专利名称：医疗装置的表面处理的制作方法
技术领域：
本发明涉及包括眼内透镜、支架、移植物和导管的医疗装置。本发明特别涉及一种简单的、低成本的改变医疗装置表面以提高其润湿性的方法。
本领域技术人员早已认识到需要改变此类硅氧烷的表面，以便其与眼相容。已知接触镜表面的亲水性的增加改进接触镜的润湿性。这又与改善接触镜配戴舒适度联系起来。此外，透镜表面会影响透镜对沉积物的敏感度，特别是对透镜配戴过程中的来自眼泪的蛋白质和油脂的沉积物。累积的沉积物能引起眼的不适或甚至发炎。对于长期配戴的透镜(即所用透镜不是每日睡觉前取出的)，表面尤其重要，因为长期配戴的透镜必须设计成在长时期内具有高标准的舒适性和生物相容性。
硅氧烷透镜已经等离子体的表面处理以改善其表面性能，即表面被赋予更高的亲水性、抗沉积性、抗刮性、或其他改变。早期公开的等离子体表面处理包括使接触镜表面用等离子体处理，该等离子体包括惰性气体或氧(如见美国专利第4,055,378、4,122,942和4,214,014号)；各种烃单体(如见美国专利第4,143,,949号)；以及氧化剂与烃类如水与乙醇的结合(如见WO95/04609和美国专利第4,632,844号)。Peyman等人的美国专利第4,312,575号公开了一种方法，通过使硅氧烷或聚氨基甲酸酯透镜经电辉光放电(等离子体)过程而在该透镜表面上提供防渗涂层，该过程首先在放电过程中使透镜经烃气氛，随后使该透镜经氧气氛，由此增加该透镜表面的亲水性。
Ellis等人的美国专利第4,168,112、4,321,261和4,436,730号公开了用相反电荷离子聚合物处理带电的接触镜表面、以在透镜表面上形成聚电解质络合物以改善润湿性的方法。
Katz的美国专利第4,287,175号公开了一种润湿接触镜的方法，包括将水溶性固体聚合物插入眼角。该公开的聚合物包括纤维素衍生物、丙烯酸酯和天然产物如明胶、果胶和淀粉衍生物。
Yang等人的美国专利第5,397,848公开了一种将亲水性组分结合进接触镜和眼内透镜所用的硅氧烷聚合物材料中。
Sheu等人的美国专利5,700,559和5,807,636公开了将包括基底、基底上的离子聚合层和以离子键结合至聚合层的杂乱的聚电解质层的亲水性物品(例如接触镜)。
Bowers等人的的美国专利第5,705,583号公开了生物相容性聚合表面涂层。该公开的聚合表面涂层包括由具有正电荷中心的单体合成的涂层，所述单体包括阳离子和两性离子单体。
欧洲专利申请EP 0963761 A1公开的生物医疗装置，其具有据说稳定的、亲水的和抗菌的涂层，且其是利用偶联剂通过酯或胺将含羧基的亲水涂层连接至表面上。
因此，期望提供一种硅氧烷水凝胶接触镜，其具有光学透明的、亲水性表面，其将不仅具有改善的润湿性，还将容许在人眼中长期使用硅氧烷水凝胶接触镜。如果长期配戴硅氧烷水凝胶接触镜，将期望提供一种还具有高透氧性和透水性表面的接触镜。此种表面处理的透镜在实际应用中的配戴是很舒适的，且将容许长期配戴而没有对角膜的刺激作用和其他不利影响。还将期望制造此类表面处理的透镜而无需诸如等离子体处理或电晕放电处理的氧化步骤。
在优选实施方案中，该甲基(丙烯)酸聚合物或共聚物包括至少40摩尔％的酸含量，更优选至少约50摩尔％的酸含量。
本发明的方法既不需表面氧化处理步骤，也不需添加偶联剂。术语“偶联剂”是指除了医疗装置或亲水性涂层材料之外的、在医疗装置和亲水性涂层材料之间形成键的物质。偶联剂提供的键的实例包括酯键和胺键。
图2所示为在单独实验中透镜直径(y轴)与用于基底材料RD1077的表面处理的聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)浓度的关系曲线，该实验使用不同浓度的表6所示的聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)。
具体实施例方式
如上所述，本发明涉及具有涂层的硅氧烷水凝胶接触镜及其制造方法，所述涂层改善了透镜的亲水性和耐油脂性。聚(丙烯)酸络合涂层容许不能在眼中舒适配戴的透镜在眼中长期配戴，例如一次超过24小时。
本发明的方法所用的生物相容性材料包括常用于眼内透镜包括接触镜的软性和刚性材料。优选的基底是水凝胶材料，包括硅氧烷水凝胶材料。特别优选的材料包括与亲水性单体共聚的乙烯官能的聚二甲基硅氧烷、氟化的甲基丙烯酸酯和与亲水性单体共聚的氟化聚环氧乙烷官能的甲基丙烯酸酯。
本发明所用基底的实例见Kuenzler等人的美国专利第5,908,906号、Kuenzler等人的美国专利第5,714,557号、Kuenzler等人的美国专利第5,710,302号、Lai等人的美国专利第5,708,094号、Bambury等人的美国专利第5,616,757号、Bambury等人的美国专利第5,610,252号、Lai的美国专利第5,512,205号、Lai的美国专利第5,449,729号、Kuenzler等人的美国专利第5,387,662号和Lai的美国专利第5,310,779号，在此这些专利作为参考。
本发明提供一种用于利用聚(丙烯)酸(PAA)表面络合物制备可湿性基于硅氧烷的水凝胶配合物。含有诸如聚二甲基丙烯酰胺或聚乙烯基吡咯烷酮的亲水性聚合物硅氧烷水凝胶配合物用含有PAA或PAA共聚物的水基溶液处理，以产生光滑的、稳定的、高亲水性的基于PAA的表面涂层。该处理是在室温或在热压条件下进行。不需要额外的氧化表面处理如电晕放电或等离子体氧化。不需要所描述的单独的偶联剂。该处理的机理确信为透镜表面上的PAA和乙烯基吡咯烷酮基团的表面络合反应，其是通过氢键机理而发生的。
本发明所用的表面涂层材料包括聚(乙烯基吡咯烷酮(VP)-共-丙烯酸(AA))、聚(甲基乙烯基醚-交替-马来酸)、聚(丙烯酸-接枝-环氧乙烷)、聚(丙烯酸-共-甲基丙烯酸)、聚(丙烯酰胺-共-AA)、聚(AA-共-马来酸)和聚(丁二烯-马来酸)。
本发明所用的优选涂层材料包括含羧酸官能团的聚合物。特别优选的聚合物特征为酸含量至少约30摩尔％，优选至少约40摩尔％。
本发明可应用于多种材料，特别优选硅氧烷水凝胶接触镜材料。通常水凝胶是包括含有平衡态的水的水合的、交联的聚合体系的公知材料类。硅氧烷水凝胶的含水量通常大于约5重量％，且更通常介于约10-约80重量％。此类材料通常是通过聚合含有至少一种含硅氧烷单体和至少一种亲水性单体的混合物来制备的。典型地，可采用含硅氧烷单体或亲水性官能单体作为交联剂，或采用单独的交联剂。硅氧烷水凝胶配方中可应用的含硅氧烷单体单元在本领域是公知的，大量的实例见美国专利第4,136,250、4,153,641、4,740,533、5,034,461、5,070,215、5,260,000、5,310,779和5,358,995号。
可应用的含硅单体单元包括大体积的聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体。大体积的聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体的例子如下式I所示 其中X表示-O-或-NR-；每个R1独立表示氢或甲基；每个R2独立表示低级烷基、苯基、或下式表示的基团， 其中每个R’2独立表示低级烷基或苯基；以及h是1-10。
一些优选的大体积单体是甲基丙烯酰基氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷、或三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷丙基甲基丙烯酸酯，有时表示为TRIS。
另一类代表性含硅单体包括含硅氧烷乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯单体如1，3-二[4-(乙烯氧基羰基氧)丁-1-基]四甲基-二硅氧烷、3-(三甲基甲硅烷基)丙基乙烯基碳酸酯、3-(乙烯氧基羰基硫)丙基-[三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷]、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基氨基甲酸酯、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基烯丙基氨基甲酸酯、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基碳酸酯、叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基乙烯基碳酸酯、三甲基甲硅烷基乙基乙烯基碳酸酯、以及三甲基甲硅烷基甲基乙烯基碳酸酯。
含硅氧烷的乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯单体的例子如式II所示 其中Y’表示-O-、-S-或-NH-；RSi表示含硅氧烷的有机基团；R3表示氢或甲基；d为1、2、3或4；以及q为0或1。适合的含硅氧烷有机基团RSi包括以下基团-(CH2)n′Si[(CH2)m′CH3]3；-(CH2)n′Si[OSi(CH2)m′CH3]3； 和 其中R4表示 其中P’是1-6；R5表示具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基；e是1-200；n’是1，2，3或4；以及m’是0，1，2，3，4或5。式II中的特别种类的例子由式III表示。 另一类含硅单体包括聚氨基甲酸酯-聚硅氧烷大单体(有时也指预聚体)，其可具有类似于常规聚氨基甲酸酯弹性材料的硬—软—硬嵌段。其可用亲水性单体如HEMA封端。此类硅氧烷氨基甲酸酯的实例在许多出版物中公开了，包括Lai，Yu-Chin的“The Role ofBulky Polysiloxanylalkyl Methacryates In Polyurethane-PolysiloxaneHydrogels”，Journal of Applied Polymer Science，Vol.60，1193-1199(1996)。PCT公开申请WO 96/31792公开了此类单体的实例，该公开在此以其整体作为参考。硅氧烷氨基甲酸酯单体的另外例子由式IV和V表示(IV)E(*D*A*D*G)a*D*A*D*E’；或(V) E(*D*G*D*A)a*D*G*D*E’；其中D表示具有6-30个碳原子的烷基双基、烷基环烷基双基、环烷基双基、芳基双基或烷芳基双基。
G表示具有1-40个碳原子的烷基双基、环烷基双基、烷基环烷基双基、芳基双基或烷芳基双基，且其可在主链上含有醚键、硫键或胺键。
*表示氨基甲酸酯或脲基键；a至少为1；A表示式VI的双键聚合基 其中每个RS独立表示具有1-10个碳原子的烷基或氟代烷基，其在碳原子之间含有醚键；m’至少为1；以及p为提供400-10,000的基团重量的数；每个E和E’分别表示可聚合的不饱和有机基团，该有机基团由式VII表示 其中R6是氢或甲基；R7是氢、具有1-6个碳原子的烷基、或-CO-Y-R9基团，其中Y为-O-、-S-或-NH-；R8是具有1-10个碳原子的二价亚烷基；R9是具有1-12个碳原子的烷双基；X表示-CO-或-OCO-；Z表示-O-或-NH-；Ar表示具有6-30个碳原子的芳基；W为0-6；x为0或1；y为0或1；以及Z为0或1。式VIII表示含硅氧烷的氨基甲酸酯单体的更特殊的例子 其中m至少为1且优选3或4，a至少为1且优选为1，p是提供400-10,000基团重量的数且优选至少为30，R10是除去异氰酸酯基团的二异氰酸酯的双基，例如异佛尔酮二异氰酸酯的双基，以及E”为下式表示的基团 优选的硅氧烷水凝胶材料包括(在共聚合的整体单体混合物中)5-50重量％且优选10-25重量％的一种或多种硅氧烷、5-75重量％且优选30-60重量％的一种或多种聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体、以及10-50重量％且优选20-40重量％的亲水性单体。通常，硅氧烷大单体是用不饱和基团在分子的两个或多个末端封端的聚(有机硅氧烷)。除了上述结构式的端基，Deichert等人的美国专利第4,153,641公开了另外的的不饱和基团，包括丙烯酰基或甲基丙烯酰基。诸如Lai的美国专利第5,512,205、5,449,729和5,310,779号所述的含富马酸材料也是本发明所使用的基底。硅烷大单体优选为具有一种或多种硬—软—硬嵌段和用亲水性单体封端的端基的含硅乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯或聚氨基甲酸酯-聚硅氧烷。
适合的亲水性单体包括那些一旦聚合就能形成具有聚(丙烯酸)络合物的单体。适合的单体形成本发明所用的水凝胶，且包括例如形成具有聚(丙烯酸)及其衍生物的络合物的单体。所用单体的实例包括酰胺如二甲基丙烯酰胺、二甲基甲基丙烯酰胺，环内酰胺如正乙烯基-2-吡咯烷酮，和用可聚合基团官能化的聚(烯基乙二醇)。有用的官能化的聚(烯基乙二醇)的实例包括含有单甲基丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯端基的改变链长的聚(二乙二醇)。在优选实施方案中，聚(烯基乙二醇)聚合物包括至少两种烯基乙二醇单体单元。另外的例子是美国专利第5,070,215号公开的亲水性乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯单体，以及美国专利第4,910,277号公开的亲水性恶唑酮单体。其他适合的亲水性单体对于本领域技术人员来说是显而易见的。
特别对于接触镜，如在美国专利第4,954,587、5,079,319和5,010,141号中所描述的，在形成硅氧烷水凝胶中所用的特定单体的氟化作用减少了由其制成的接触镜上沉积物的累积。此外，如在美国专利第5,387,662和5,321,108号中所描述的，发现使用具有特定氟化侧基即-(CF2)-H的含硅氧烷单体提高了亲水性单体单元和含硅氧烷单体单元间的相容性。
本发明的表面处理(接触)步骤中所用的溶剂包括容易溶解给质子溶质的溶剂，所述溶质如羧酸、磺酸、富马酸、马来酸、酸酐如马来酐、以及官能化的醇类如乙烯基醇。优选溶剂包括四氢呋喃(THF)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、以及水。最优选的溶剂是水。
表面处理溶液优选在接触步骤前酸化。该溶液适合的pH值小于7，优选小于5，且最优选小于4。在特别优选的实施方案中，溶液的pH值约为3.5。关于一般络合反应中的pH值作用的理论的讨论见H.J.Cantow等人编辑的、由Springer-Verlag出版的Advances InPolymer Science，V45，1982，17-63页。
以下指定为RD677和RD1077的样品是vynagel。Bambury等人的美国专利5,616,757公开了制备vynagel接触镜材料的方法。以下指定为RD954的样品是fluorogel。Kuenzler等人的美国专利第5,710,302号公开了制备fluorogel接触镜材料的方法。以下指定为RD933的样品是富马酸。美国专利第5,496,871、5,449,729、5,420,324号公开了制备富马酸接触镜材料的方法。
在此步骤中达成优良的润湿特性(表1)。RD954(fluorogel)和RD677(vynagel)透镜都发现固定液滴接触角显著变小。使用化妆品比较仪(Bendix 10x化妆品比较仪10型)检查透镜，1％和0.1％PPA处理的Vynagel透镜的透明度为2，而0.25％Carbopol处理的透镜的透明度为4。本发明中所用的化妆品比较仪的透明度范围是不透明的0至最佳透明度5.2这个值对于接触镜的应用是可接受的。随着PAA或Carbopol处理，观察到含水量、透镜直径和机械性能的最小变化。表1列出这些结果。
表1PAA和Carbopol处理的Vynagel与Fluorogel透镜的机械和物理性能结果
实施例2-表面处理的稳定性完成了比较PAA处理的透镜的稳定性研究。结果见表3。将RD677和RD954透镜在85℃的炉子中放置7天(模拟一年的贮藏寿命)与17天(模拟三年的贮藏寿命)，然后将透镜由炉子中取出并测量水和异丙醇的含量。试验和对照透镜在7天和17天试验时间后的失水百分比与失重百分比方面得到相同的结果。该组合数据显示表面络合作用在透镜的全面稳定性方面没有多少影响。IPA继续提取法测量不溶于水的降解副产物。实施例2的结果如下面的表2所示。
表2PAA稳定性压热处理材料 对照/测试[PAA] 基准 7天85℃17天85℃ 基准 7天 17天85℃85℃％水 ％IPA ％水 ％IPA ％水 ％ mod. mod.mod.
损失 IPARD933 对照 33.7 2.8 37.12.4 35.6 2.20.10％ 36.6 2.1 37.81.8 36.3 2.3Fluorogel40(RD954) 对照 48.1 4.9 52.14.6 49.2 4.50.10％ 48.8 3.2 50.73 48.3 8Vynagel(RD677) 对照 36.9 4.6 40.52.7 39 3.10.10％ 35.4 2.4 39.52.1 38.2 31％ 40.3 1.7 39.72.6 38 2.3D5-1077-1185 0.1 41.8 0.5 42.52.2 42.2 1.5 93 139 147低酸无等离子体 对照 38.7 0.7 39.82.1 39.8 1.5 99 117 129实施例3和4表3和4提供了一系列含有用于RD677(Vynagel)的络合作用中所用的聚合物的酸。此概括提供了用于热压处理和超声处理的数据。对于超声处理步骤，透镜置于含有聚合物溶液的烧杯中，在室温与约40℃之间使用Branson 5200型超声波仪超声处理两小时。
表3和4也列出了该处理过的透镜的润湿和光滑特性。超声处理方法由将透镜浸入聚合物溶液中并在室温下超声处理两小时组成。此过程的优点是透镜可在透镜加工步骤中进行表面处理(在提取后且在化妆品检测前)。在热压步骤中，小瓶需再次打开，在蒸馏水中再次提取且在使用前于硼酸盐中再次热压处理。
表3
表4络合作用
表5和6所示为材料RD1077的超声处理和热压处理结果。获得相似的润湿和光滑特性。图3所示为透镜直径对聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)溶液浓度的特性曲线。
表5络合作用
表6络合作用
按照本发明的内容，对本发明的其他许多改变和变化是可能的。因此应当理解在权利要求的范围内，本发明的实施可以不同于在此的描述。
权利要求
1.一种用于改善医疗装置润湿性的方法，其包括以下步骤(a)提供一种由包括亲水性单体和含硅氧烷单体的单体混合物形成的医疗装置，其中所述医疗装置未经表面氧化处理；(b)使该医疗装置的表面与包括给质子润湿剂的溶液接触，其中在无表面氧化处理步骤且未添加偶联剂的情况下，该润湿剂与亲水性单体在医疗装置的表面上形成复合物。
2.如权利要求1的方法，其中所述润湿剂溶液包括至少一种含羧酸官能团的聚合物。
3.如权利要求1的方法，其中所述给质子润湿剂是选自以下组中羧酸、磺酸、富马酸、马来酸、酸酐和乙烯基醇。
4.如权利要求1的方法，其中所述医疗装置在整体分子式中包括5-75重量％的一种或多种硅氧烷大单体和5-75重量％的亲水性单体。
5.如权利要求4的方法，其中所述亲水性单体是选自以下组中不饱和羧酸、乙烯基内酰胺、丙烯酰胺、乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯、恶唑酮单体及它们的混合物。
6.如权利要求4的方法，其中所述亲水性单体是选自以下组中甲基丙烯酸、丙烯酸、甲基丙烯酸2-羟乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺及它们的混合物。
7.一种用于改善医疗装置润湿性的方法，其包括以下步骤(a)提供一种由包括亲水性单体和含硅氧烷单体的单体混合物形成的医疗装置，其中所述医疗装置未经表面氧化处理；(b)使该医疗装置的表面与包括润湿剂的溶液接触，该润湿剂是选自由甲基(丙烯)酸的聚合物或共聚物组成的组中，其中在无表面氧化处理步骤且未添加偶联剂的情况下，所述润湿剂与亲水性单体在医疗装置的表面上形成复合物。
8.如权利要求7的方法，其中所述润湿剂是选自以下组中羧酸、磺酸、富马酸、马来酸、酸酐和乙烯基醇。
9.如权利要求7的方法，其中所述医疗装置在整体分子式中包括5-75重量％的一种或多重硅氧烷大单体和5-75重量％的亲水性单体。
10.如权利要求7的方法，其中所述亲水性单体是选自以下组中不饱和羧酸、乙烯基内酰胺、丙烯酰胺、乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯、恶唑酮单体及它们的混合物。
11.如权利要求10的方法，其中所述亲水性单体是选自以下组中甲基丙烯酸、丙烯酸、甲基丙烯酸2-羟乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺及它们的混合物。
12.如权利要求1的方法，其中所述聚合物的特征为至少约30摩尔％的酸含量。
13.如权利要求12的方法，其中所述聚合物的特征为至少约40摩尔％的酸含量。
14.如权利要求1的方法，其中所述步骤(b)的润湿剂溶液包括至少一种选自以下组中的物质聚(乙烯基吡咯烷酮(VP)-共-丙烯酸(AA))、聚(甲基乙烯基醚-交替-马来酸)、聚(丙烯酸-接枝-环氧乙烷)、聚(丙烯酸-共-甲基丙烯酸)、聚(丙烯酰胺-共-AA)、聚(AA-共-马来酸)和聚(丁二烯-马来酸)。
15.如权利要求1的方法，其中所述医疗装置为眼内透镜。
16.如权利要求15的方法，其中所述眼内透镜是接触镜。
17.如权利要求16的方法，其中所述接触镜是硅氧烷水凝胶透镜。
18.如权利要求15的方法，其中所述接触镜是刚性透气性透镜。
19.一种用来改善医疗装置的润湿性的方法，其包括以下步骤(a)提供一种医疗装置，其包括含硅氧烷单体及至少一种选自以下组中的其他单体聚(正乙烯基吡咯烷酮)和聚(二甲基丙烯酰胺)，其中所述医疗装置未经表面氧化处理；以及(b)使医疗装置的表面与一种包括至少选自聚(丙烯酸)和聚(丙烯酸-共-丙烯酰胺)组中之一的溶液接触。
20.如权利要求19的方法，其还包括酸化所述步骤(b)的溶液以提供pH值小于5的溶液。
全文摘要
一种改善医疗装置润湿性的方法，其包括以下步骤(a)提供一种由包括亲水性单体和含硅氧烷单体的单体混合物形成的医疗装置，其中所述医疗装置未经表面氧化处理；(b)使该医疗装置的表面与包括给质子润湿剂的溶液接触，其中在无表面氧化处理步骤且未添加偶联剂的情况下，该润湿剂与亲水性单体在医疗装置的表面上形成复合物。
文档编号G02C7/04GK1432034SQ01810546
公开日2003年7月23日 申请日期2001年5月15日 优先权日2000年6月2日
发明者杰伊·F·昆茨勒, 戴维·E·西利, 约瑟夫·C·萨拉莫内 申请人:博士伦公司