光学活检设备的制作方法

专利名称：光学活检设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种光学活检设备，更具体地涉及一种该光学活检设备 所包括的物镜。
背景技术：
在微创手术中进行活检以确定疑似损伤的状态。因为外科医生必 须能够看到疑似损伤，所以这样的活检通常是在疾病的后期进行的。 然后活检被发送至病理学家以对耙组织切片进行研究。因此，结论取 决于可能代表或者不代表组织中的实际疾病状态的局部组织样品。光 学活检是一种可替的代方法，其中使用活体内光学技术来确定该疾病 是否已经影响组织。该方法还能够诊断早期疾病。光可以以多种方式 与组织相互作用并且例如能够产生荧光和喇曼散射，所述方式包括弹 性和非弹性(多次或单次)散射、边界层反射及吸收.所有这些可被
用于检测组织中的任何异常变化。这对患者是有益的，因为不清除组 织并且能够在所有必要的位置实时地当场进行分析。另外，自动诊断 可以为患者节省大量的时间并且也能够为外科医生节省大量的时间， 其可以诊断并治疗患者而不是等待病理学结果。
光学活检设备必须满足两个要求才能达到有用的效果。首先，它必 须能够在有限时间内扫描大量区域。其次，它必须具有高的灵敏度和 特异性。目前，提出了各种用于癌症检测的方法。那些可利用的能够
筛选(screening)较大区域的方法(总体而言为非点状方法)灵敏度 高但是特异性却很低。因此这些方法产生了大量假阳性。具有高得多 的特异性的方法总体而言为点状测量方法。这些方法可以给出良好的 诊断但是不适合于在短时间内扫描大区域。为满足上述这两个要求， 需要两个不同的光学设备。 一个设备基于能够观测较大区域而成像的 "照相机，，，另一个则基于能够在细胞水平上观测组织而成像的"显 微镜"。显然，如果单个光学活检设备能够在靶部位的两个不同视野 之间切换而不需要将设备从患者处移开，则活检过程将会更加高效和 有效。
尽管在专利申请US20040158129中描述了将照相机和显微镜功能组合在一个设备中，但是该两种光学医疗器械仍然是相互置于旁边的 分开的实体。这就使得设备非常庞大。因为对于微创手术而言，设备
的宽度极为重要，所以US20040158129中描述的这种方案不是优选的。 因此，有利的是具有一种没有上述缺点的设备，并且更具体地具有 使得可以如类似照相机的(宏观的)和类似显微镜的成像的紧凑的光 学活检设备。
所附的独立权利要求和从属权利要求列出了本发明的特别的及优 选的方面。从属权利要求的特征可以适当地且不仅仅以权利要求书中 所明确列出的形式与独立权利要求的特征以及与其它从属权利要求的 特征结合。

发明内容
根据本发明的第一方面， 一种用于光学活检设备的物镜系统具有包 括配置为用于以第一放大率观测的第一部分和配置为用于以第二放大率 观测的第二部分的透镜，其中第二放大率明显不同于第一放大率。第一 放大率允许观测所成像的靶的大区域，而第二放大率允许以高灵敏度和 特异性观测靶。对于微创手术，关键是具有紧凑的光学活检设备。在单 一物镜系统内组合以两个不同放大率进行的观测显著减小了活检设备的 宽度并能够以更高特异性观测更大区域。
根据本发明的一个实施例，所述透镜的第一部分和第二部分彼此是 同心的，而第二部分基本上围绕在第一部分周围。第一部分被配置为以 第一放大率成像，第二部分被配置为以第二放大率成像。
根据本发明的另一个实施例，第一部分具有第一曲率半径，而第二 部分具有第二曲率半径。第一曲率半径明显不同于第二曲率半径。
根据本发明的另 一个实施例，
0. 05，其中d为第一部》

的曲率半径，C2为第二部分的曲率半径。该比率保证了第一放大率明 显不同于第二放大率。
根据本发明的另一个实施例，第一曲率半径和第二曲率半径符号不 同。这样的配置允许产生第二与第一放大率的高比率。
根据本发明的另一个实施例，第一放大率与宏观视野相关联，第二放大率与微观视野相关联。宏观视野使得能够观测靶的广阔区域，而 微观视野使得能够以高特异性和灵敏度在细胞水平观测靶。为使光学 活检设备实际有用，将能够观测靶更大区域的宏观视野与能够在细胞 水平上观测靶的微观视野相结合是重要的。
根据本发明的又一个实施例，第一放大率至少比第二放大率小10倍。
根据本发明的又一个实施例，第一部分具有第一波长敏感透射涂 层，第二部分具有第二波长敏感透射涂层。这种涂层向物镜提供了附 加选择装置以在宏观视野和微观视野之间切换。这些涂层优选与不同 波长的两个光源联合使用。当以第一光源照射时，透镜的第二部分上 的涂层不透射第一光源的光并且透镜的第一部分以第一观测模式形成 图像。当以第二光源照射时，透镜的第一部分上的涂层不透射第二光 源的光并且透镜的第二部分以第二观测模式形成图像。优选地，第一 观测模式为宏观观测模式而第二观测模式为微观模式。
根据本发明的第二方面，光学活检设备包括插入体内的插管和固定 于插管尖端以用于以第 一放大率观测体内活体组织和以第二放大率观 测体内活体组织的物镜系统。第二放大率高于第一放大率。物镜系统
具有配置为以第 一放大率观测的第 一部分和配置为以第二放大率观测 的第二部分。通过这种类型的光学活检设备，检查医生可扫描把的更 大区域(宏观视野)，并且当注意到疑似区域时可直接就地)f见测单细 胞(微观视野)以在单次光学活检步骤中确定病理。
根据本发明的一个实施例，该光学活检设备还包括配置为切换以第 一放大率和第二放大率进行观测的光阑。光阑优选地包括内部部件和 外部部件。优选地，在宏观视野中，内部部件被构造为透明的而外部 部件被构造为不透明的。相反，在微观视野中，内部部件被构造为不 透明而外部部件净皮构造为透明。
根据本发明的另一个实施例，光阑包括液晶。引入液晶光阑可减少 相对较大而且制造昂贵的机械移动部件。
根据本发明的另一个实施例，光阑被配置为按照电润湿原理工作。 这样的光阑是紧凑的且没有机械移动部件。
根据本发明的另一个实施例，该光学活检设备还包括图像传感器。 物镜在图像传感器上形成粑的图像。根据本发明的另一个实施例，该光学活检设备还包括配置用于传 递所形成图像的光纤成束器；和光学耦合至该光纤成束器并配置用于 读取所形成图像的控制台。图像传感器通常被集成到光学头内。为使 光学头的设计更简单，可采用光纤成束器传递图像。靶在光纤成束器 的一端上成像，而不是在图像传感器上成像。该光纤成束器由多根微 小的光纤组成。该光纤成束器将图像传递至光纤成束器的另一端。光 纤成束器的另 一端被该光学活检设备的控制台的光束探测。
根据本发明的另一个实施例，该光学活检设备还包括配置用于读 取所形成图像的单根扫描光纤；以及被光学耦合至该单根扫描光纤且 被配置为重构所形成图像的控制台。


通过下面结合通过实例示出本发明原理的附图的详细描述，本发明 的这些及其它特性、特征和优点将变得显而易见。仅仅为了举例而给 出了该描述，该描述并不限制本发明的范围。下面引用的参考图指的 是附图。
图l示出了根据本发明实施例的物镜系统；
图2a示出了在宏观视野中所形成图像的光线轨迹；
图2b示出了在微观视野中所形成图像的光线轨迹；
图3示出了根据本发明实施例的具有可切换光阑的物镜；
图4a示出了根据本发明实施例的光学活检设备，其中图像以宏观
视野形成，并图像传感器被光纤成束器取代；
图4b示出了根据本发明实施例的光学活检设备，其中图像以微观
视野形成，并图像传感器被光纤成束器取代； 图5示出了一种共焦扫描机构的示意图6a示出了其中图像传感器被读取宏观视野图像的扫描光纤取代 的光学活检设备；以及
图6b示出了其中图像传感器被读取微观视野图像的扫描光纤取代 的光学活检设备。
具体实施例方式
在所附的独立和从属权利要求中列出了本发明的特别的和优选的方面。从属权利要求的特征可以适当地且不仅仅以权利要求书中所明
结合。 ,一 一
将针对特定实施例并参考某些附图来描述本发明，但是本发明不限 于此，而是仅仅由权利要求限定。权利要求中的任何附图标记不应被 解释为对范围的限制。所描述附图仅仅是示意性的而非限制性的。在 附图中，为了说明的目的，某些元件的尺寸可能被放大了而没有按照 比例绘制。在本说明书和权利要求中使用术语"包括"的地方，并不 排除其它元件或者步骤。当表示单数名词例如"一个"、"该"时所 使用的不定冠词或者定冠词包括多个该名词，除非特别指定了别的内 容。
另外，说明书和权利要求中的术语第一、第二、第三等等用于区分 相似的元件而不一定用于描述顺序或者时间顺序。应当理解，如此使 用的术语在适当的情况下是可以互换的，并且这里所描述的本发明的 实施例能够以与这里所描述或者图示顺序不同的其他顺序操作。
另外，说明书和权利要求中的术语顶部、底部、之上、之下等等用 于描述目的而不一定用于描述相对位置。应当理解，如此使用的术语 在适当的情况下是可以互换的，并且这里所描述的本发明的实施例能 够以与这里所描述或者图示方位不同的其他方位操作。
在本发明的背景中，靶可以是包括肺、膀胱、腹腔、膝关节等的任 何内部区域。检查医生可检查该内部区域，并且当注意到疑似区域(即， 损伤)时，他可就地观测该损伤的单独的细胞。在相同的背景中，宏 观视野指的是观测耙的较大区域，微观视野指的是在细胞水平以高灵
图1示出了根据本发明的具有光轴150的物镜系统100。如图所示， 在该实例中它由一个透镜组成。透镜100具有孔半径为R,的第一部分 120以及孔半径为Ra的笫二部分110。透镜表面的第一部分120用于形 成在宏观视野中成像的靶图像，第二部分IIO用于形成在微观视野中 成像的耙图像。表面130为物镜100的旋转对称的非球表面。
图2a示出了表示置于物面20内的靶(未示出)的宏观视野的光线 轨迹图，其中使用了物镜系统100的第一部分120。图2b示出了表示 乾微观视野的光线轨迹图，其中使用了物镜系统100的第二部分110。图像形成于图像传感器30上。防护玻璃板25被置于物镜100前面。 图3示出了具有光轴150和可切换光阑200的物镜系统100。光阑
由两部分组成内部部件210和外部部件220。每个部件可被切换至透
明状态或者光吸收状态。
图4a和4b示出了包括物镜系统100的光学活检设备l，其中图像
传感器被光纤成束器80取代。物镜系统IOO将发自把(未示出)的光
束40、 50转换为光束42、 52并在光纤成束器80的一端上形成图像。
图像被传递至光纤成束器80的另一端，并被控制台410的光束420探测。
图5示出了如E. Laemmel等人在J. Vase. Res. 2004; 41: 400-411 中所描述的共焦扫描系统。l为组织样品。2为图像成束器。3为透镜。 4为转镜。5为分色镜。6为激光源。7为光子检测器。
图6示出了包括物镜系统100的光学活检设备1，其中图像传感器 被读取图像的扫描光纤500取代。该光纤500被连至控制台(未示出)。 物镜系统100将发自靶(未示出)的光束40、 50转换为光束42、 52。 通过扫描光纤端部510,所形成的图像可被读取并被转移至控制台。
如图1所示，物镜系统100包括两个部分120和110。表面的第一 部分120具有该表面上该部分的最佳适配球面的最佳适配曲率半径d， 而该表面的第二部分IIO具有该表面上该部分的最佳适配球面的最佳 适配曲率半径C2。 d和C2明显不同。
由下面的公式给定旋转对称非球表面130
其中z为在光轴150方向上以毫米计的该表面的位置，r为以毫米 计的到光轴的距离，c为该表面的曲率(半径的倒数)，B4至B^为r 的i次方的系数。c的值为1. 096014mnf1。系数B4至B1Q的值分别为 0.73894797、 -8. 5560965、 38.136909、 -40.046541。
物镜系统100的第一部分120也由等式(1 )描述，但是其中所述 系数被给定为c的值为0. 5635876,—'且系数B,至Bi。的值分別为 0. 6048722、 -10.82945、 105. 297、 84.06069。该表面的点z(O)处于 沿光轴距表面130的z(O)点0. 5mm的距离处。另夕卜，孔半径R,为0. 2mm。 第二部分110也由等式(1)描述，但是其中所述系数被给定为c的值为-1. 777857mm '且系数B4至B,。的值分别为1. 122886、 10. 22766、 - 69. 06088、218, 1365。该表面的点z (0)处于沿光轴多巨表面130的z(O) 点O. 5mm的距离处。另外，孔半径R2为0. 45咖。透镜材料的折射率在 650nm的波长下为1.581，并且阿贝(Abbe )数为29.9。透镜前面的玻 璃板25的厚度为0. lmm，折射率在650nm的波长下为1. 515，而阿贝 数为64.2。
为确定笫一部分120和第二部分110的最佳适配半径，使用最佳适 配球面方法。通过如下方法确定最佳适配球面找到使得该表面垂度 和最佳适配球面垂度之间的均方根(RMS)偏差最小化的球面半径。对 于第一部分120，最佳适配球面半径为1. 695mm。对于第二部分110, 最佳适配球面半径为-0. 813mm。正半径表示球心位于该表面右方而负 号表示球心位于该表面左方。这些最佳适配半径的倒数则为该表面的 最佳适配曲率半径。于是，对于第一部分120,最佳适配曲率半径d 为O. 590mm1，而对于第二部分110， c2为-1. 230 mm人定义d和C2之 差的优选标准是(c2 - Cl)和d比率的绝对值应当大于0. 05
更优选的是^< 0，即第一和第二部分的曲率半径应当具有不同的符号。
在上述实例中，宏观视野中的靶被设置在与防护玻璃板25相距 50. 5mm处，而图像传感器处于与物镜系统100相距2. Omm处。这种配 置的放大率为0. 054。在微观视野中，物体被设置在与防护玻璃板25 相距0. 5mm处。该放大率为2. 248。这两种模式之间的放大因子为41. 6。 通常，这两种模式之间的放大因子优选大于10。更有利的是放大因子 高达40。
物镜系统100的第一部分120和第二部分110优选被涂敷两个对不 同波长敏感的涂层以在宏观和微观模式下都形成图像。将具有相应波 长的两个光源连同这两个涂层一起使用。当以第一光源照射时，透镜 第二部分上的涂层不透射第一光源的光，而透镜第一部分以第一观测 模式形成图像。当以第二光源照射时，透镜第一部分上的涂层不透射第二光源的光，而透镜第二部分以第二观测模式形成图像。图2a和2b 中的光线轨迹图示出了这一点。
根据图3所示的另一个实施例，可切换光阑200用于以不同模式形 成图1象。该光阑由两部分组成内部部分210和外部部分220。每个部 分可被切换至透明状态或者光吸收状态。在第一观测模式下，内部部 分210被制成透明的，而外部部分220被制成不透明的。在第二观测 模式下，情况相反。不透明部分不透射光而透明部分形成图像。该光 阑可由液晶光阑制成。另一种可能为利用基于如EP-A-1543370所描述 的电润湿原理的可切换光阑。该切换还可基于在液晶显示器领域公知 的液晶原理。
在所有上述实施例中，图像形成于图像传感器30上。为使该光学 设备的设计更简单，优选地采用通过使用例如由E. Laemmel等人在J. Vase. Res. 2004; 41: 400-411中所描述的光纤束才支术传递图l象。现 在在如图4a和4b所示出的光纤成束器80的一端成像，而不是在图像 传感器30上成像。该光纤成束器80由许多微小的光纤组成。该光纤 成束器然后将图像传递至光纤成束器80的另一端。现在可以由控制台 410的光束420探测光纤的另一端。这种控制台410的一个实例例如为 如图5所示出以及如E. Laemmel等人在J. Vase. Res. 2004; 41:400-411中所描述的共焦扫描系统。该参考文献示出了图4的扫描 系统410和420读取光纤成束器80所传递图像的实例。
在另一个实施例中，如图6a和6b所示，单个扫描光纤50(M皮用于 传递所形成的图像。该光纤500被连至控制台(未示出)。通过扫描 光纤端部510,由光探测所形成的图4象可以如US - A - 20050052753所 描述的那样被读取并传送至控制台。
应当理解，尽管在这里针对根据本发明的设备讨论了优选的实施 例、特定的构造和配置以及材料，但是可进行形式和细节上的各种改 变或者更改，而不偏离本发明的范围和精神。
权利要求
1.一种用于光学活检设备的物镜系统，所述系统具有一透镜，该透镜包括配置为用于以第一放大率观测的第一部分，和配置为用于以第二放大率观测的第二部分，其中第二放大率明显不同于第一放大率。
2. 如权利要求1所述的物镜系统，其中透镜的第一部分和第二部分彼此同心，并且第二部分基本上围绕在第一部分周围。
3. 如权利要求1所述的物镜系统，其中第一部分具有第一曲率半径，第二部分具有第二曲率半径，并且其中笫一曲率半径明显不同于第二曲率半径。
4.如权利要求3所述的物镜系统，一部分的曲率半径，C2为第二部分的曲率半径。0.05，其中d为第
5. 如权利要求3所述的物镜系统，其中第一曲率半径和第二曲率半径符号不同。
6. 如权利要求1所述的物镜系统，其中第一放大率与宏观视野相关联，第二放大率与微观视野相关联。
7. 如权利要求6所述的物镜系统，第一放大率至少比第二放大率小10倍。
8. 如权利要求1所述的物镜系统，第一部分具有第一波长敏感透射涂层，第二部分具有第二波长敏感透射涂层。
9. 一种光学活检设备，包括插入体内的插管；和物镜系统，固定于插管尖端以用于通过第一放大率观测和第二放大率观测，其中第二放大率高于第一放大率，并且其中该物镜系统具有一透镜，该透镜包括配置用于以第一放大率观测的第一部分和配置用于以第二放大率，见测的第二部分。
10. 如权利要求9所述的光学活检设备，还包括配置用于切换以第一放大率和第二放大率进行观测的光阑。
11. 如权利要求10所述的光学活检设备，其中所述光阑包括液
12. 如权利要求9所述的光学活检设备，其中光阑被配置为按照电润湿原理工作。
13. 如权利要求9所述的光学活检设备，还包括图像传感器，其中由透镜形成的图像被传递至所述图像传感器。
14. 如权利要求9所述的光学活检设备，还包括光纤成束器，被配置用于传递由透镜所形成图像；和控制台，被光学耦合至该光纤成束器并配置用于读取所形成图像。
15. 如权利要求9所述的光学活检设备，还包括单个扫描光纤，被配置用于读取所形成图像；以及控制台，被光学耦合至该单个扫描光纤且被配置为重构所形成图像。
全文摘要
一种用于光学活检设备的物镜系统，具有包括配置为用于以第一放大率观测的第一部分和配置为用于以第二放大率观测的第二部分的透镜。第二放大率明显不同于第一放大率。第一放大率使得能够观测靶的更大区域，而第二放大率使得能够在细胞水平高灵敏度和特异性地观测靶。在单一物镜内组合不同放大率的观测形成了一种紧凑的光学活检设备。
文档编号G02B3/10GK101652681SQ200880011185
公开日2010年2月17日 申请日期2008年3月31日 优先权日2007年3月31日
发明者B·H·W·亨德里克斯, S·凯珀 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司