专利名称：用于治疗黏膜中断的无味配方的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗黏膜中断(mucosal discontinuity)的无味配方。本发明还包括制备该配方的方法和使用该配方的方法。本发明还包括使皮肤剥落的方法，所述的皮肤包括面部皮肤、足底和肘部皮肤。
背景技术：
本文所用的术语“黏膜中断”指生物体黏膜组织上存在或造成的中断。黏膜中断包括由物理力(physical force)或其他机制所导致的创伤，即内部或外部身体损伤或损害。物理力是机械、化学、病毒、细菌或热致物理力中的一种或多种。该物理力破坏生物体生物结构的正常连续性。
黏膜中断包括挫伤、皮肤完好的创伤、切口、皮肤被切削器具所破损的创伤、溃疡、皮肤被钝(dull or blunt)器损伤的创伤。中断包括由意外或手术过程导致的创伤。
遭受主要创伤(major wound)和其他中断的患者可以从增强愈合和缓解疼痛的治疗中受益。创伤愈合的机制包括修复组织如黏膜组织的一系列过程。具体地，在修复中再生特化的组织。从而新组织得以重构。
创伤修复通常包括三个阶段。第一阶段是持续至多约3天的炎症期。第二阶段是持续约3-12天的细胞增殖期。第三阶段是持续约3天-6个月的重塑期。
在第一炎症期，血小板聚集并凝结形成捕获血浆蛋白和血细胞的基质，以诱导各种类型细胞的流入。在第二细胞增殖期，形成新的结缔组织或肉芽组织和血管。在第三重塑期，肉芽组织被胶原与弹性蛋白纤维的网络代替，导致疤痕组织的形成。
当由于创伤使细胞受损或死亡时，需要创伤愈合步骤来复苏受损的细胞，并产生新的细胞来代替死亡的细胞。愈合过程产生对细胞毒性的逆转、对炎症的抑制和对细胞存活力及增殖的刺激。创伤修复通常需要在愈合初始阶段中有低水平的氧以抑制氧化性损伤，在愈合后期需要较高水平的氧以通过成纤维细胞促进胶原形成。
一种类型的黏膜中断包括口疮性溃疡。口疮性溃疡被认为是由病毒引发的，在某些情况下，也由遗传、外伤、激素变化和胃肠道因素引发。
口疮性溃疡具有从单发性、多发性、圆形到椭圆形的形状。溃疡尺寸为2-40mm。溃疡发生在舌、颊、唇、软硬跗吸盘(pallet)、牙龈、咽和口腔底的粘液膜上。溃疡还发现在生殖器、肛门和结膜(conjunctive mucosae)中。
口疮性溃疡是极为疼痛的损伤。溃疡表现为小斑点状的红色损伤。溃疡区快速坏死，留下界限明显的圆形溃疡区，直径约2-5mm。溃疡相当深，具有代表表面组织的黄白色基底。溃疡边缘有些坚硬，黏膜边缘具有环绕的红斑区。边缘红斑由浅到深，取决于继发性细菌参与的程度。
口疮性溃疡发生约7天后逐渐愈合。常规来说其在约10-14天内愈合，不会留下疤痕。从特征上说，存在有一种或多种这些溃疡的复发模式。溃疡可以每月经常性地发生，有时，个体几年都不发生溃疡。现有损伤愈合时形成新的溃疡。在其他情况下，口疮性溃疡可在一年内发生2-3次。损伤还经常发生在一些高度精神压力之后，但是首先会随环境的逐渐变化或随陌生环境中的情绪状况而发生。
已经发现口疮性溃疡在女性中有较高的发生率。在月经期之前的几天出现溃疡。对于女性而言，口疮性口炎的第一次发生经常伴随月经的发生。经常有报道表明易受这些损伤的女性在孕期不发生这些损伤。存在有这些损伤的发生频率在女性中比在男性中高的趋势。虽然溃疡在任意年龄段发生，但更经常发生在成人中。
术语“复发性坏死性粘膜腺周炎(periadenitis mucosa necrotica recurrens)”有时用于描述融合形成延伸的深度溃疡区的口疮。从症状角度说，约在24-48hrs发现。在口疮性损伤发生前，有模糊的不适感，有时描述为所述区域发麻。随着组织经历坏死和溃疡形成，损伤变得非常疼痛。口疮性损伤经常认为是最疼痛的口腔溃疡。在疲劳时不适感会变得尤其强烈。
该疾病的组织病理学特征是显微照片非特异，通常表现为黏膜溃疡。上皮表面表现出被破坏的中央区。结缔组织密集浸润有淋巴细胞、多形核白细胞、浆细胞和组织细胞。在溃疡区的基底和侧面存在活性纤维化的迹象。
口疮性溃疡可差异诊断为创伤性溃疡、急性疱疹性口炎、药物性口炎和多形红斑。口疮性溃疡的诊断基于临床表现和患者发病史。因为生物活检涉及极端不适感，通常并不必要并应避免，除非需要排除认为是差异诊断性的其他损伤。
已经使用了许多药物来治疗和或缓解口疮性损伤的不适感。例如，多年来使用腐蚀性(cauterizing)药物，如酚、铬酸、明矾和硝酸银。这些药物缓解由破坏小神经末端所致的疼痛。损伤的愈合时间由于这些药物对表面上皮以及基底处和溃疡区域侧的活性纤维化的腐蚀性作用而延长。还尝试过维生素，结果不一致。使用抗生素也获得了相矛盾的结果。
一位观察者发现每天3次局部应用金霉素具有明确效果。随着治疗，溃疡持续时间从约10天缩短至5天，镇痛效果持续半小时至2小时。还发现，有时通过使用氧化镁或浓糖浆的乳液(milk)实现了暂时缓解。还尝试了其他更奇异的治疗方法，极少或没有成功。这些方法包括接种牛痘病毒和补充营养。
均授权给Van Scott等人的美国专利No.3,920,835、3,984,556和3,988,470分别公开了治疗痤疮、头屑和掌角化病的方法。这些方法通常包括向受感染的区域涂敷存在于药学上可接受载体中的包含约1％-20％较低脂肪族化合物组分的局部用组合物，所述的较低脂肪族化合物含有2-6个碳原子，选自α-羟基酸、α-酮酸及其酯和3-羟基丁酸。
授权给Tauda等人的美国专利No.4,416,982公开了通过使过氧化氢与酚或苯胺衍生物在过氧化物酶的存在下反应来分解过氧化氢的方法。
明尼苏达州圣保罗的Northern研究室制备了一种现有技术配方。该配方是具有浓重酚气味的红棕色物质。
图1a是包括硫酸、山毛榉杂酚油和纯化水的现有技术配方的示意图。
图1b是本发明配方及其在治疗皮肤和口腔疾病中的应用的示意图。
图2是本发明配方中化学品的方程式。
图3是对本发明配方的特征的说明。
图4-6是对用于治疗特定皮肤病的本发明配方的特征的说明。
图7是用于涂敷本发明配方的装置的透视图。
发明内容
本发明的一个实施方案包括制备用于治疗特定类型黏膜中断的一系列配方的方法。该方法包括提供预定浓度的酚、愈创木酚、硫酸和任选的水；使愈创木酚和酚与硫酸和水反应以制备酚磺酸和愈创木酚磺酸以及在某些实施方案中的游离水和游离酸，以产生具有预定浓度的预定酚磺酸异构体、预定愈创木酚磺酸异构体和任选的游离酸和游离水的配方。
本发明的另一实施方案包括用于治疗黏膜中断的配方，包含酚磺酸和酚磺酸异构体；愈创木酚磺酸和愈创木酚磺酸异构体以及单-、双-形式的愈创木酚磺酸；酚磺酸胺和愈创木酚磺酸钾。
本发明的另一实施方案包括用于治疗口腔黏膜中断的配方，包含浓度为25-80重量％的酚磺酸；浓度为25-80重量％的愈创木酚磺酸；浓度为13-32重量％的游离硫酸；和浓度为0-3重量％的水。
另一实施方案包括用于治疗皮肤黏膜中断的配方，包含浓度为25-80重量％的酚磺酸；浓度为0-5重量％的酚磺酸铵；浓度为25-80重量％的愈创木酚磺酸；浓度为0-32重量％的游离硫酸；和浓度为0-3重量％的水。
另一实施方案包括用于治疗黏膜中断的装置，包括注射器和包含在注射器中的本发明配方。
本发明的又一实施方案包括一种系统，包括含酚磺酸、愈创木酚磺酸、酚磺酸铵、愈创木酚磺酸钾、水和游离酸的成分；和将预定量的两种或多种成分混合在一起来制备用来治疗特定类型黏膜中断的配方的经校准的机械装置。
另一个实施方案包括去死皮组合物。所述的去死皮组合物包括含酚磺酸、愈创木酚磺酸和任选的磺基水杨酸的混合物。
具体实施例方式
在该方法和系统方面中，本发明包括用于制备适于治疗特定类型黏膜中断的一系列配方的方法和系统。所述方法包括提供酚、愈创木酚、硫酸和任选的水，使愈创木酚和酚与硫酸和任选的水反应来制备酚磺酸与愈创木酚磺酸以及在某些实施方案中的游离水和游离酸。预定浓度的愈创木酚、酚、硫酸、游离酸和水产生具有预定浓度的酚磺酸的四种异构体、愈创木酚磺酸的七种异构体以及某些实施方案中的游离酸和游离水的配方。通过选择特定反应参数如时间、温度和产生预定异构体浓度效果的反应物浓度来预定特定异构体的浓度和浓度比例。
在另一个实施方案中，酚磺酸进一步用氢氧化物如氢氧化铵处理，以制备酚磺酸铵。愈创木酚磺酸用氢氧化物如氢氧化钾或氢氧化锌处理，以制备愈创木酚磺酸钾。
本发明的系统包括酚磺酸、愈创木酚磺酸、磺基水杨酸、酚磺酸铵、愈创木酚磺酸钾、水和美国药典级(NF)硫酸的成分。该系统还包括将预定量成分混合在一起来制备用来治疗特定类型黏膜中断的配方的经校准的机械装置。
本发明的另一个实施方案包括使皮肤剥落的方法。该方法包括使已经清洗的皮肤接触含一种或多种磺酸化酚化合物的溶液或乳霜或洗液或膏或凝胶或泡沫一段时间，以有效使皮肤变热并产生麻刺感，所述的磺酸化酚化合物包括酚磺酸、愈创木酚磺酸和磺基水杨酸。所述的溶液或乳霜或洗液或膏或凝胶或泡沫包含酚磺酸与一种或多种愈创木酚磺酸和磺基水杨酸的混合物。一些实施方案任选地包括游离酸。在一个实施方案中，混合物包括组分 浓度范围酚磺酸25-80重量％愈创木酚磺酸 25-80重量％酚磺酸铵 0-5重量％游离硫酸 0-3重量％水13-30重量％着色剂0.075-0.020重量％本发明的一种去死皮剂(exfoliant)包括酚磺酸的两种异构体和愈创木酚磺酸的四种异构体。加入水作为该配方的稀释剂。本发明的另一种去死皮剂还包括磺基水杨酸。又一种去死皮剂实施方案包括柠檬酸。用作足部去死皮剂的一个实施方案包括酚磺酸铵和酚磺酸锌。这些实施方案包括水或醇或水与醇的混合物作为稀释剂。
本发明的去死皮剂配方被认为是浸软角质层，而不渗透到下层的皮肤组织。去死皮剂产生沉淀反应来清洁皮肤，尤其是皮肤表面损伤，而不损害下层皮肤。清洁有助于修复损伤和生长新皮肤。
所述溶液的一个具体实施方案具有下列浓度范围组分 浓度范围酚磺酸25-80重量％愈创木酚磺酸 25-80重量％酚磺酸铵 0-32重量％游离硫酸 0-32重量％水13-30重量％着色剂0.000-0.075重量％另一个配方实施方案如下组分 浓度范围酚磺酸25-80重量％愈创木酚磺酸 25-80重量％酚磺酸铵 0-5重量％游离硫酸 0-3重量％水13-30重量％着色剂0.000-0.075重量％本文所用的术语“黏膜中断”指口腔、鼻腔、胃肠道、呼吸道、结膜、阴道、结肠、膀胱和尿道的潮湿内层(moist lining)上的损伤、溃疡或炎症。
本文所用的术语“去死皮(Exfoliation)”指上皮或来自任意组织表面的表面细胞的分离和脱落。组织表面包括但不局限于面部皮肤、足底、膝部、肘部、腿部、臂部或其他皮肤区的皮肤。去死皮还包括变硬的皮肤的分离和脱落，如足底和足踝的皮肤、肘部皮肤和身体其他部位的变硬皮肤。
“药物”指施用于皮肤产生治疗或预防异常生物症状或疾病的益处或效果的配方。
“皮肤萎缩症”指哺乳动物皮肤真皮层的变薄和/或一般退化，通常以胶原和/或弹性程度以及成纤维细胞加倍为特征。皮肤萎缩是衰老过程的自然结果，但是也可由内在或外在因素如光损伤、烧伤或化学损伤、或暴露于污染物或过敏原如香烟烟雾所引起。皮肤萎缩经常是由α羟基羧酸治疗所导致的不受欢迎的副作用。
在一个实施例中，治疗一种类型黏膜中断，即牙龈炎的配方包括磺酸以及很少或无游离酸。在另一个实施例中，具有游离硫酸的配方中的酚磺酸和愈创木酚磺酸用于治疗另一种类型的黏膜中断，即牙周疾病。通常，包括酚磺酸、磺基水杨酸和愈创木酚磺酸而无游离酸的配方可以用作面部去死皮剂或用于口疮的治疗。包括酚磺酸、磺基水杨酸、酚磺酸盐和游离酸的配方可以用作用在足部的皮肤去死皮剂。
在产品方面，本发明包括用于治疗黏膜中断的配方，包含酚磺酸、磺基水杨酸、愈创木酚磺酸和某些实施方案中的酚磺酸铵、游离硫酸和水。在一个实施方案中，所述配方包括经分离并纯化的酚化合物，如图1B所示。
纯化的酚化合物如图2所示，包括酚、愈创木酚、水杨酸、间苯二酚和对苯二酚。将纯化的酚用硫酸进行处理，以形成磺酸和磺酸盐，如图1B所示。将磺酸盐用锌、钾和钠中的一种或多种进行处理，以形成盐。其他盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，具体是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。可以使用各种来源的酚化合物来制备本发明的配方。
使用包括酚和愈创木酚的磺酸配方来治疗口腔中的黏膜中断，如口疮性口炎、口疮、慢性牙周炎和牙龈炎。使用包括酚和愈创木酚的磺酸盐的配方来治疗皮肤黏膜中断，如皮肤疾病。包括酚磺酸盐的配方还可以用作换肤(skin resurfacing)产品。这些酸和盐产品的细目分类如图2所示。
当酚用硫酸处理时，反应产物包括酚磺酸的四种异构体。当愈创木酚用硫酸处理时，反应产物包括单-和双-形式愈创木酚磺酸的七种异构体。酚磺酸的其他来源包括四种异构体。愈创木酚的其他来源包括单-和双-形式愈创木酚磺酸的七种异构体。
本发明的方法和系统是对用Beechwood杂酚油制备配方的方法和系统的显著改进，因为本发明的方法、系统和配方不具有现有技术产品的浓重的酚气味和味道。此外，本发明配方的功效非常高，这是因为酸和盐都分离自Beechwood杂酚油并彼此分离，或者在不需要Beechwood杂酚油的过程中合成，分别以靶向治疗口腔和皮肤的量系统并逐一地共混。
一个配方实施方案是用来治疗口腔的黏膜中断。所述的配方组合物包括浓度为30重量％的酚磺酸；浓度为32重量％的愈创木酚磺酸；浓度为24重量％的游离硫酸；浓度为11.9重量％的水；和浓度为0.075重量％的FD&C Red No.40。该配方在25℃下密度为1.59g/mL，总酸度为9.1mM/g，粘度为1025cPs。
该配方用敷药器涂敷。治疗牙周疾病的涂敷接触时间为每个感染的牙囊(pocket)5-30秒。在一个实施方案中，敷药器是预先填充的注射器。在另一个实施方案中，敷药器是一种试剂盒，包括局部麻醉剂和诸如预先填充的注射器的涂敷装置。局部麻醉剂用传统的敷药器如棉签涂敷。本文所用的术语“局部麻醉剂”指提供局部麻木或痛觉丧失的任意药物，或提供对伤害感觉通路(传入和/或传出)的局部阻断而并非阿片受体的激动剂或拮抗剂的任意药物。局部麻醉剂可以是公知的或即将开发的任意局部麻醉剂。适合用于本发明的局部麻醉剂的实例包括氨丁卡因、胺苯呋酮、戊卡因、丁氧普鲁卡因、苯佐卡因、贝托卡因、苯柳胺酯、丁哌卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、butoxycaine、卡铁卡因、氯普鲁卡因、古柯乙烯、可卡因、环美卡因、地布卡因、二甲异喹、二甲卡因、地哌冬、达克罗宁、ecogonidine、ecogonine、尤普罗辛、非那可明、formocaine、己卡因、hydroxyteteracaine、对-氨基苯甲酸异丁酯、亮氨卡因、左噁屈尔、利多卡因、马比佛卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲烷、麦替卡因、纳依卡因、奥他卡因、奥索卡因、羟乙卡因、parenthoxycaine、芬那卡因、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚多卡醇、丙吗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙氧苯卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、pseudococaine、吡咯卡因、罗哌卡因、水杨醇、丁卡因、托利卡因、美索卡因、佐拉敏或其药学上可接受的盐，或其混合物。所述麻醉剂在一些实施方案中单独包装，在其他实施方案中掺入到配方中。
一些试剂盒和配方实施方案包括镇痛药。合适的镇痛药的例子包括但不局限于醋氯芬酸、醋氨酚、醋氨沙罗、乙酰苯胺、乙酰水杨酰基水杨酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、阿洛泼林、双(乙酰水杨酸)铝、aminochlorthenoxazin、2-氨基-4-甲基吡啶、aminopropylon、氨基吡啉、水杨酸铵、amtohnetin guacil、安替比林、水杨酸安替比林、安拉非宁、炎爽痛、阿司匹林、扑炎痛、苯噁洛芬、苄哌立隆、苄达明、柏莫洛芬、溴芬酸、对溴乙酰苯胺、5-溴乙酰水杨酸、布西丁、丁苯羟酸、丁丙二苯肼、布他西丁、乙酰水杨酸钙、卡马西平、卡必芬、卡沙仑、氯西诺嗪、水杨酰胆碱、辛可芬、西拉马多、氯美辛、氯尼克辛、克罗丙胺、克罗乙胺、右苯噁啶、双苯米唑、difiunisal、二羟基乙酰水杨酸铝、双乙酰水杨酸、安乃近、依莫法宗、enfenamic acid、依匹唑、依特柳酯(etersalate)、乙柳酰胺、依托沙秦、依托度酸、联苯乙酸、非诺洛芬、氟喹氨苯酯、氟灭酸、氟苯乙砜、氟吡汀、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷柳酸、龙胆酸、格拉非宁、对异丁基苯乙酸、咪唑水杨酸盐/酯、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、isoladol、异尼克辛、酮洛芬、酮咯酸、p-lactophcnetide、利非他明、氯诺昔康、洛索洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸盐/酯(lysine acerylsalicylate)、乙酰水杨酸镁、甲氧异丁嗪、甲氧夫啉(metofoline)、莫苯唑酸、吗拉宗、吗啉水杨酸盐/酯(morpholine slicylate)、萘普生、奈福泮、尼芬那宗、5-硝基-2’-丙氧基乙酰苯胺、帕沙米特、哌立索唑、非那西丁、盐酸非那吡啶、非诺可、非诺吡酮、苯基乙酰水杨酸盐/酯、苯基水杨酸盐/酯、苯吡氨醇、哌保松、哌立酮、propacetamol、异丙安替比林、ramifenazone、rimazoliummetisulfate、醋水杨胺、水杨苷、水杨酰胺、邻氨甲酰基苯氧乙酸、水杨酸硫酸酯、双水杨酯、沙维林、西美曲特、水杨酸钠、舒洛芬、他尼氟酯、替诺昔康、特罗氨酯、汉防己甲素、替诺立定、托灭酸、曲马多、tropesin、维米醇、联苯丁酸和佐美酸。
治疗口腔黏膜中断如牙龈炎的配方的可接受的组成范围如下组分浓度范围酚磺酸 25-80重量％愈创木酚磺酸25-80重量％
磺基水杨酸0-30重量％柠檬酸0-30重量％酚磺酸铵 0-32重量％游离硫酸 0-32重量％水13-30重量％治疗皮肤黏膜中断的配方的可接受的组成范围如下组分浓度范围酚磺酸 25-80重量％愈创木酚磺酸25-80重量％酚磺酸铵0-5重量％游离硫酸0-3重量％水 0-30重量％着色剂 0.075-0.020重量％这些黏膜中断包括疮，如口疮。
本发明的另一配方实施方案用于治疗牙周疾病。可接受的浓度范围如下组分浓度范围酚磺酸 25-80重量％愈创木酚磺酸25-80重量％酚磺酸铵0-32重量％游离硫酸0-32重量％水 0-30重量％着色剂 0.00-0.075重量％粘度为70-1000cPs。总酸度为7.20-9.20mM/g。密度为1.46-1.59g/mL。涂敷时间为5-至少60秒。在某些实施方案中敷药器包括小瓶、预先填充的注射器，或药签或这些敷药器的组合。配方任选地包括如绿色或蓝色着色剂。
本发明的配方在一个实施方案中对于口腔黏膜具有液态化学腐蚀剂的用途。治疗作用机制包括基于溶解和分解角质的机制，包括透过坏死组织并将其溶解。所述机制还包括基于吸湿和脱水的机制。尤其是，该配方减轻组织肿胀。溶剂化是放热的，溶剂化缓解(release)酸化作用。所述机制还基于变性剂和角质促凝剂(kerotocoagulant)。该配方导致酸化坏死和氧化作用。该配方还有助于产生充当天然保护带的替代焦痂/凝块。
本发明的配方为使用者提供即时的疼痛缓解并加速溃疡愈合。该配方杀死感染性微生物，在涂敷于溃疡或其他黏膜中断的单次应用中是有效的。本发明的配方是自限性的，对于健康的黏膜无害。配方的反应受到水溶剂化作用、屏障膜形成和酸中和作用的限制。
用于涂敷本发明配方的装置如图3所示，包括注射器和棉签。在一个实施方案中，注射器是预先填充的。在一个实施方案中，本发明的配方包封在药签装置中。在另一个实施方案中，配方包封在配有逐滴递送配方的递送机械装置的容器中。在另一个实施方案中，配方是计量的。在另一个实施方案中，配方包封在包括用于加热或冷却配方的机械装置的容器中。所述的机械装置包括化学品，其由易破封口(breakableseal)分隔在区室中，与本发明的配方相邻，当合并时产生放热或吸热反应。在一个实施方案中，该化学品通过壁与配方分隔开。当使用者破坏易破封口时所述化学品合并。加热或冷却通过壁传递到配方。本发明的包装配方运输到药房和药店进行销售。在其他实施方案中，本发明的配方包装有麻醉剂。首先将麻醉剂涂敷于黏膜中断处。
在方法方面，本发明的一个实施方案包括准备治疗口腔和皮肤中黏膜中断的方法。下面实施例中描述了一个方法实施方案。
实施例1在硫酸中制备酚磺酸溶液。该方法包括提高循环水浴的温度，使水温为95℃。然后，计算含3.23摩尔苯酚的可用液态酚USP贮液的重量。苯酚分子量为94.11。3.23摩尔苯酚的重量为3.23×94.11+303.97克。液态酚USP的纯度通常为89.0％-91.5％。使用经过生产商分析认证的纯度值或内部质控分析得到的纯度值，计算递送3.23摩尔苯酚所需的可用液态酚USP贮液的重量。
计算含7.08摩尔的可用贮备硫酸(NF)的量。硫酸NF的纯度通常为95.0％-98.0％。将1升的Corning Pyrex Bottle No.1395置于Mettler PG-5002-S天平上。从贮液瓶中取约400mL液态酚USP装到600mL的烧杯中。利用可用贮液的重量，由烧杯中加入以液态酚USP重量计的3.23摩尔苯酚。计算提供3.23摩尔苯酚的液态酚的量。
将约400mL贮备硫酸NF加入到600mL Pyrex烧杯中。使含液态酚的1升Corning瓶仍位于Mettler天平上，利用提供7.08摩尔硫酸而计算的可用贮备硫酸NF重量，从烧杯向瓶中加入以贮备硫酸NF重量计的7.08摩尔硫酸。
将5cm磁力搅拌棒放置到含酚/硫酸混合物的瓶中。将瓶和混合物用置于瓶上的标准Corning低温罩罩上。混合物在磁力搅拌板上混合30分钟。将瓶置于预先加热到95℃的循环水浴中14-24小时。
14-24小时后将瓶从水浴中取出。使瓶冷却至室温，贴上识别标签。
制备愈创木酚磺酸的硫酸溶液。将循环水浴中的水加热到65℃。计算含1.63摩尔愈创木酚的可用贮备愈创木酚纯化试剂的重量。计算含3.41摩尔硫酸的可用硫酸NF贮液的量。将1升的Corning Pyrex Bottle No.1395置于Mettler PG-5002-S天平上。从可用贮液瓶中取约400mL愈创木酚纯化试剂装到600mL的烧杯中。向瓶中加入以愈创木酚纯化试剂重量计的1.63摩尔愈创木酚。
将5cm磁力搅拌棒放置在Pyrex瓶的底部。将瓶放置在磁力搅拌板上，低速搅拌。然后将环架放置在搅拌板旁边。将温度计安装到环架上，使温度计的末端位于愈创木酚中。将250mL的圆筒也安装到环架上，使末端从Pyrex瓶口插入。
将约400mL的贮备硫酸NF装入600mL的Pyrex烧杯中。将第二个600mL烧杯放置到Mettler PG-5002-S天平上。向第二个烧杯中加入以贮备硫酸NF计的3.41摩尔硫酸。使圆筒塞处于闭合位置，将所称量的硫酸NF从第二个烧杯转移至安装在含测定量愈创木酚的Pyrex瓶上方的附加圆筒中。将硫酸以10-20mL的等份从附加圆筒分批加入到瓶中的愈创木酚中，同时保持稳态搅拌。监控混合物的温度使其保持在55-65℃，直至所有的酸都放入瓶中。
所有的硫酸都加入到混合物中之后，将反应混合物搅拌30分钟。在瓶上用标准Corning低温罩将混合物罩上。将瓶放置在预先加热到65℃的循环水浴中达14-24小时。12-24小时后将瓶取出，使之恢复至室温。然后将瓶做标记。
然后对酚磺酸溶液和愈创木酚磺酸溶液进行质量控制。通过质控(QualityControl)后，使用Mettler PG-5002-S天平在2升Corning Pyrex bottle No.1395中制备1000克酚磺酸溶液和500克愈创木酚磺酸溶液。称取1.125克FD&C Red #40粉末状着色剂，并加入到酚磺酸/愈创木酚磺酸混合物中。将瓶反复颠倒混合至颜色均匀分散。有色的酚磺酸/愈创木酚磺酸混合物即可使用。
实施例2制备面部去死皮剂。如实施例1所述制备酚磺酸溶液，除了为准备4.0摩尔苯酚计算可用贮备液态酚USP的重量。计算含4.0摩尔的可用贮备硫酸NF的量。硫酸NF的重量为392.32克。将4.0摩尔硫酸NF如实施例1所述进行处理。往600mL烧杯中加入400mL的液态酚USP。使用Mettler PS-5002-S天平，往1L Corning Pyrex No.1395瓶中加入以液态酚USP计的4.0摩尔苯酚。
将约400mL的贮备硫酸NF装到第二个600mL Pyrex烧杯中。使含液态酚的1L Corning瓶仍置于Mettler天平上，向瓶中加入以贮备硫酸NF重量计的4.0摩尔硫酸。
将5cm的磁力搅拌棒放置到含酚/硫酸混合物的瓶中，并用Corning低温罩罩上。将溶液混合30分钟。然后将瓶置于预先加热到95℃的循环水浴中达14-24小时。14-24小时后，将瓶取出，使之恢复到室温，并用标签作标记。
计算含3.50摩尔愈创木酚的可用贮备愈创木酚纯化试剂的重量。含3.50摩尔硫酸的可用贮备硫酸NF的量也计算出来。将1升的Corning Pyrex Bottle No.1395置于Mettler PG-5002-S天平上。将约400mL愈创木酚纯化试剂装到600mL烧杯中。将3.50摩尔的愈创木酚从烧杯中加到1L Pyrex瓶中。如实施例1所述以10-20mL等份将3.50摩尔的硫酸NF分批加到1L Pyrex瓶中，同时在55-65℃保持稳态搅拌，直至所有的酸都放入瓶中。所有的酸都加入并将Corning低温罩放置在瓶上后将混合物继续搅拌30分钟。将瓶置于预先加热到65℃的循环水浴中达14-24小时。14-24小时后将瓶从水浴中取出。使瓶恢复至室温，并作标记进行质控。
将750克酚磺酸溶液和750克愈创木酚磺酸溶液合并在2L Corning Pyrex瓶中。加入1.5克的Citronellal香料。通过反复颠倒所述瓶来混合所述酸，直至均匀共混。
该方法还包括用硫酸处理纯化的酚，以制备磺酸和磺酸盐。该方法还包括使用磺酸治疗口腔黏膜中断，如口疮性口炎、慢性牙周炎、口疮和牙龈炎。该方法包括使用磺酸盐治疗皮肤病和用于换肤。
实施例3制备用于足部的皮肤去死皮剂。如实施例1所述制备酚磺酸溶液，除了为准备5.0摩尔苯酚计算可用贮备液态酚USP的重量。计算含5.0摩尔的可用贮备硫酸NF的量。硫酸NF的重量为490.4克。将5.0摩尔硫酸NF如实施例1所述进行处理。往600mL烧杯中加入470.55克的液态酚USP。使用Mettler PS-5002-S天平，往1LCorning Pyrex No.1395瓶中加入以液态酚USP计的5.0摩尔苯酚。
将约400mL的贮备硫酸NF装到第二个600mL Pyrex烧杯中。使含液态酚的1L Corning瓶仍置于Mettler天平上，向瓶中加入以贮备硫酸NF重量计的5.0摩尔硫酸。
将5cm的磁力搅拌棒放置到含酚/硫酸混合物的瓶中，并用Corning低温罩罩上。将溶液混合30分钟。然后将瓶置于预先加热到95℃的循环水浴中达14-24小时。14-24小时后，将瓶取出，使之恢复到室温，并用标签作标记。
将酚磺酸和烧杯置于Mettler天平上。将300克试剂级的酚磺酸铵加入到酚磺酸中。将30克试剂级酚磺酸锌加入到酚磺酸中。加入1.5克Citronellal香料。使用手动混合器剧烈搅拌将酸混合。
实施例4
配制治疗口疮的制剂。如实施例1所述制备酚磺酸溶液，除了为准备2.4摩尔苯酚计算可用贮备液态酚USP的重量。计算含5.26摩尔的可用贮备硫酸NF的量。硫酸NF的重量为515.90克。将5.26摩尔硫酸NF如实施例1所述进行处理。往600mL烧杯中加入400mL的液态酚USP。使用Mettler PS-5002-S天平，往1L CorningPyrex No.1395瓶中加入以液态酚USP计的2.4摩尔苯酚。
将约400mL的贮备硫酸NF装到第二个600mL Pyrex烧杯中。使含液态酚的1L Corning瓶仍置于Mettler天平上，向瓶中加入以贮备硫酸NF重量计的5.26摩尔硫酸。
将5cm的磁力搅拌棒放置到含酚/硫酸混合物的瓶中，并用Corning低温罩罩上。将溶液混合30分钟。然后将瓶置于预先加热到95℃的循环水浴中达14-24小时。14-24小时后，将瓶取出，使之恢复到室温，并用标签作标记。
计算含2.3摩尔愈创木酚的可用贮备愈创木酚纯化试剂的重量。再计算含4.82摩尔硫酸的可用贮备硫酸NF的量。将1升的Corning Pyrex Bottle No.1395置于MettlerPG-5002-S天平上。将约400mL愈创木酚纯化试剂装到600mL烧杯中。将2.3摩尔的愈创木酚从烧杯中加到1L Pyrex瓶中。如实施例1所述以10-20mL等份将4.82摩尔的硫酸NF分批加到1L Pyrex瓶中，同时在55-65℃保持稳态搅拌，直至所有的酸都放入瓶中。所有硫酸都加入并将Corning低温罩放置在瓶上后将混合物继续搅拌30分钟。将瓶置于预先加热到65℃的循环水浴中达14-24小时。14-24小时后将瓶从水浴中取出。使瓶恢复至室温，并作标记进行质控。
将750克酚磺酸溶液和750克愈创木酚磺酸溶液合并在2L Corning Pyrex瓶中。加入1.5克的Citronellal香料。通过反复颠倒所述瓶来混合所述酸，直至均匀共混。
该方法还包括用硫酸处理纯化的酚，以制备磺酸和磺酸盐。该方法还包括使用磺酸治疗口腔黏膜中断，如口疮性口炎、慢性牙周炎和牙龈炎。该方法包括使用磺酸盐治疗皮肤病和用于换肤。
本发明的另一个实施方案包括去死皮组合物。本发明的去死皮组合物包括乳霜、凝胶、泡沫和膏。配方包括稀释剂，如水、醇的水溶液、乙二醇或包括至多约4％磺酸化酚去死皮材料的其他非活性载体。对于某些实施方案来说，用于局部涂敷的去死皮材料包括载体、赋形剂或赋形药，例如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒并且在药物、化妆品和皮肤病学上可接受的洗液、酊剂、乳霜、乳液、凝胶或油膏。此外，如果需要的话，向本组合物中加入滋润剂或保湿剂。
对于某些实施方案来说，除了稀释剂，磺酸化酚的配方还包括其他的常规辅药，如润肤剂、保湿剂、增稠剂、乳化剂、中和剂(neutralizer)、着色剂、UV吸收剂或滤光剂、防腐剂和或胶凝剂。当用于配方中时，这些辅药的存在量为约0.5％-30％。
润肤剂可接受的润肤剂包括饱和脂肪酸，如豆蔻酸异丙酯、鲸蜡醇十六酸酯和豆蔻酸辛基十二醇酯、蜂蜡；饱和及不饱和脂肪醇，如二十二醇和十六醇；碳水化合物，如矿物油、矿脂、角鲨烯、山梨糖醇酐脂肪酸酯(fatty sorbitan ester)；羊毛脂和羊毛脂衍生物，如羊毛脂醇乙氧基化、羟基化和乙酰化羊毛脂；胆固醇及其衍生物，动物和植物甘油三酯，如杏仁油、花生油、麦芽油、亚麻油、荷荷巴油、杏核油、胡桃油、棕核油、乳香黄连木油、芝麻油、油菜籽油、杜松油、玉米油、桃核油、罂粟种子油、松油、蓖麻油、大豆油、鳄梨油、红花油、椰子油、榛子油、橄榄油、葡萄籽油和葵花籽油以及二异硬脂基苹果酸酯、二异硬脂基二聚酸酯(diisostearyldimerate)和二异硬脂基二聚酸酯(triisostearyltrimerate)。
用于本发明的合适润肤剂包括异十六醇、棕榈酸辛酯、异硬脂基新戊酸酯和异十六烷基硬脂基硬脂酸酯，选自矿物油、植物油与动物油的天然或合成油、脂肪与蜡、脂肪酸酯、脂肪醇、烷撑二醇和聚亚烷基二醇醚与酯、脂肪酸及其混合物。
乳化剂合适的乳化剂包括甘油基硬脂酸酯和laureth 23、PEG 20硬脂酸酯和mink-氨基丙基二甲基2-羟基乙基氯化铵。
用于本发明配方的典型保湿剂包括甘油、矿脂和马来化的植物油。
在某些实施方案中，磺酸化的酚材料和胶凝剂配制在一起。合适的胶凝剂包括水溶性或胶体状水溶性聚合物，包括纤维素醚，如羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚季铵盐-10、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶和黄原胶。可用于本发明的其他胶凝剂包括丙烯酸/乙酸乙酯共聚物和羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)。还可以使用的是马来酸酐烷基甲基乙烯基醚和共聚物、天然树胶和聚甲基丙烯酸酯共聚物。其他合适的胶凝剂包括油凝胶，如三羟基硬脂酸甘油酯和羟基硬脂酸铝镁(aluminum magnesium hydroxy stearate)。
本发明配方的某些实施方案包括防腐剂。防腐剂包括苯甲酸钠和对羟基苯甲酸丙酯以及这些材料的混合物。其他更多的材料包括香料、填料如尼龙、防晒剂、电解质如氯化钠、蛋白质、抗氧化剂与螯合剂，以及紫外吸收剂。紫外吸收剂包括苯甲酮-3、苯甲酮-4、辛基二甲基PABA(oxytyl dimethyl PABA)(Padimate O)、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、氰双苯丙烯酸辛酯(Octocrylene)、对甲基亚苄基樟脑、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、二氧化钛、氧化锌和这些材料的混合物。
本发明的去死皮组合物被认为能够促进细胞更新、光滑皮肤、剥落硬结皮肤、去除皮肤瑕疵、减小肉刺尺寸和皮肤色斑(toning skin)。
除了这些赋形剂和本领域技术人员选择的其他赋形剂之外，可以理解本发明的药物组合物和化妆品组合物包括其他成分，例如但不局限于改善或根除老年斑、角质化和皱纹的成分；镇痛药、麻醉药、除痤疮药、抗细菌药、抗酵母药、抗真菌药、抗病毒药、除头屑药、抗皮炎药、止痒药、止吐药、抗炎药、防角质层分离药、抗干皮病药、止汗剂、抗牛皮癣药、抗皮脂溢性皮炎药、护发素和头发护理药、防衰老和除皱药、皮肤增白药、去色素药、维生素、晒褐剂、激素、类维生素A、维生素棕榈酸酯和维生素E乙酸酯。
本发明还包括增强表皮剥落和/或增强表皮皮肤更新的方法。该方法包括对患病皮肤区域局部施用有效量的本发明组合物达一段时间，以有效增强表皮剥落和/或增强表皮皮肤更新。
本发明还提供了改善皮肤肌理和/或外观的方法。该方法包括对患病皮肤区域施用有效量的本发明去死皮剂达一段时间，以有效改善皮肤的肌理和/或外观。在一个实施方案中，施用时间为30秒-30分钟。
本发明还提供了治疗或预防异常皮肤症状、疾病或病症的方法。该方法包括向患病皮肤区域施用有效量的本发明去死皮剂达一段时间，以有效治疗或预防异常皮肤症状、疾病或病症，所述的去死皮剂包含酚磺酸的两种异构体、愈创木酚磺酸的四种异构体和任选的磺基水杨酸。所述的时间为30秒-30分钟。
所述的症状、疾病或病症包括但不局限于干皮病、严重干皮病、头屑、痤疮、角质化、湿疹、皮肤剥落(flakiness)、老年斑、色素沉着过度皮肤、炎性皮肤病、年龄相关的皮肤变化、需要清洁剂的皮肤和皮肤萎缩效应及牛皮癣。
对于本文所述的任何方法来说，施用有效量的本发明去死皮剂的一种方法是局部涂敷在皮肤区域上。皮肤的去死皮剂用量和局部涂敷频率变动很大，取决于多种因素，如具体皮肤病症、皮肤病症的严重性、所涉及皮肤的部位和/或类型、患病皮肤敏感性以及所需治疗程度。根据患者需要施用常规剂量是在技术人员的能力范围之内的。例如建议日常涂敷为约每周一次至约每天一次。
施用的另一种模式是长期施用。长期施用具有数月到数年的持续期。长期施用也从约每周一次至约每天一次。
用于治疗足或其他身体部位胼胝的试剂盒实施方案包括本发明的去死皮剂配方、配方容器和涂敷去死皮配方后磨去胼胝的器具。该器具包括一个或多个研磨垫、刷、研磨板或其他研磨工具。
去死皮剂的一些实施方案应用在温泉疗养室、美容院或专门从事皮肤护理的其他机构。其他实施方案由购买者应用在家庭中。去死皮剂的一些实施方案在药店、杂货店和百货公司有售。
由于这里公开的发明在不背离其实质和普遍特征的条件下可以体现为其他具体形式，其中已经简要说明了一些形式，所以应该认为本文所述的实施方案在各个方面来说均是说明性的，而非限制性的。本发明的范围由所附的权利要求书指定，而非由说明书指定，位于权利要求书的意图和等同条款范围内的所有改变也都包括在本发明的范围内。
权利要求
1.一种制备用于治疗黏膜中断的一系列配方的方法，包括提供预定浓度的酚、愈创木酚、硫酸和任选的水；使愈创木酚和酚与硫酸和水反应，以制备酚磺酸和愈创木酚磺酸以及在某些实施方案中与游离水和游离酸反应，以产生具有预定浓度的预定酚磺酸异构体、预定愈创木酚磺酸异构体和任选的游离酸与游离水。
2.权利要求1的方法，其中所述的酚磺酸还用包括氢氧化铵的氢氧化物处理，以制备酚磺酸铵。
3.权利要求1的方法，其中所述的愈创木酚磺酸还用包括氢氧化钾或氢氧化锌的氢氧化物处理，以制备愈创木酚钾。
4.权利要求2或3的方法，还包括分离磺酸和磺酸盐。
5.权利要求4的方法，还包括包装酚磺酸以治疗一种或多种口疮性口炎、慢性牙周炎和牙龈炎。
6.权利要求4的方法，还包括包装磺酸盐以治疗一种或多种皮肤病，并用于换肤或口疮。
7.由权利要求1的方法所生产的产品。
8.由权利要求4的方法所生产的产品。
9.由权利要求3的方法所生产的产品。
10.一种治疗黏膜中断的配方，包含酚磺酸和酚磺酸的异构体；愈创木酚磺酸和愈创木酚磺酸的异构体和单-与双-形式的愈创木酚磺酸；酚磺酸铵；和愈创木酚磺酸钾。
11.一种治疗口腔黏膜中断的配方，包含浓度为25-80重量％的酚磺酸；浓度为25-80重量％的愈创木酚磺酸；浓度为0-32重量％的游离硫酸；和浓度为0-3重量％的水。
12.一种治疗皮肤黏膜中断的配方，包含浓度为25-80重量％的酚磺酸；浓度为0-5重量％的酚磺酸铵；浓度为25-80重量％的愈创木酚磺酸；浓度为0-32重量％的游离硫酸；和浓度为0-3重量％的水。
13.一种试剂盒，包括权利要求10、11或12配方、含有所述配方的容器和用于将所述配方递送到黏膜中断部位的机械装置。
14.一种治疗黏膜中断的装置，包括注射器，和包含在注射器中的权利要求7的配方。
15.一种系统，包括包括酚磺酸、愈创木酚磺酸、酚磺酸铵、愈创木酚磺酸钾、水和游离酸的成分；和将预定量的两种或多种成分混合在一起来制备用来治疗特定类型黏膜中断的配方的经校准的机械装置。
16.权利要求17的系统，还包括水杨酸和磺基水杨酸中的一种或多种。
17.权利要求17的系统，其中计量酚磺酸、愈创木酚磺酸、酚磺酸铵、愈创木酚磺酸钾以制备用于治疗牙龈炎的配方，其中所述配方几乎不包含或无游离酸。
18.权利要求17的系统，其中计量酚磺酸和愈创木酚磺酸以形成具有游离硫酸的配方，其中所述配方用于治疗牙周疾病。
19.权利要求17的系统，其中计量酚磺酸和愈创木酚磺酸，使其浓度对用作面部去死皮剂或用作治疗口疮的制剂有效。
20.权利要求17的系统，其中计量酚磺酸、酚磺酸盐和游离酸，使其浓度对用作足部去死皮剂有效。
21.一种去死皮组合物，包含含有酚磺酸、愈创木酚磺酸和任选的磺基水杨酸的混合物。
22.权利要求21的去死皮组合物，还包括润肤剂、保湿剂、增稠剂、乳化剂、中和剂、着色剂、UV吸收剂或滤光剂和防腐剂中的一种或多种。
23.权利要求21的去死皮组合物，其中所述的混合物是凝胶。
24.权利要求21的去死皮组合物，其中所述的混合物是乳霜或膏或泡沫。
25.权利要求21的去死皮组合物，其中所述的混合物pH为2-6。
26.权利要求21的去死皮组合物，其中酚磺酸的浓度最高占混合物体积的至少约24％。
27.权利要求21的去死皮组合物，其中酚磺酸的浓度占混合物体积的约4％。
28.权利要求21的去死皮组合物，还包括柠檬酸。
全文摘要
本发明包括制备用于治疗黏膜中断的配方的方法，该方法包括提供酚化合物，并用硫酸处理纯化的酚化合物来制备磺酸和磺酸盐。本发明还包括通过该方法制备的配方。
文档编号A61Q19/10GK1791381SQ200480003865
公开日2006年6月21日 申请日期2004年1月5日 优先权日2003年1月3日
发明者迈克尔·巴萨拉 申请人:伊皮恩医疗有限公司