥青16被转移至反应器17中，并进行真空或常压汽提，即汽提或蒸发剩余水分，生成改性沥青19。在一个实施方式中，反应器17中的温度维持在低于105℃并通过常压汽提除去水分18。这可以是分批的或连续的，但后者为优选。对该实施方式来说，温度低于105℃是优选的，因为更高的温度会引起部分甾醇恢复其酯化形式。在另一个不那么优选的实施方式中，通过真空汽提超沉淀沥青16除去水分18，即加热沥青(至约149℃)直至水分含量低于1％。
该水分汽提后，立即冷却改性沥青19至温度低于约80℃，以防止或最小化游离甾醇恢复为甾醇酯。
将改性沥青19引入低压刮膜式蒸发器21中以除去轻馏分23。这些轻馏分包括在皂化前蒸馏中没有除去的脂肪酸和松香酸。将含有游离植物甾醇的底部馏分22从蒸发器21中转移至第二个低压刮膜式蒸发器24中。蒸发器24用于将馏分22中存在的游离植物甾醇蒸馏入轻相馏出液25中。馏出液25还包含脂肪醇、脂肪酸、松香酸和高分子量蜡酯。底部馏分26被储存起来并可用作燃料或其它工业原料。
蒸发器21和24每个中的特定反应条件(比如温度，压力和停留时间)将根据沥青源的特性和类型及所用蒸发器的类型而变化。这些条件还可能根据改性沥青19在引入蒸发器21前是否“脱气”而变化。在优选的实施方式中，使用脱气装置(未在图中显示)除去残留的水和其它轻沸点成分。一般在1000至10,000微米(汞柱)左右和100℃至175℃下操作脱气装置。在蒸发器21中蒸馏条件的优选范围如下温度为190℃至230℃，压力为1000至15,000微米。在蒸发器24中蒸馏条件的优选范围如下温度为250℃至315℃，压力为100至5,000微米。
在该两阶段蒸馏过程中，有些因素会显著增加最终产物的纯度。首先，控制向蒸发器21和24中的进料速率很重要，这是为了防止在蒸发器中可能出现的冷凝管结垢，保护真空系统。进料速率过高将堵塞冷凝管并导致操作中断。进料速率过低将使本方法没有商业可行性。但是，在本领域技术人员知道如何使这些条件最佳化。
第二，可以通过GC分析来测量对蒸发器21和24中制备的馏分中甾醇含量的控制，并用这些信息控制温度和进料速率。同样，在本领域技术人员知道如何使这些条件最佳化。
将轻相馏出液25引入另一反应器27中，在那里进行加热和搅拌，直到在加入的溶剂28中溶解。如上所述，溶剂28可包括醇并可包括水。在超过65℃、更优选超过70℃时发现游离甾醇已经有效地溶解，所用溶剂与馏出液的比率为0.5～1.5。也可采用其它温度，但是当温度降低时，植物甾醇的溶解度会降低。在某种程度上，优选的温度取决于溶剂与馏出液的比率。所用溶剂越多，蒸馏温度越低，反之亦然。但是，更多的溶剂用量会对产率造成负面影响，因此必需找到平衡点。在本领域技术人员知道如何找到该“平衡点”。
当出现溶解时，即生成了植物甾醇和植物甾烷醇溶液，其在反应器27中冷却后者，形成结晶植物甾醇和植物甾烷醇的浆液。通常有效结晶的温度可以在0～40℃范围内(杂质越多，结晶所需的温度越高)。
洗涤冷却后的浆液29，并将其通过商业过滤装置30，其中使用添加的溶剂31是有利的。在优选形式中，溶剂31与结晶步骤中所用的溶剂(溶剂28)相同，在常温下进行溶剂洗涤，并且洗涤比率相对浆液流到装置30的速率为0.5∶1到1.5∶1。用连续干燥器干燥，生成纯化的植物甾醇和植物甾烷醇32和废滤液33。
作为本发明的另一个方面，如图2所示，回收废滤液33，在反应器34(溶剂回收系统)中汽提溶剂35，生成汽提后的滤液36，然后在容器37中进行热处理将任何游离甾醇转化为甾醇酯。然后该回收工艺的产物38与其他原料一起被并行加入到皂化前蒸馏塔2中。
应当理解，这里描述的整个工艺步骤无论以间歇或连续的形式都是有效的。
下列实施例进一步说明本发明，当然，它们不应被视为对本发明范围的限制。
实施例1“改性沥青”的制备将共含有17.1％甾醇(作为脂肪酸酯和松香酸酯)的861g妥尔油沥青(TOP，B.C.Chemicals，Northwest Canada)、172g NaOH(50％溶液)和640g去离子水加入装配有机械搅拌器和电加热罩的2升实验室高压反应器(Autoclave Engineers)中。加热内容物至140～160℃并在搅拌下维持1小时。观察到最终压力为40～60psig。冷却该物质至95℃并加入124g磷酸(85％)。由于中和，会观察到轻微的升温，将该物质进一步加热至110℃以利于混合。搅拌该物质30分钟，此后让它在不搅拌的情况下沉淀2小时，同时维持温度在100～110℃。降低温度至95℃并从底部阀门除去水性重相。除去754g澄清的黄色或褐色的主要含有中和盐的盐水，直到正好观察到焦油状有机轻相的相界。将1014g含有水解甾醇、脂肪酸和松香酸、残留水分以及中和盐的有机轻相注入带有冷凝器、搅拌器和电加热罩的2升3颈玻璃圆底烧瓶中。在搅拌下加热中和的物质至105℃，残留水分开始沸腾汽化。逐渐升温至135℃，在此过程中收集到约100ml水。用机械泵对系统逐渐抽真空。最终真空达到27in.Hg，在此过程中又收集到另外25ml水。解除真空并收集产物。总共获得131g汽提水分和879g改性沥青。改性沥青的GC分析显示作为游离醇的甾醇为154mg/g(15.4％)。这样得到的改性沥青适合用作高真空蒸馏装置的给料，以达到进一步富集甾醇组分的目的。
实施例2改性沥青的蒸馏将实施例1方法制备的改性沥青加入到实验室规模的短程蒸馏装置(UIC model KD-6，不锈钢)的进料口中。对本领域熟练技术人员来说，该装置是熟知的，其由加热圆柱式蒸发器和同轴冷凝器组成。机械真空泵使系统在0.01毫巴至1,000毫巴范围内减压操作。刮刷装置(wiper mechanism)将液态进料分散成蒸发器表面的薄膜，从而使一部分进料蒸发。蒸发的进料通过气体扩散被送到同轴冷凝器表面，在那里被冷凝成此前已知作为馏出液的液相。进料未蒸发的部分，即此前已知的残渣，通过重力和刮刷的泵作用流到收集点，在那里通过机械泵方式将它从系统中除去。相似地，收集并移去馏出液。这里描述的装置提供了基于各种组分不同的沸点和气液平衡特性将多组分进料分离成馏出液和残渣部分的方法。可采用额外的蒸发步骤将馏出液和/或残渣分离成进一步的馏分。这些额外步骤可通过使用额外的短程蒸馏装置或将所需馏分分批通过单级短程单元实现。
将约1加仑改性沥青(约3,500g)连续地加入在160～180℃、3～5毫巴压力范围内操作的加热蒸发器中。进料速率约为3,500g/hr。馏出液与残渣的比率达到5∶95。这样将进料初分离成约2～10％的各馏出液部分和相应的90～98％的残渣部分是有利的，因为这除去了在先前干燥步骤中未除去的低水平残留水分，并且还分离了沥青中不利于随后蒸馏和提纯步骤的某些低沸点组分。该初分离的馏出液与残渣的最佳比率(即此前已知的预分割)根据进料中的这些轻沸点物的水平而变化。预分割中采取的相对缓和的条件和馏出液的低质量份使得甾醇只有最低限度的损失。
预分割操作中获得的95％残渣部分被再次加入到短程蒸馏装置中。采用的蒸发器温度在240～260℃范围内、压力在0.5～1.5毫巴范围内，使得馏出液与残渣的比率达到约40∶60。该标称的40％馏出液部分是可变化的，必需根据不同的妥尔油沥青原料用试验来确定。在本实施例中，用GC分析该标称的40％馏出液部分，结果含有28.2％游离甾醇。这样获得的馏出液适用于随后的溶剂结晶提纯。应理解，馏出液部分中更高的甾醇回收率是可能的，但是馏出液中存在的共沸杂质的水平也会提高，这会对最终得到的产物的纯度有不利影响。
实施例3 甾醇富集馏出液的结晶在250ml Erlenmeyer烧瓶中，将40.0g实施例2中得到的标称40％馏出液与含80％甲醇和20％异丙醇的溶剂混合物混合。在电炉上加热混合物至刚刚低于沸点(约60～65℃)，使馏出液完全溶于溶剂，得到无可见固体的澄清甘汞色液体。在间歇搅拌下，使溶液冷却至室温(约20～25℃)。在约55℃时，溶液迅速变为稠化的浆状，其中开始形成针状晶体。用布氏漏斗真空过滤室温的浆液，并且用两份30ml的溶剂混合物洗涤所得滤饼。在真空烘箱中70℃下干燥有光泽的白色晶体1小时，得到8.3克干燥产品。GC分析显示有96.3％的甾醇。熔点为138.3℃。
实施例4 改性沥青的工业规模制备在类似于实施例1的方法中，将13,304磅妥尔油沥青(TOP，B.C.Chemicals，Northwest Canada)、2460磅苛性碱液(50％工业级)和10,350磅水(城市用水)加入4000加仑的不锈钢反应器中。用内加热盘管的蒸汽压力加热反应器，在一个小时内使最终温度达到292°F。维持此温度3小时。维持适度的搅拌，以确保所有相保持良好的分散。用内管盘的冷却水在一个小时内降低温度至约200～210°F。注入2589磅75％的磷酸。加入酸后维持混合一个小时。沉淀30分钟后，从反应器底部出口处取水性试样。试样的pH值为5.9。将中和的皂化物料转移到16,000加仑沉淀槽中。制备第二批同样皂化并中和的物料并且转移到沉淀槽中。将两批物料一起沉淀12小时。在沉淀过程中，温度维持在190～200°F。沉淀结束后，从槽中排出盐水重相，同时操作员监控观察孔，注意相界面。共除去4985加仑盐水水层。从剩余的有机层中取样，通过Karl Fischer滴定测量水分含量，显示水分含量为4.2％。用内加热盘管的蒸汽压力在常压下加热有机层，最终温度达到235°F。闪蒸残留的水分并用顶置式冷凝器进行冷凝。汽提时间约为2小时。取改性沥青的最终试样，显示水分含量为0.98％。进一步的气相色谱分析显示共有16.84％的甾醇(酯和醇一起)和15.16％的游离甾醇(仅醇形式)。
实施例5 改性沥青的工业规模蒸馏将如实施例4制备的改性沥青连续给料到两级短程蒸馏体系(UICKD-1200，蒸发器表面积12m2)。该体系逐次连接，从第一级出来的残渣(重)流被进料至第二级。用热油循环系统控制蒸发表面的温度。用温和的水循环系统分别控制每一级的冷凝表面。用装配有2级罗茨式增压器的机械真空泵分别对任一阶段施加真空。在进入第一蒸发器阶段前，用闪蒸罐将残留水分和溶解的气体从进料中脱除。在闪蒸之前，用蒸汽加热套和管式热交换器加热进料至温度高于其储存温度。下列工艺参数是在24小时连续期间的平均值进料温度278°F进料速率33.5磅/分钟蒸发器1的温度380°F蒸发器1的压力4.5mm Hg绝对冷凝器1的温度75°F馏出液1的流速3.4磅/分钟残渣1的流速30.1磅/分钟蒸发器2的温度511°F蒸发器2的压力1.6mm Hg绝对冷凝器2的温度113°F馏出液2的流速13.6磅/分钟残渣2的流速16.5磅/分钟接着用GC分析这样获得的第二蒸发器产生的馏出液，发现含有22.6％游离甾醇。
实施例6 甾醇富集馏出液的工业规模结晶将20,000磅如实施例5制备的甾醇富集馏出液加入到6,500加仑夹套式不锈钢搅拌釜反应器中。同样地加入20,000磅由80％甲醇和20％异丙醇组成的溶剂混合物。在适度搅拌下，通过在夹套中通入蒸汽压加热混合物至160°F，并维持1小时。将加热的混合物以100磅/分的速率进料到不锈钢结构的两级连续刮面结晶器(Armstrong)中。通过在夹套中通入平均温度为78°F的冷却塔水冷却第一级结晶器。第二级夹套连接着维持在45°F的冷却水系统。结晶器之间的平均级间温度为122°F。平均出口温度为85°F。在配有搅拌器和循环泵的6,500加仑不锈钢缓冲槽中收集这样结晶的浆液。将浆液以35磅/分的平均速率加入到连续的汽密真空带式过滤器(Pannevis)。过滤器的真空作用使甾醇晶体从母液中分离。使用各种装置如溢流堰和喷杆用新鲜溶剂洗涤滤饼。在由旋转气阀将滤饼从过滤器卸下前，洗涤和干燥滤饼至平均湿度为30～40％。卸下的湿滤饼被直接进料至连续的旋转盘式干燥器(Wyssmont Turbo-Dryer)中，在那里除去残留的溶剂至其水平＜1％。由第二个旋转气阀从干燥器中取出干燥的甾醇晶体，可将它们收集在适当的容器中或进一步加工。在这里，得到3088磅干燥的甾醇晶体粉末。GC分析显示有96.2％的甾醇。甾醇熔点为138.4℃。
权利要求
1.一种从妥尔油沥青中分离和提纯植物甾醇和植物甾烷醇的方法，包括a)将沥青加入第一蒸馏塔；b)蒸馏沥青，除去多余的松香酸和脂肪酸，形成经过蒸馏的沥青；c)用一种或多种碱金属碱的水溶液皂化经过蒸馏的沥青，形成皂化沥青；d)用足以使最终pH值达到5.8至6.3之间的量的酸中和皂化沥青，形成中和沥青；e)使中和沥青相分离至少12小时、或者直至相分离中沥青的水分含量低于15％，形成沉淀的沥青和水相；f)从沉淀的沥青中除去基本上所有剩余水分，形成改性沥青；g)在第二蒸馏塔中蒸馏改性沥青，从改性沥青中除去轻馏分，生成含游离植物甾醇和/或植物甾烷醇的底部馏分；h)在第三蒸馏塔中只蒸馏底部馏分，生成含游离植物甾醇和/或植物甾烷醇的轻相馏出液；i)仅将轻相馏出液溶解在含至少一种醇的溶剂中，生成植物甾醇和/或植物甾烷醇的溶液；j)冷却该溶液，形成结晶植物甾醇和/或植物甾烷醇结晶的浆液；和k)洗涤、过滤和干燥浆液，将结晶的植物甾醇和/或植物甾烷醇与滤液分离。
2.权利要求1的方法，其中在步骤b)中，蒸馏沥青使酸值低于40。
3.权利要求1的方法，其中在步骤b)中，蒸馏沥青使酸值低于30。
4.权利要求1的方法，其中步骤b)、g)和h)中的蒸馏塔选自短程蒸馏塔、刮膜式蒸发塔、薄膜式蒸发塔和分子蒸馏塔。
5.权利要求1的方法，其中步骤b)，g)和h)中的蒸馏塔是刮膜式蒸发塔。
6.权利要求1的方法，其中向第一蒸馏塔内提供额外的并行进料，所述进料为来自步骤k)的滤液，其特征在于滤液经过预处理汽提溶剂并将其中基本上所有的游离甾醇转化为甾醇酯。
7.权利要求1的方法，其中在步骤d)中，在超过100℃的温度下中和皂化沥青1至10小时。
8.权利要求1的方法，其中步骤c)和d)在同一反应容器中进行。
9.权利要求1的方法，其中步骤d)在剧烈搅拌下进行。
10.权利要求1的方法，其中在步骤d)中酸和沥青被混合。
11.权利要求1的方法，其中步骤e)在无搅拌下进行。
12.权利要求1的方法，其中在步骤e)后提供一个额外步骤，其包括对水相进行第二次相分离。
13.权利要求1的方法，其特征在于步骤f)中的从沉淀沥青中除去基本上所有剩余水分以形成改性沥青的步骤包括，使用水分汽提，其中压力不超过大气压并且温度低于105℃。
14.权利要求13的方法，其中a)在水分汽提后，温度冷却至80℃或更低；和b)如果在步骤g)开始前要储存改性沥青，则温度进一步降低至60℃或更低。
15.权利要求1的方法，其中碱金属碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或其结合。
16.权利要求1的方法，其中无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸或它们的任意结合。
17.权利要求1的方法，其中步骤i)中的溶剂包括低分子量单羟基醇或其醋酸酯。
18.权利要求17的方法，其中醇选自甲醇，乙醇和异丙醇及其醋酸酯。
19.权利要求1的方法，其中步骤i)中的溶剂选自酮和C1至C8烃，或其混合物。
20.由权利要求1的方法制备的物质。
全文摘要
本发明涉及一种从妥尔油树脂中分离和提纯植物甾醇和植物甾烷醇的方法，包括以下步骤a)将树脂加入第一蒸馏塔；b)蒸馏树脂，除去多余的松香酸和脂肪酸，形成蒸馏的树脂；c)用一种或多种碱金属碱的水溶液皂化蒸馏的树脂，形成皂化的树脂；d)用足以使最终pH值达到5.8至6.3之间的量的酸中和皂化的树脂，形成中性树脂；e)使中性树脂相分离至少12小时、或者直至相分离中树脂的水分含量低于15％，形成沉淀的树脂和水相；f)从沉淀的树脂中除去几乎所有剩余水分，形成改性树脂；g)在第二蒸馏塔中蒸馏改性树脂，以便从改性树脂中除去轻馏分，生成含游离植物甾醇和/或植物甾烷醇的底部馏分；h)在第三蒸馏塔中只蒸馏底部馏分，生成含游离植物甾醇和/或植物甾烷醇的轻相馏出物馏分；i)仅将轻相馏出物溶解在含至少一种醇的溶剂中馏分，生成植物甾醇和/或植物甾烷醇的溶液；j)冷却该溶液，形成植物甾醇和/或植物甾烷醇结晶的灰浆。
文档编号C11B3/06GK1639184SQ03804912
公开日2005年7月13日 申请日期2003年1月27日 优先权日2002年1月28日
发明者迈克尔·E·舒尔茨, 威廉·E·索尼尔 申请人:福布斯梅迪泰克公司