专利名称：一种生物活性单质砷制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种生物活性单质砷制备方法和用途。
背景技术：
砷属类金属元素，具有两性元素的性质，非金属的性更强些。砷是一种很分散的元素，在自然界很少见到天然状态的砷，主要以硫化矿形式存在。砷化合物的毒性与其在水中的溶解毒有关，元素砷不溶于水，故无毒，二硫化二砷，三硫化二砷水溶性很小，毒性较低，三氧化二砷易溶于水，毒性极大。砷化合物的毒性依下列顺序而减少砷化氢＞As2O3＞亚砷酸＞砷酸＞砷的化合物(四个有机基团带正电荷的砷)＞单质砷。三价砷化合物的毒性大于五价砷化合物。
砷剂具有广泛的抗瘤谱，目前研究较多的是三氧化二砷(As2O3)，二硫化二砷(As2S2，雄黄的主要成分)及有机砷美拉砷醇(melarsoprol)、氧化酚砷(PAO)等。含砷制剂中以As2O3的毒性最大，目前国内外开展的砷剂抗肿瘤研究多采用As2O3。砒霜(主要成份为As2O3)和雄黄(主要成份As2S2)作为药物使用在中医已有近千年的历史。中医认为两者皆辛苦、有毒，常微量用于燥湿、祛风、杀虫及解毒。在西方国家，砷的医学治疗作用开始于15世纪。到了18世纪，Thomas Fowler博士研制出了溶于碳酸氢钾的As2O3制剂，这就是众所周知的Fowler氏液，它主要是凭经验用于治疗各种传染性和恶性疾病。近年来我国学者采用注射As2O3治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)取得了令人瞩目的进展，《科学》杂志称“这是继全反式维甲酸(ATRA)之后又一令人震惊的发现”。因而一直被认为有剧毒的砷化物又引起了人们，特别是国内外研究肿瘤的学者们的关，广泛开展了砷化物治疗血液肿瘤和实体瘤的研究。但传统砷制剂的临床应用目前仍存在不少问题，如毒副作用大、颗粒偏大、生物利用度较低等，因此我们在看到含砷类中药临床应用价值的同时.若能通过改进传统制剂工艺.采用现代技术制备新型含砷中药，从而提高生物利用度、减少药物用量、降低毒副作用并提高疗效将具有重要的临床意义。
砷制剂在畜牧业中也已得到了广泛的使用。作为饲料添加剂的砷化物主要是毒性小的有机砷，目前常用的有对氨基苯胂酸(阿散酸)、3-硝基-4-羟基苯胂酸(洛克沙生)、对氨基苯砷酸钠等。砷对畜禽的生物学功能主要包括①参与蛋白质代谢；②某些酶的激活剂与抑制剂；③直接或通过血液中的红细胞的分解产物来刺激造血器官；小剂量时能加速骨骼生长，使骨骼造血机能活跃，促使红细胞和血色素新生，改善皮肤营养，兴奋神经系统，增进食欲，提高消化率；大剂量时则抑制造血器官；④防止砷中毒，砷和砷都具有抗多种金属毒性的独特作用，各有毒性又互为解毒剂，砷还是砷、汞、铅的颉顽剂；⑤与动物的繁殖有关；⑥使肠壁变薄，从而有利于营养物质的吸收；⑦降低肠道细菌数量，具有抗菌作用，所以曾一度用砷化物来控制猪赤痢；⑧能有效抑制肠道寄生虫，特别在鸡的抗球虫方面表现突出。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物活性单质砷制备方法和用途。
一种生物活性单质砷的制备方法包括以下步骤1)将多孔矿物研磨至大于300目，加水搅拌均匀，高速搅拌机中打浆，制成浓度为1％～10％的悬浮浆液；2)将含砷量为多孔矿物重量0.01～10％的三氧化二砷(As2O3)、三硫化二砷(As2S3)、二硫化二砷(As2S2)或者它们组合的砷化物，溶于0.5～10moL/L的氢氧化钠溶液，砷化物与氢氧化钠溶液的固液比为(10～200)g∶1L。
3)将步骤2)的砷化物氢氧化钠溶液，缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中，0.5～2小时后再按多孔矿物0.5～10％的重量比例于搅拌下加入高分子聚合物，再过1～2小时后于搅拌下缓慢加入摩尔比值为砷化物3～10倍的还原剂，调节反应体系的pH＝4～9，室温反应1～10小时；4)将步骤3)得到的反应液在氮气或氩气气氛下进行离心或过滤分离，水洗后离心或过滤脱水；5)将步骤4)所得的滤饼在低于80℃温度下真空干燥、粉碎至大于300目，得到生物活性单质砷，或者将步骤4)所得的滤饼加入1～5％的分散剂，加水搅拌，制成10％～30％的浆液，喷雾干燥得到生物活性单质砷。
本发明所说的多孔矿物为天然多孔矿物或人工合成多孔矿物，天然多孔矿物为天然沸石、蒙脱石、硅藻土、海泡石或坡缕石，人工合成多孔矿物为合成沸石、柱撑蒙脱石、酸活化海泡石、酸活化坡缕石。所说高分子聚合物为聚乙烯醇、聚乙二醇、壳聚糖或聚乙烯吡咯烷酮。所说的还原剂为维生素C、巯基乙醇、硼氢化钟、硼氢化钠、Na2S2O3、Na2S2O4、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或水合肼。所说的分散剂为三磷酸钠、焦磷酸钠、木素磺酸钠中的一种或几种。
一种生物活性单质砷用作牛、羊、畜禽、水产动物饲料添加剂。
一种生物活性单质砷用作农药。
一种生物活性单质砷用于制备通过给药治疗性的砷抗肿瘤的保健品和药物本发明的优点是(1)本发明利用多孔矿物和高分子聚合物作为“限域的微反应器”合成单质砷，多孔矿物和高分子聚合物均作为单质砷的载体和配体，起着双模板、分散和稳定单质砷的作用，而且矿物作为载体为单质砷的分散提供了大的表面积，因此制得的单质砷粒径小，分布窄，稳定性好，适宜规模化生产。
(2)由于多孔矿物具有很好的生物相容性和胃肠道粘膜亲和性，高表面活性和巨大比表面积，对所负载的砷具有控缓释作用，提高了砷的吸收利用率。
(3)本发明所制得的生物活性单质砷具有低毒、高效的特点，可作为饲料添加剂或者农药；也可用于制备通过给药治疗性的砷来抗肿瘤的保健品和药物。
具体实施例方式
本发明使用的天然多孔矿物，如天然沸石、蒙脱石、硅藻土、海泡石或坡缕石，其产地和含量没有特殊要求。本发明中使用的人工合成多孔矿物，如合成沸石、柱撑蒙脱石、酸活化海泡石、酸活化坡缕石，可以是市售商品，也可以根据现有技术制备，其制备技术是众所周知的。
沸石是一类天然存在或人工合成的具有规则孔道结构的硅铝酸盐，其化学组成为M2/n·Al2O3x·xSiO2·yH2O，其中M代表金属阳离子，n为金属阳离子的价态，x为硅铝比，y为饱和水分子数。在沸石的结构中，SiO4和AlO4四面体按晶体化学规则组合成各种形态的多面体，在空间排列组合便构成了沸石的多孔笼结构。在沸石的笼结构中最常见的为α笼(A型沸石的主体)、β笼(构成方纳石唯一的笼，Y型沸石的主体)，这些笼的大小从几个埃到十几个埃，笼与笼之间有一孔道相连，这些孔道和笼按一定方向均匀地分布在晶体内。对于一种沸石分子筛，其孔径一定，空间分布方式也一定。因此人们称沸石是一种微型的纳米反应器，它们就象纳米试管一样，全部都具有同样的大小和形态，为形成尺寸单一、分布均匀的纳米材料提供了模板。
蒙脱石是具有纳米层状结构的硅酸盐矿物，由于具有大的内表面作为反应器和在水溶液中很好的溶胀性，特别适用于制备负载于其上的具有窄粒径和高分散性的纳米粒子。柱撑蒙脱石是由柱化剂或称交联剂(有机或无机的大阳离子团)通过离子交换方式或直接进入蒙脱石层间，使蒙脱石矿物层间域微环境改变的呈“柱”状支撑的新型层状铝硅酸盐矿物，具有大的比表面积、大的孔径以及高的表面活性。柱化剂(或交联剂)可以是烷基季铵离子与双环胺阳离子，也可以是金属螯合物或多核羟基金属阳离子。本发明优选的是单元素聚合金属阳离子柱撑蒙脱石，如Al-柱撑蒙脱石、Cr-柱撑蒙脱石、Ti-柱撑蒙脱石、Fe-柱撑蒙脱石，以及多元素聚合金属阳离子柱撑蒙脱石，如Fe-Al-柱撑蒙脱石、Cu-Al-柱撑蒙脱石。
硅藻土是海洋或湖泊中生长的硅藻类的残骸在水底沉积，经自然环境作用而逐渐形成的一种非金属矿物。硅藻土比表面大，孔隙率高，具有独特的纳米微孔结构。
海泡石是一种天然纤维状含水的镁硅酸盐粘土矿物，具有层状和链状结构的过渡型特征，不仅价格低廉，比表面积高，而且具有类分子筛的特性。目前采用的酸处理一般为强酸，如HNO3，H2SO4及HCl等。不同强酸对海泡石的处理机理基本相同，均为H+取代骨架中的Mg2+，海泡石经酸处理其Si-O-Mg-O-Si键变成了两个Si-OH键，即出现了“敝开”状态的结构，此时内部通道被连通，表面积增大。
凹凸棒石(坡缕石)是具有链层状晶体结构镁铝硅酸盐粘土矿物，呈现直径约30～40nm、长度可达数微米的棒状晶体形态，是产出丰富的天然纳米矿物材料，表现出纳米效应、吸附活性和化学活性。坡缕石酸活化作用主要表现为两方面一是纤维束间的解聚，主要为粒间杂质胶结物的分解，二是对阳离子的萃取作用，即H+对八面体中阳离子Mg2+、Fe3+、Al3+由边缘至中心的依次置换(主要为Mg)。由于H对晶体中阳离子的置换，大半径阳离子的析出造成微空隙增多、比表面积增大。而且酸活化坡缕石异价类质同像置换发育，晶体生长缺陷十分发育，由晶体生长理论可知这些缺陷位为晶体表面能聚集区，从而使其具有较高的吸附性能。
本发明结合以下实例作进一步的说明。
实施例11)将产自内蒙古的蒙脱石研磨至300目，加水搅拌均匀，制成浓度为10％的悬浮浆液；2)将含砷量为蒙脱石重量0.01％的三氧化二砷(As2O3)，溶于0.5moL/L的氢氧化钠溶液，As2O3与氢氧化钠溶液的固液比为10g∶1L。
3)将步骤2)的As2O3氢氧化钠溶液，缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中，0.5小时后再按蒙脱石重量0.5％的比例于搅拌下加入聚乙烯醇，再过1小时后于搅拌下缓慢加入摩尔比值为As2O310倍的维生素C，调节反应体系的pH＝4，室温反应1小时；4)将步骤3)得到的反应液在氮气气氛下进行离心分离，水洗后离心脱水；5)将步骤4)所得的滤饼在低于80℃温度下真空干燥、粉碎至500目，得到生物活性单质砷。
实施例21)将产自浙江缙云的斜发沸石研磨至400目，加水搅拌均匀，制成浓度为1％的悬浮浆液；2)将含砷量为沸石重量5％的三硫化二砷(As2S3)溶于10moL/L的氢氧化钠溶液，As2S3与氢氧化钠溶液的固液比为200g∶1L。
3)将步骤2)的As2S3氢氧化钠溶液，缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中，2小时后再按沸石重量5％的比例于搅拌下加入聚乙二醇，再过2小时后于搅拌下缓慢加入摩尔比值为As2S35倍的硼氢化钾，调节pH＝8，室温反应5小时；4)将步骤3)得到的反应液在氩气气氛下进行过滤分离，水洗后过滤脱水；5)将步骤4)所得的滤饼加入1％的三磷酸钠，加水搅拌，制成10％的矿浆，喷雾干燥得到生物活性单质砷。
实施例31)将市售的ZSM-5型沸石分子筛研磨至500目，加水搅拌均匀，制成浓度为5％的悬浮浆液；2)将含砷量为沸石重量10％的二硫化二砷(As2S2)，溶于5moL/L的氢氧化钠溶液，As2S3与氢氧化钠溶液的固液比为100g∶1L。
3)将步骤2)的As2S3氢氧化钠溶液，缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中，2小时后再按沸石重量10％的比例于搅拌下加入聚乙烯吡咯烷酮，再过2小时后于搅拌下缓慢加入摩尔比值为As2S23倍的Na2S2O3，调节反应体系的pH＝7，室温反应5小时；4)将步骤3)得到的反应液在氮气气氛下进行过滤分离，水洗后过滤脱水；5)将步骤4)所得的滤饼在低于80℃温度下真空干燥、粉碎至400目，得到生物活性单质砷。
实施例41)将产自江西的海泡石研磨至600目，加水搅拌均匀，制成浓度为3％的悬浮浆液；2)将含砷量分别为海泡石重量2.5％的三氧化二砷和三硫化二砷组合的砷化物，溶于2.5moL/L的氢氧化钠溶液，砷化物与氢氧化钠溶液的固液比为50g∶1L。
3)将步骤2)的砷化物氢氧化钠溶液，缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中，1小时后再按海泡石重量10％的比例于搅拌下加入壳聚糖，再过2小时后于搅拌下缓慢加入摩尔比值为砷化物3～10倍的4倍的水合肼，调节pH＝9，室温反应8小时；4)将步骤3)得到的反应液在氮气气氛下进行离心分离，水洗后离心脱水；5)将步骤4)所得的滤饼加入5％的焦磷酸钠，加水搅拌，制成30％的浆液，喷雾干燥得到生物活性单质砷。
实施例5预备根据“羟基铁铝柱撑蒙脱石Keggin结构的稳定性”(吴平霄，张惠芬，郭九皋，王辅亚.矿物学报，1999，19132-138)的方法制备羟基铁铝柱撑蒙脱石。
1)将预备步骤中得到的羟基铁铝柱撑蒙脱石研磨至400目，加水搅拌均匀，制成浓度为10％的悬浮浆液；2)将含砷量分别为柱撑蒙脱石重量7.5％As2O3和2.5％As2S3组合的砷化物，溶于1moL/L的氢氧化钠溶液，砷化物与氢氧化钠溶液的固液比为150g∶1L。
3)将步骤2)的砷化物氢氧化钠溶液，缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中，1小时后再按柱撑蒙脱石重量5％的比例于搅拌下加入聚乙烯吡咯烷酮，再过1.5小时后于搅拌下缓慢加入摩尔比值为砷化物6倍的巯基乙醇，调节pH＝6，室温反应4小时；4)将步骤3)得到的反应液在氮气气氛下进行离心分离，水洗后过滤脱水；
5)将步骤4)所得的滤饼加入1％三磷酸钠、1％焦磷酸钠和2％木素磺酸钠，加水搅拌，制成20％的浆液，喷雾干燥得到生物活性单质砷。
实施例6预备根据“海泡石的酸性和性能研究I改性历程和改性产物的结构”(蒋文斌，刘德义，屠式瑛.石油学报(石油加工)，1994，1029～35)的方法制备酸活化海泡石。
1)将预备步骤中得到的酸活化海泡石研磨至400目，加水搅拌均匀，制成浓度为2％的悬浮浆液；2)将含砷量分别为酸活化海泡石重量2.5％的三氧化二砷(As2O3)、1％三硫化二砷(As2S3)组合的砷化物，溶于5moL/L的氢氧化钠溶液，砷化物与氢氧化钠溶液的固液比为150g∶1L。
3)将步骤2)的砷化物氢氧化钠溶液，缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中，1.5小时后再按酸活化海泡石重量7.5％的比例于搅拌下加入壳聚糖，再过2小时后于搅拌下缓慢加入摩尔比值为砷化物10倍的焦亚硫酸钠，调节反应体系的pH＝5.5，室温反应8小时；4)将步骤3)得到的反应液在氩气气氛下进行过滤分离，水洗后过滤脱水；5)将步骤4)所得的滤饼在低于80℃温度下真空干燥、粉碎至500目，得到生物活性单质砷。
实施例7预备根据“温和条件下介孔分子筛MCM-41的修饰与表征”(郑珊，高濂，郭景坤.无机材料学报，2000，15(5)844-848)的方法制备介孔分子筛MCM-41。
1)将预备步骤中得到的介孔分子筛MCM-41研磨至300目，加水搅拌均匀，制成浓度为4％的悬浮浆液；2)将含砷量为MCM-41重量0.05％的三氧化二砷(As2O3)，溶于1.5moL/L的氢氧化钠溶液，As2O3与氢氧化钠溶液的固液比为20g∶1L。
3)将步骤2)的As2O3氢氧化钠溶液，缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中，0.5小时后再按MCM-41重量1％的比例于搅拌下加入聚乙烯醇，再过1.5小时后于搅拌下缓慢加入摩尔比值为砷化物8倍的亚硫酸氢钠，调节反应体系的pH＝6，室温反应2小时；4)将步骤3)得到的反应液在氮气气氛下进行离心分离，水洗后过滤脱水；5)将步骤4)所得的滤饼加入1％三磷酸钠和2％木素磺酸钠，加水搅拌，制成10％的浆液，喷雾干燥得到生物活性单质砷。
权利要求
1.一种生物活性单质砷的制备方法，其特征在于方法的步骤如下1)将多孔矿物研磨至大于300目，加水搅拌均匀，高速搅拌机中打浆，制成浓度为1％～10％的悬浮浆液；2)将含砷量为多孔矿物重量0.01～10％的三氧化二砷(As2O3)、三硫化二砷(As2S3)、二硫化二砷(As2S2)或者它们组合的砷化物，溶于0.5～10moL/L的氢氧化钠溶液，砷化物与氢氧化钠溶液的固液比为(10～200)g∶1L。3)将步骤2)的砷化物氢氧化钠溶液，缓慢加入步骤1)的悬浮浆液中，0.5～2小时后再按多孔矿物0.5～10％的重量比例于搅拌下加入高分子聚合物，再过1～2小时后于搅拌下缓慢加入摩尔比值为砷化物3～10倍的还原剂，调节反应体系的pH＝4～9，室温反应1～10小时；4)将步骤3)得到的反应液在氮气或氩气气氛下进行离心或过滤分离，水洗后离心或过滤脱水；5)将步骤4)所得的滤饼在低于80℃温度下真空干燥、粉碎至大于300目，得到生物活性单质砷，或者将步骤4)所得的滤饼加入1～5％的分散剂，加水搅拌，制成10％～30％的浆液，喷雾干燥得到生物活性单质砷。
2.根据权利要求1所述的生物活性单质砷的制备方法，其特征在于，所说的多孔矿物为天然多孔矿物或人工合成多孔矿物，天然多孔矿物为天然沸石、蒙脱石、硅藻土、海泡石或坡缕石，人工合成多孔矿物为合成沸石、柱撑蒙脱石、酸活化海泡石、酸活化坡缕石。
3.根据权利要求1所述的生物活性单质砷的制备方法，其特征在于所说高分子聚合物为聚乙烯醇、聚乙二醇、壳聚糖或聚乙烯吡咯烷酮。
4.根据权利要求1所述的生物活性单质砷的制备方法，其特征在于，所说的还原剂为维生素C、巯基乙醇、硼氢化钾、硼氢化钠、Na2S2O3、Na2S2O4、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或水合肼。
5.根据权利要求1所述的生物活性单质砷的制备方法，其特征在于，所说的分散剂为三磷酸钠、焦磷酸钠、木素磺酸钠中的一种或几种。
6.一种如权利要求1所述的生物活性单质砷的用途，其特征在于它用作牛、羊、畜禽、水产动物饲料添加剂。
7.一种如权利要求1所述的生物活性单质砷的用途，其特征在于它用作农药。
8.一种如权利要求1所述的生物活性单质砷的用途，其特征在于用于制备通过给药治疗性的砷抗肿瘤的保健品和药物。
全文摘要
本发明公开了一种生物活性单质砷制备方法和用途。其制备方法是在多孔矿物和高分子聚合物存在的体系中通过还原反应生成单质砷。本发明利用多孔矿物和高分子聚合物作为“限域的微反应器”合成单质砷，多孔矿物和高分子聚合物起着双模板、分散和稳定单质砷的作用，而且矿物作为载体为单质砷的分散提供了大的表面积，因此制得的单质砷粒径小，分布窄，稳定性好。多孔矿物具有很好的生物相容性和胃肠道粘膜亲和性，对所负载的砷具有控缓释作用，提高了砷的吸收利用率。本发明的单质砷具有低毒、高效的特点，可作为饲料添加剂或者农药；也可用于制备通过给药治疗性的砷来抗肿瘤的保健品和药物。
文档编号C22B3/00GK1912157SQ20061005311
公开日2007年2月14日 申请日期2006年8月24日 优先权日2006年8月24日
发明者夏枚生, 靳明建, 胡彩虹, 朱兴一, 张红梅, 熊莉 申请人:浙江大学