专利名称：经由毛细管的参考物质引入的制作方法
技术领域：
本发明涉及质谱系统，更具体但非限制性地说，本发明涉及用于经由毛细管将参考物质引入质谱仪的装置和方法。
背景技术：
在质谱仪中，用参考物质对质谱仪装置进行校准经常是有益的，由于所述的参考物质是精确已知的，所以它可以用于补偿质量数测定的偏差。参考物质通常被引入离子源部分，在该处它们有时会对产生被分析物的离子带来干扰，或者使设计和被分析物离子源的易用性复杂化。例如，在电喷雾(ESI和nano ESI)源中，使用了双喷雾器入口，这需要额外的元件并限制了源模块的互换性。对于APCI、APPI和多模式源，参考物质通常直接加到被分析物流，这可能引起信号抑止以及沉淀。在AP-MALDI源中，离子被钉到基质中。这种方法会受到嵌入基质中的参考物质或被分析物的离子抑止的不利影响。此外，一般对于在被分析物离子源台引入参考物质的所有技术，为了正确操作，通常需要对用户进行附加的指导并要求制造商进行附加的开发。
发明内容
本发明在一个方面提供了一种质量校准装置，它包括毛细管、被分析物离子源、参考物质离子源和质量分析仪，所述被分析物离子源在第一点处耦合到毛细管，所述参考物质离子源在第一点下游的第二点处耦合到毛细管，所述质量分析仪在第一点和第二点下游的第三点处耦合到毛细管。参考物质离子源可以经由三通连接部耦合到毛细管。参考物质离子源可以包括室、在各种实施例中位于室内部的离子化器件以及一个或多个参考物质源，所述一个或多个参考物质源可以位于室内部或者位于室外部并耦合到室。
本发明在另一个方面提供了一种用于质谱仪的离子源，它包括被分析物离子源室、毛细管，所述被分析物离子源室具有用于传递被分析物离子的第一输出，所述毛细管具有第一点、第二点和第三点，所述第一点在第二点的上游，所述第二点在第三点的上游。毛细管在第一点处耦合到被分析物离子源室的输出，具有用于传递参考物质离子的第二输出的参考物质离子源在第二点处耦合到毛细管。被分析物例子和参考物质离子在第二点下游的毛细管中会合用于在第三点处输出。
本发明在另一个方面提供了一种质谱仪，它包括校准的离子源，所述离子源包括毛细管、在沿毛细管的第一点处耦合到毛细管的被分析物离子源、以及在第一点下游的第二点处耦合到毛细管的参考物质离子源。质谱仪还包括在第二点的下游耦合到毛细管的质量分析仪以及位于质量分析仪下游并耦合到质量分析仪的检测器。
本发明在另外的方面提供了一种用质谱仪中的参考物质离子对被分析物离子进行质量校准的方法，所述质谱仪包括离子源、质量分析仪以及将离子源与质量分析仪耦合的毛细管。所述方法包括在与离子源隔开并耦合到毛细管的室中将参考物质离子化，以及在位于离子源与质量分析仪之间的毛细管的连接部将参考物质离子引入毛细管中。
图1图示了根据本发明实施例，能够经由毛细管将参考物质离子引入其内部的质谱仪。
图2A图示了根据本发明的参考物质离子源的实施例，其中参考物质化合物的一个源位于参考物质离子源室外部，另一个源位于室的内部。
图2B图示了根据图2A的参考物质离子源的实施例，其中，参考物质化合物的外部源是起泡器，内部源被加热，离子化器件是电晕针。
图2C图示了根据图2B的参考物质离子源的实施例，其中用光致电离源使参考物质离子化。
图3A图示了根据本发明实施例的参考物质离子源，其中有一个位于参考物质离子源室外部的参考物质源。
图3B图示了根据图3A的参考物质离子源的实施例，其中参考物质经由电喷雾离子发生器引入参考物质离子源。
图3C图示了根据本发明的参考物质离子源的可替换实施例，其中一个参考物质源位于参考物质离子源室内部。
图4A图示了根据本发明的参考物质离子源的实施例，其中多个参考物质的源位于参考物质离子源室的外部。
图5A图示了根据本发明的参考物质离子源的实施例，其中多个参考物质的源位于参考物质离子源室内部。
图5B图示了根据图5A的参考物质离子源的实施例，其中基质辅助激光解吸电离(MALDI)器件位于参考物质离子源室内部，用于使嵌入一个或多个基质中的参考物质离子化。
具体实施例方式
在对本发明进行详细说明之前，必须注意，本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一个”和“该”包括多个指示物，除非上下文有相反的明确表示。因此，例如，涉及的“一个毛细管”包括多于一个“毛细管”。涉及“一个电喷雾离子源”或“一个常压离子源”包括多于一个“电喷雾离子源”或“常压离子源”。在对本发明进行说明和权利要求中，将用到根据下述定义的下列术语。
术语“邻近”表示靠近、贴近或紧挨。邻近的某物还可以与另一元件接触、围绕另一元件(即与之同心)、与另一元件分开或包含另一元件的一部分。
术语“电晕针”指可以用于产生电晕放电的任何导管、针、物体或器件。
术语“被分析物离子源”或“离子源”指产生被分析物离子的任何源。
术语“参考物质离子源”指产生参考物质离子的任何源。
术语“电喷雾离子源”指用于产生电喷雾离子的喷雾器和相关零件。喷雾器可以处于接地电位，也可以不处于。此术语还应当广义解释为包括例如带有电极的管子的装置或器件，所述装置或器件可对带电微粒进行放电，所述微粒与使用本领域熟知的电喷雾离子化技术产生的离子相同或相似。
术语“紫外光子源”定义为包括真空紫外辐射源。在本文中，紫外辐射谱定义为波长从200到400纳米范围内，真空紫外谱占据了从200到280纳米的紫外波长子范围。
本发明是参考附图进行说明的。附图并未按比例，特别地，为了描述清楚，可能夸大了某些尺寸。
图1示意性图示了质谱仪100，它能够经由毛细管将参考物质离子引入其内部。一开始，被分析物样品经由入口108引入离子源部分110，所述入口108通常采取被分析物与溶剂混合的液流形式。为此目的，入口可以耦合到液相色谱系统，例如HPLC、微LC或毛细电泳仪器。尽管只示出了一个入口108，但是离子源110可以包括用于引入样品的附加入口。
之后，被分析物样品液流经过一个或多个离子化器件115传递或暴露于所述一个或多个离子化器件115。被分析物离子源110可以在常压或者常压附近工作，通常是0.5到2大气压之间，在此情况下，离子化器件115可以包括本领域已知的任何常压离子化技术，包括ESI、APCI、APPI、AP-MALDI或在多模式源中包括这些器件的适当组合。在暴露于离子化器件115时，样品中的大部分被分析物被离子化，因此受到离子源中的静电场作用，所述静电场将被分析物离子吸引(或排斥)向毛细管125的入口118，所述毛细管125将被分析物离子向下游带到质谱仪的后续台。在进入毛细管125前，被分析物离子可以被加热以除去残留的溶剂分子。
毛细管125从离子源部分110中的入口118经过质谱仪的过渡部分120延伸。沿毛细管125长度方向的压力将介于常压和高真空之间，例如在1mtorr到接近常压的范围内。毛细管125包括过渡部分120中沿着其长度方向的第二分支或入口128，所述第二分支或入口128可以定向为与毛细管轴线垂直，形成“三通连接部”124。注意，入口也可以相对于毛细管以其他角度定向，垂直的三通布置仅仅代表了可用于本发明内容中的毛细管连接部的一种可能实施方式。毛细管125经过过渡部分120延伸到出口132，所述出口132经过分离器134通向一个或多个真空台127，然后通向质量分析仪部分130。示出的真空台127的数量(两个)仅仅是示例性的，在本领域已知的变化中，其数目以及其中维持的普遍压力将取决于采用的质量分析仪类型以及相应的对离子进行调节的方式。真空台可以包括一个或多个离子导向装置(未示出)用于在朝向质量分析仪输送离子时对离子进行聚焦。
参考物质离子源室150设在过渡部分120中(如所示的)或经由连接到毛细管125的第二入口128的出口151直接耦合到过渡部分120，使得来自源室的参考物质离子可以经过三通连接部124传递到毛细管。参考物质离子源150可以在高于毛细管125中的普遍压力的压力下工作，例如在常压或亚大气压(取决于沿毛细管125长度方向的压力)，使得参考物质离子源中产生的离子由源与毛细管之间的压力差推向连接部124。通过这种布置，当参考物质离子流向三通连接部124时，它们由来自被分析物离子源110的下游的被分析物离子流带走并合并在其中。可切换电源129可以耦合到第二入口128(或者出口151)，使得可以向该点施加电压电平用于选择适当极性的参考物质离子进入毛细管125并接着从其向下输送。
被分析物离子和参考物质离子都通过分离器134经由真空台127向质量分析仪部分130输送，在所述质量分析仪部分130处被分析物和参考物质的离子被扫描并根据其各自的m/z比区分开来。质量分析仪135包括对与其接触的被分析仪和参考物质的离子产生质谱信号的检测器138。例如并且非限制性地，质量分析仪可以包括TOF(飞行时间)、多极(例如四极杆)、FT-ICR(傅立叶变换-离子回旋共振)、离子阱、轨道阱、磁扇区或这些器件串联布置的任意组合。
图2A图示了根据本发明的参考物质离子源的第一示例性实施例。在此实施例中，参考物质离子源150包括室，所述室包括入口157，用于接收从外部源154发出的第一组参考物质(RM1)，而另一组参考物质(RM2)设在位于室内部的固定位置152上。两组参考物质RM1和RM2都可以以气体形式提供。参考物质离子化器件155也设在室中，并布置为使得两组参考物质RM1和RM2都是一汽化就被离子化。例如，图2B是图2A所示参考物质离子源装置的具体实施例，如图2B所示，外部参考物质源154可以用起泡器形式实现，所述起泡器由包含低质量参考化合物的液体起泡形成载气，而内部参考物质源152可以用加热器158实现，所述加热器158使室内以液体、固体或结晶基质形式提供的高质量参考化合物蒸发或升华。包括低质量参考化合物的载气与汽化的高质量参考化合物在室内混合，它们都暴露到离子化器件的操作，所述离子化器件可以用例如电晕针155实现。电晕针可以耦合到用于其操作的单独电源162。图2C图示了一种可替换实施例，其中用光致电离源155(例如真空紫外(VUV)光子源(也可以耦合到单独的电源))而不是电晕针对参考物质化合物进行离子化。
图3A图示了根据本发明的参考物质离子源的第二示例性实施例，它包括一个外部参考物质源154，在此情况下以如图2B和2C中的起泡器形式实现。图3B图示了两组参考物质RM1、RM2在外部参考物质源154中混合的实施例，所述外部参考物质源154经由一个流出管道耦合到电喷雾器离子化器件155。在此情况下，参考物质化合物可以在从外部参考物质源154到喷雾器155的液体溶液中供给；喷雾器155将流出的液体溶液转换为带电的气溶胶。产生的参考物质离子可以由静电力和/或朝向室出口的气流导入毛细管125中。在使用其他离子化机构的实施例中，参考物质以气体形式供给室150是有利的。
相反，在图3C的实施例中，设有单个内部参考物质源152，在此情况下以暴露于加热器158的可汽化的固体样品形式实现，所述加热器使参考物质样品汽化。通常，此处可以使用任何适合的离子化器件(例如APCI电晕针或光致电离源)来使参考物质化合物离子化，所述参考物质化合物是从图3B和3C的实施例中的参考物质源发出的。
图4A示出了根据本发明的参考物质离子源的可替换实施例，其中多个参考物质化合物源位于参考物质离子源室150的外部。如图所示，第一外部参考物质源154a包括参考物质RM1，第二外部参考物质源154b包括参考物质RM2。在此情况下，参考物质离子源室150可以包括单个入口，用于输入参考物质化合物RM1、RM2，或者，它也可以包括多个入口164a、164b(如所示的)用于此目的。在将多个外部参考物质源经由连接器、阀门、管子等耦合到参考物质离子源室150更方便的情况下，此实施例可能特别有利。如此，参考物质化合物的制备和存储可以与图3B的实施例类似地独立进行。参考物质化合物RM1、RM2可以经由入口164a、164b作为液流或气体引入参考物质离子源室。可以使用任何适当的离子化机构，包括电喷雾、光致电离和APCI。
在图5A所示的实施例中，参考物质源152a、152b都位于参考物质源室150内。在此情况下，可以在室内以液体、固体或结晶基质的形式提供参考物质源。在特定的实现方式中，可以提供独立的加热器158a、158b来使每种参考物质化合物独立汽化，所述参考物质化合物可能具有相似或不同的汽化温度。使用具有不同汽化温度的参考物质RM1、RM2，操作者可以控制是将一种还是两种参考物质离子都引入毛细管125，还可以根据所提供的用于汽化参考物质的热量来控制不同参考物质离子的浓度。
图5B示出了根据图5A的参考物质离子源的有利实现方式，其中MALDI激光源190a、190b用于将参考物质离子从它们各自的固体基质RM1、RM2中“释放”出来。在此情况下，激光被导向具有包括各参考物质RM1和RM2的结晶基质152a、152b的样品板上。激光器使基质上的目标区域汽化，使部分基质离子化，此后部分参考物质化合物RM1、RM2由基质离子通过电荷转移过程离子化。注意，可以使用具有多种参考物质RM1、RM2等的单个样品板，所述多种参考物质位于样品板上的特定样品区域。在此情况下，可以使用一个激光器，所述激光器可以选择性地导向多个区域以使特定参考物质脱离并引起其离子化。
虽然已经对于本发明的具体实施例进行了说明，但是应当理解，说明书并不意味着限制，因为对本领域技术人员而言，更多的改变和变化可能是明显的和可以想到的。本发明意在覆盖落在所附权利要求范围内的所有这些改变和变化。
权利要求
1.一种用于被分析物离子源的质量校准装置，包括在第一点处耦合到所述被分析物离子源的毛细管；以及在第二点处耦合到所述毛细管的参考物质离子源，所述第二点位于所述第一点的下游。
2.根据权利要求1所述的质量校准装置，其中，所述参考物质源在所述第二点处维持足以将参考物质离子排斥离开所述参考物质源进入到所述毛细管中的压力。
3.根据权利要求1所述的质量校准装置，其中，所述参考物质离子源经由三通连接部耦合到所述毛细管。
4.根据权利要求3所述的质量校准装置，还包括在所述毛细管中耦合到所述三通连接部以选择离子极性的电压源。
5.根据权利要求1所述的质量校准装置，其中，所述参考物质离子源还包括室；位于所述室外部并耦合到所述室的第一参考物质化合物的第一源；位于所述室内部的第二参考物质化合物的第二源；以及位于所述室中的离子化器件。
6.根据权利要求5所述的质量校准装置，其中，所述第一参考物质化合物的第一源包括起泡器，所述起泡器由第一参考物质化合物起泡形成载气以将气态的所述第一参考物质化合物提供到所述室，所述第二参考物质化合物的第二源包括加热器，所述加热器设置为汽化所述第二参考物质化合物。
7.根据权利要求6所述的质量校准装置，其中，所述第一参考物质化合物以液态提供。
8.根据权利要求5所述的质量校准装置，其中，所述离子化器件包括电晕放电装置。
9.根据权利要求5所述的质量校准装置，其中，所述离子化器件包括紫外光子源。
10.根据权利要求9所述的质量校准装置，其中，所述紫外光子源器件包括真空紫外光子源。
11.根据权利要求5所述的质量校准装置，还包括设置为使位于所述室内的所述第二参考物质化合物汽化的加热器。
12.根据权利要求1所述的质量校准装置，其中，所述参考物质离子源还包括室；位于所述室中的多个参考物质化合物的源；以及位于所述室中的离子化器件。
13.根据权利要求12所述的质量校准装置，其中，所述多个参考物质化合物的源包括基质，所述化合物嵌入所述基质中，所述离子化器件包括基质辅助激光解吸电离单元。
14.根据权利要求1所述的质量校准装置，其中，所述参考物质离子源还包括室；位于所述室外部并耦合到所述室的多个参考物质化合物的源；以及位于所述室中的离子化器件。
15.根据权利要求14所述的质量校准装置，其中，所述离子化器件包括电晕放电装置。
16.根据权利要求14所述的质量校准装置，其中，所述离子化器件包括紫外光子源。
17.根据权利要求14所述的质量校准装置，其中，所述离子化器件包括电喷雾单元，所述多个参考物质化合物以溶液形式从所述外部源提供给所述电喷雾单元。
18.根据权利要求1所述的质量校准装置，其中，所述参考物质离子源还包括室；耦合到所述室的起泡器，所述起泡器包括液态参考物质化合物的源，并包括将所述参考物质化合物以气态传递到所述室的载气；以及位于所述室中的离子化器件。
19.根据权利要求1所述的质量校准装置，其中，所述参考物质离子源还包括室；位于所述室内部的固态参考物质化合物的源；以及位于所述室中的离子化器件。
20.根据权利要求19所述的质量校准装置，还包括设置为使位于所述室内部的所述参考物质化合物汽化的加热器。
21.根据权利要求19所述的质量校准装置，其中，所述离子化器件包括基质辅助激光解吸电离单元。
22.根据权利要求1所述的质量校准装置，其中，所述毛细管包括导体。
23.根据权利要求1所述的质量校准装置，其中，所述毛细管包括绝缘体。
24.一种用质谱仪中的参考物质离子对被分析物离子进行质量校准的方法，所述质谱仪包括离子源、质量分析仪以及将所述离子源与所述质量分析仪耦合的毛细管，所述方法包括在与所述离子源隔开并耦合到所述毛细管的室中将参考物质离子化；以及在位于所述离子源与所述质量分析仪之间的所述毛细管的连接部将参考物质离子引入所述毛细管中。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述在室中将参考物质离子化的步骤包括将参考物质化合物汽化为气态；以及用下列方法之一将所述气态参考物质化合物离子化电晕放电；和真空紫外光子源。
26.一种用于质谱仪的离子源，包括具有第一输出的被分析物离子源室，所述第一输出用于传递被分析物离子；具有第一、第二和第三点的毛细管，所述第一点在所述第二点的上游，所述第二点在所述第三点的上游，所述毛细管在所述第一点处耦合到所述被分析物离子源室的输出；以及具有第二输出的参考物质离子源，所述第二输出用于传递参考物质离子，所述参考物质离子源在所述第二点处耦合到所述毛细管；其中，所述被分析物离子和参考物质离子在所述第二点下游的所述毛细管中会合用于在所述第三点处输出。
27.根据权利要求26所述的离子源，其中，所述参考物质离子源还包括参考物质离子源室；位于所述参考物质离子源室外部并耦合到所述参考物质离子源室的第一参考物质化合物的第一源；位于所述参考物质离子源室中的第二参考物质化合物的第二源；以及位于所述参考物质离子源室中的离子化器件。
28.根据权利要求27所述的离子源，其中，所述第一参考物质化合物的所述第一源包括起泡器，所述起泡器通过第一参考物质化合物起泡形成载气以将气态的所述第一参考物质化合物提供到所述参考物质离子源室，所述第二参考物质化合物的所述第二源包括加热器，所述加热器设置为汽化所述第二参考物质化合物。
29.根据权利要求26所述的离子源，其中，所述参考物质离子源还包括参考物质离子源室；位于所述参考物质离子源室中的多个参考物质化合物的源；以及位于所述参考物质离子源室中的离子化器件。
30.根据权利要求29所述的离子源，其中，所述多个参考物质化合物的源包括基质，所述化合物嵌入所述基质中，所述离子化器件包括基质辅助激光解吸电离单元。
31.根据权利要求29所述的离子源，还包括设置为使位于所述室内的所述参考物质化合物汽化的加热器。
32.根据权利要求26所述的离子源，其中，所述参考物质离子源还包括参考物质离子源室；位于所述参考物质离子源室外部并耦合到所述参考物质离子源室的多个参考物质化合物的源；以及位于所述参考物质离子源室中的离子化器件。
33.根据权利要求32所述的离子源，其中，所述离子化器件包括电喷雾单元，所述多个参考物质化合物以溶液形式从所述外部源提供给所述电喷雾单元。
34.一种质谱仪系统，包括a)校准的离子源，所述离子源包括毛细管；在沿所述毛细管的第一点处耦合到所述毛细管的被分析物离子源；以及在第二点处耦合到所述毛细管的参考物质离子源，所述第二点位于所述第一点的下游；b)在所述第二点的下游耦合到所述毛细管的质量分析仪；以及c)位于所述质量分析仪下游并耦合到所述质量分析仪的检测器。
35.根据权利要求34所述的质谱仪，其中，所述质量分析仪选择下列项目形成的组飞行时间质量分析仪、离子阱质量分析仪、四极杆质量分析仪、傅立叶变换离子回旋共振质量分析仪、轨道阱质量分析仪和串联质量分析仪。
36.根据权利要求34所述的质谱仪，其中，所述参考物质离子源还包括室；位于所述室中的第一参考物质化合物的第一源；位于所述室外部并耦合到所述室的第二参考物质化合物的第二源；以及位于所述室中的离子化器件。
37.根据权利要求1所述的质谱仪，其中，所述参考物质离子源还包括室；位于所述室中的多个参考物质化合物的源；以及位于所述室中的离子化器件。
38.根据权利要求34所述的质谱仪，其中，所述参考物质离子源还包括室；位于所述室外部并耦合到所述室的多个参考物质化合物的源；以及位于所述室中的离子化器件。
全文摘要
本发明公开了一种用于质谱仪的质量校准装置，它包括毛细管、在第一点处耦合到毛细管的被分析物离子源、在第一点下游的第二点耦合到毛细管的参考物质离子源、以及在第一点和第二点下游的第三点处耦合到毛细管的质量分析仪。参考物质离子源可以经由三通连接部耦合到毛细管。参考物质离子源包括室、位于室内部的离子化器件、以及一个或多个参考物质源，所述一个或多个参考物质源位于室内部或者位于室外部并耦合到室。
文档编号H01J49/26GK1975413SQ20061014006
公开日2007年6月6日 申请日期2006年10月11日 优先权日2005年11月16日
发明者史蒂文·费希尔, 查尔斯·W·鲁斯四世, 威廉·巴瑞 申请人:安捷伦科技有限公司