无机粒子材料的制造方法

无机粒子材料的制造方法
【专利摘要】本发明涉及制造无机粒子材料的方法、可通过所述方法获得的材料、包含所述材料的改进的释放给药系统及所述材料用于生物活性剂投药的用途。
【专利说明】无机粒子材料的制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及制造无机粒子材料的方法、可通过所述方法获得的材料、包含所述材料的改进的释放给药系统及所述材料用于生物活性剂投药的用途。
【背景技术】
[0002]近几年，无机材料在生物医学科学领域受到极大关注。常规使用两种主要途径来摄入药物:口服和注射。常规疗法的特征在于当进行摄入时血浆中的药物浓度增加，继之降低，这导致血浆中药物浓度随时间具有正弦曲线的特性。
[0003]无机材料，特别是生物陶瓷，具有如下的某种孔隙度，其可用于包括如下物质的给药:化学合成物质例如布洛芬或尼莫地平，以及生物衍生物质例如释放生长因子或蛋白质。特别地，基于二氧化硅的有序介孔材料是如下储集器生物陶瓷的可能候选物，药物可限制于该储集器生物陶瓷中。
[0004]这些材料的特征在于比表面积大、孔隙系统有序且孔径分布窄。另外，据报道这些介孔材料是在组织工程纳米技术中使用的优异候选物，因为它们显示出作为各种药物的控释系统并促进骨组织再生的能力。
[0005]取决于其孔径，无机材料可以分类为微孔无机材料、介孔无机材料或大孔无机材料。在本发明的意义内，微孔材料被理解为具有<2nm的孔径，介孔材料被理解为具有2至IOOnm的孔径，而大孔材料被理解为具有>100nm的孔径。
[0006]近年来，日益研究有序多孔材料作为给药系统的用途。在这样的材料之中，介孔二氧化硅已受到特别的关注。
`[0007]使用介孔二氧化硅配制给药系统的一种主要方法是增加水溶性差或水不溶性活性药物成分的溶解速率。水溶性差或水不溶性活性药物成分通常由于其在消化液中的不良溶解性导致不完全吸收而具有非常低的生物利用率。使用适合在给药系统中使用的介孔二氧化硅的原理在于，增加水溶性差或水不溶性活性药物成分的溶解速率，且由此改善其生物利用率。
[0008]已经广泛研究的有序介孔材料例如有MCM-41 (美孚物质组合物四十一号)和SBA-15 (圣巴巴拉无定形物十五号)。SBA-15首先由Zhao等公开，且其为基于两亲性嵌段共聚物的六边形排列的模板程序的结果(D.Y.Zhao等:Triblock copolymer synthesesof mesoporous silica with periodic 50 to 300 angstrom pores (具有周期性 50 至300埃的孔隙的介孔二氧化硅的三嵌段共聚物合成)，Science 279 (1998) 548~552)。MCM-41通过长链烷基铵表面活性剂分子的模板作用获得(J.S.Beck等:A new family ofmesoporous molecular sieves prepared with liquid-crystal templates (用液晶模板制备的介孔分子筛新家族)，J.Am.Chem.Soc.114 (1992) 10834 ~10843)。通常，MCM-41的孔径在2nm~6nm之间变化,而SBA-15的孔径在4nm~13nm之间变化。除了定义明确的介孔体系之外，SBA-15还具有由微孔(孔径<2nm)组成的补充孔隙体系。这些微孔位于邻近介孔之间的壁中且不桥接该壁；它们构成封闭孔隙(J.S.Beck等:A new family ofmesoporousmolecular sieves prepared with liquid-crystal templates (用液晶模板制备的介孔分子筛新家族)，J.Am.Chem.Soc.114 (1992) 10834 ~10843)。
[0009]Vallet-Regi等是首先研究这些材料的药物释放性质以试图使用MCM-41作为载体来延长布洛芬释放的人员之一(M.Vallet-Regi等:A new property of MCM-41:drugdelivery system (MCM-41 的新性能:给药系统)，Chem.Mater.13 (2001) 308 ~311)。药物从介孔二氧化娃载体释放的动力学取决于多个材料特性，包括孔径(P.Horcajada等:Influence of pore size of MCM_41matrices on drug delivery rate (MCM-41 基质的孔径对给药速率的影响)，Microporous Mesoporous Mater.68 (2004) 105 ~109)、孔隙连通性(J.Anders son 等:Influences of material characteristics on ibuprofen drugloading and release profiles from ordered micro—and mesoporous silica matrices(材料特性对布洛芬药物装载量的影响和自有序微孔和介孔二氧化硅基质的释放曲线)，Chem.Mater.16 (2004) 4160 ~4167)和二氧化娃表面的化学组成(B.Munoz 等:MCM_41organic modification as drug delivery rate regulator (作为给药速率调节剂的MCM-41 有机改性)，Chem.Mater.15 (2003) 500 ~503)。
[0010]WO 2006/026840 A2公开了一种控释给药系统，其中使用无定形介孔非纤维二氧化硅作为基质载体来释放生物活性化合物，且其中所述基质载体还包含具有在0.4至
2.0nm范围内的平均尺寸的微孔。
[0011]WO 2005/000740 A2公开了包括沸石型微孔(指定为纳米尺寸的构造单元)框架的结晶介孔二氧化硅材料，其在X-射线衍射中没有引起布拉格型衍射；及其用于给药的用途。
[0012]Z.G.Shi等描述了给药用介孔二氧化硅粒子，除了介孔以外，其还含有大孔(Z.G.Shi 等:Drug delivery devices based on macroporous silica spheres(基于大孔二氧化娃球的给药装置)，Micropor.Mesopor.Mater.126 (2011) 826~831)。由于其可穿透的大孔，所述材料的介孔可充分且有效地装载药物。
[0013]由Z.G.Shi等人的所述出版物公开的二氧化硅粒子通过使用溶胶-凝胶技术结合乳液方法和相分离制造，如由Z.G.Shi等人在2008年所描述的(Z.G.Shi等:Synthesis andcharacterization of hierarchically porous silica microspheres with penetrablemacropores and tunable mesopores (具有可穿透大孔和可调节介孔的分级多孔二氧化娃微球体的合成和表征)，Micropor.Mesopor.Mater.116 (2008)701)。简言之，将含有原娃酸四乙酯(tetra ethoxy orthosiIicate, TEOS)的溶液、聚氧化乙烯和盐酸混合并搅拌，且由TEOS的水解产生的乙醇通过抽真空4小时而除去。随后，在强烈搅拌下将所得溶液分散到石蜡油中。20小时后，将所得产物用乙醇和水反复洗涤，然后在600°C下煅烧2小时。通过使用包括以下步骤的液体淘选对所获得煅烧二氧化硅按尺寸分类:通过超声波处理5分钟使二氧化硅粒子分散到水中，通过保持静置2小时使分散液中的粒子沉下，并且弃去含有小粒子的上层水溶液。重复所述按尺寸分类5次并收集粒子。
[0014]如上所述，在二氧化硅粒子中介孔与大孔的组合对于药物装载和释放有利。然而，如上所述，制造所述材料的方法复杂，且需要多个不同步骤，例如抽真空、在石蜡油中形成粒子、反复洗涤和粒子的按尺寸分类步骤。因此，需要制造如下介孔二氧化硅粒子的更简化的方法，其还包含大孔。
【发明内容】

[0015]本发明已经发现，主要由氧化硅组成的无机粒子材料可以通过包括以下步骤的方法容易地提供，其中所述粒子材料包含介孔和大孔:
[0016](a)将水溶性聚合物或另一造孔剂和基质溶解剂前体溶解在促进金属有机化合物水解(参见步骤b)的介质中；
[0017](b)混合含有可水解配体的金属有机化合物或金属有机物混合物以促进水解反应；
[0018](c)使所述混合物经溶胶-凝胶转变凝固，由此制备凝胶，所述凝胶具有三维互通相畴，其中一种相畴富含溶剂且另一相畴富含其中含有表面孔隙的无机组分；
[0019](d)使所述凝胶崩解成粒子；
[0020](e)自所述基质溶解剂的前体释放基质溶解剂，由此所述基质溶解剂对所述无机组分的结构进行改性；
[0021](f)通过蒸发干燥和/或热处理除去所述溶剂；[0022](g)煅烧所述粒子以形成多孔材料。
[0023]因此，本发明涉及制造主要由氧化硅组成的无机粒子材料的方法，其中所述粒子材料包含介孔和大孔且所述方法包括以下步骤:
[0024](a)将水溶性聚合物或另一造孔剂和基质溶解剂前体溶解在促进金属有机化合物水解(参见步骤b)的介质中；
[0025](b)混合含有可水解配体的金属有机化合物或金属有机化合物混合物以促进水解反应;
[0026](c)使所述混合物经溶胶-凝胶转变凝固，由此制备凝胶，所述凝胶具有三维互通相畴，其中一种相畴富含溶剂且另一相畴富含其中含有表面孔隙的无机组分；
[0027](d)使所述凝胶崩解成粒子；
[0028](e)自所述基质溶解剂的前体释放基质溶解剂，由此所述基质溶解剂对所述无机组分的结构进行改性；
[0029](f)通过蒸发干燥和/或热处理除去所述溶剂。
[0030]在本发明的一个优选的实施方式中，如上所述包括步骤(a)至(f)的方法还包括步骤(g)煅烧所述粒子。
[0031]本发明的方法产生具有如下平均直径的粒子材料，该平均直径为约Iym至约2000 μ m、优选约I μ m至1000 μ m且更优选约I μ m至500 μ m。
[0032]有利地，所述方法的全部步骤都可在同一反应容器(单点反应(one pointreaction))中进行，而在现有技术中描述的方法包括乳化步骤，其需要在含有石蜡油的不同容器中分配含有水溶性聚合物(聚氧化乙烯)和金属有机化合物(TEOS)的溶液。优选用于所述方法的容器为可封闭容器，其允许形成饱和蒸气压，使得所述基质溶解剂自其前体的释出能够以如稍后描述的容易且时间有效的方式进行。令人惊奇地，本发明的方法产生具有均匀粒度分布的粒子材料，其可通过控制工艺条件针对需求来调节。有利地，可避免耗时且昂贵的尺寸分类步骤以及由所述分类步骤引起的材料损耗。
[0033]本发明的方法基于本领域已知的经典的溶胶-凝胶法，其在原则上是通过在合适条件下聚合形成金属有机化合物的凝胶。当具有可水解配体的金属有机化合物通过与水溶性聚合物的酸性水溶液或一些其它造孔相混合水解时，随后的溶胶-凝胶反应引起形成凝固的凝胶，其中存在如下相分离畴，一种富含溶剂，另一种富含二氧化硅(凝胶骨架，基质)。在所述溶液凝固之后，所述凝胶通过自所述前体释放基质溶解剂而老化。所述基质溶解剂引起内壁溶解和再沉淀，导致较小孔的损失和较大孔的增加，由此产生窄分布的介孔。
[0034]在进一步凝固前，使所述凝胶骨架崩解成粒子。所述崩解步骤可以通过例如用搅拌器、高剪切混合器(例如UltraturraxK )搅拌或通过超声波进行。所述粒度和分布可通过调节崩解的起始时间和/或搅拌速度而在宽范围上控制。已经惊奇地发现，可通过控制所述参数获得非常均匀的粒子分布。因此，本发明的方法还提供制造具有均匀粒度分布的粒子的简单方法，从而可避免如在现有技术中所述的连续分类步骤。
[0035]优选所述凝胶骨架通过使用搅拌器转移并均质化成粒子材料。可通过选择所述方法的条件、特别是从相分离至搅拌的时间周期以及搅拌器的速度和尺寸，来控制粒度和分布。原则上，通过自相分离至搅拌的短时间周期和通过使用具有较大桨叶的搅拌器来促进具有小尺寸和窄粒度分布的粒子的形成，而通过增加从相分离至搅拌的时间周期和使用具有较小桨叶的搅拌器来促进形成增大的粒度。
[0036]从相分离至搅拌的典型时间周期在15至120分钟范围内。例如，如果从相分离至搅拌的时间周期为15分钟，且使用具有大桨叶的搅拌器，则获得具有约Ilym的平均粒度和窄粒度分布(Clltl:5ym, d50:llym ；d90:21 μ m)的材料，如果所述时间周期为约120分钟，则获得约200 μ m的平均粒度和宽粒度分布(d1Q:5 μ m, d50:216 μ m ；d90:956 μ m)。
[0037]在本发明的方法中，使用适合通过相分离方法或其它造孔剂诱发成孔的水溶性聚合物来控制材料的孔隙度。所述造孔剂在水和水-醇混合溶剂中具有显著的溶解性，且必须均匀溶解于在含有可水解配体的金属有机化合物的水解反应期间产生的溶剂混合物中。期望可作为制造本发明多孔材料中的造孔相的一部分使用的造孔剂在水和水-醇混合溶剂中具有显著的溶解性。它们必须均匀地溶解于在含有可水解配体的金属有机化合物例如烷氧基硅烷的水解反应期间产生的溶剂混合物中。
[0038]适合诱发成孔的水溶性聚合物例如为聚盐，例如聚(苯乙烯磺酸钠)或聚(苯乙烯磺酸钾)，聚酸，其可以分解以变成聚阴离子，例如聚(丙烯酸)，聚碱，其可以分解以变成聚阳离子，例如聚(烯丙基胺)或聚乙烯亚胺，在主链上具有醚氧的非离子聚合物，例如聚(氧化乙烯)，在侧链中具有内酯单元的非离子聚合物，例如聚(乙烯基吡咯烷酮)，为合适的实例。优选的聚合物为非离子表面活性剂例如聚氧化乙烯的醚衍生物，特别是含有烷基残基、芳基残基、烷基芳基(例如烷基苯基)残基或芳基烷基(例如苯基烷基)残基的那些醚衍生物。也可以使用具有聚氧化丙烯残基作为亲水性部分的非离子表面活性剂，例如聚氧化丙烯烷基醚。优选的含聚氧化乙烯的表面活性剂为如下的表面活性剂，其用具有8至20个C原子的亲脂性烷基基团或用可被一个或多个烷基基团取代的亲脂性芳基基团衍生，且其总共具有6至25个C原子。后一组含聚氧化乙烯的表面活性剂的实例为聚氧化乙烯壬基苯基醚、聚氧化乙烯辛基苯基醚或聚氧化乙烯(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯基醚。然而，这些实例没有限制性。
[0039]可以使用亲水亲脂平衡(HLB)体系以便于评估非离子表面活性剂的特性，且可以将其用作更换不同非离子表面活性剂的准则。非离子表面活性剂的加入量根据所述非离子表面活性剂的类型以及所加入的金属醇盐的类型和量而改变，但按每IOg所述金属醇盐计，其可以为1.0至10.0g，优选为1.5至6.0g。
[0040]所述非离子表面活性剂具有同时诱发溶胶-凝胶转化和相分离的功能。在凝胶化的同时，反应体系分离成富含溶剂的相和富含二氧化硅的相。根据一个优选的实施方式，本发明涉及所描述的方法，其中所述造孔剂为所述非离子表面活性剂。
[0041 ] 可以通过使金属醇盐、金属氯化物、金属盐或配位化合物水解来应用金属有机化合物。在该方法中，使用如下的有机聚合物，其与所述金属醇盐或其聚合物的溶液相容且其在水解-聚合步骤期间经历相分离。该方法包括在存在造孔剂的情况下经溶胶-凝胶转化制备凝胶，且最后干燥并煅烧该材料，所述凝胶具有能够给出尺寸不小于约100纳米的大孔的富含溶剂的相。通过该方法制造的多孔无机材料显示出连接的开放式大孔。在这些文献中公开的造孔剂的实例为:将低级烷基醇例如甲醇或乙醇加到凝胶混合物中，同样可用来对大孔的尺寸进行改性。在本发明中，使用溶胶-凝胶法来控制多孔无机材料的孔径。
[0042]将具有可水解配体的金属有机化合物例如金属醇盐用作原料，其中加入适当的化学物质以导致形成特征性相分离结构，其富含溶剂的造孔相转化成干燥的凝胶材料的大孔:在本领域中已知所述原料和水解这些原料所必需的条件。优选的金属醇盐为烷氧基硅烷，其可以包括例如四甲氧基硅 烷(TM0S)、四乙氧基硅烷(TE0S)、甲基三甲氧基硅烷、乙基三甲氧基硅烷和乙烯基三甲氧基硅烷。然而，这些实例不是限制性的。在本领域中已知其它的合适的金属醇盐或其它的合适的金属化合物，包括这些化合物的混合物。
[0043]选择条件以使得具有可水解官能团的金属化合物水解并促使所述金属化合物聚合。同时，诱发反应溶液的溶胶-凝胶转变和相分离形成富含溶剂的相和富含金属化合物的相(骨架相)。对于作为具有可水解官能团的金属化合物的烷氧基硅烷，所述水解在酸性介质中进行。在这种情况下，优选稀有机酸或稀无机酸。特别优选使用以lmmol/L至2mol/L的浓度使用的乙酸、盐酸或硝酸。在本领域中已知适合进行烷氧基硅烷水解的其它酸性介质。在本领域中同样已知用于水解其它金属有机化合物的合适试剂。
[0044]本发明的方法还包括前体，即基质溶解剂前体，其用于控制材料的介孔隙。使用前体允许起初将其加入，因而所述前体在溶胶-凝胶转换期间溶解并保持溶解。所述基质溶解剂的释出可以稍后例如通过加热来诱发，所述加热引起所述基质溶解剂通过化学分解(热解)释出。将从所述前体释出的基质溶解剂为碱性物质例如氨。在本发明中可用于释出氨的前体例如为脲和有机酰胺例如甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N, N- 二甲基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。优选的前体为具有酰氨基基团或烷基酰氨基基团的化合物，特别优选为脲。因此，本发明的一个实施方式涉及制造无机粒子材料的方法，其中所述基质溶解剂的前体为具有酰氨基基团或烷基酰氨基基团的化合物，优选为脲。
[0045]在本发明反应体系中可热解化合物的量可以根据所述化合物的类型而改变。按每IOg的反应体系(反应体系=所有成分之和)计，脲例如可以以0.1至3g、优选0.2至2g的量使用。用于脲热解的加热温度可以在60°C至200°C之间。优选所述热解步骤在密闭容器中执行以使得热解产物的蒸气压饱和并快速地使溶剂具有稳定的PH值。在所述热解之后，所述溶剂的PH优选为8.0至11.0。此后凝胶的孔结构在加工条件下保持基本上无变化的时间取决于所述基质溶解剂的前体的类型和所应用的条件(例如，温度)；当将脲用作所述基质溶解剂的前体时，必要时间通常为30分钟(例如，在200°C下)至30天(例如，在60°C下)。优选将所述凝胶在110°c下用脲处理约4小时，这产生具有约10~13nm孔径的介孔材料。
[0046]在凝胶通过其与自所述前体释放的基质溶解剂相互作用的老化步骤之后，且在从凝固的凝胶除去溶剂之前，部分凝固的凝胶骨架通过适当方法、优选通过用搅拌器搅拌而崩解成粒子。
[0047]因此，本发明的另一优选的实施方式涉及如下制造无机粒子材料的方法，其中步骤(e)通过用搅拌器、高剪切混合器搅拌或通过超声波来实施。在相分离之后的初期，所述凝胶仍然柔软，其可能将允许使用超声波处理来形成粒子。
[0048]本发明用于制造多孔无机粒子材料的最后制备步骤包括例如用水的任选的冲洗步骤、干燥步骤和煅烧步骤。通常在20至80°C的温度下实现干燥；可以使用具有空气循环的烘箱或通过应用降低的压力来促进该步骤。
[0049]煅烧通常在400至900°C的最终温度下进行一小时至数小时。使用通常以50至2000C /小时升高温度的温度程序达到所述最终温度。
[0050]使用水银孔隙度计测定大孔的孔径。也可以根据扫描电子显微照片(SEM)评估孔的维度。使用氮吸附/脱附测量(BET法)测定介孔的孔径及其比表面积，其通过以下标准试验方案进行。
[0051]如在现有技术中所述的具有介孔以及大孔的二氧化硅粒子通过使用乳化技术(Z.G.Shi等(2008)，参见上文)制备，而通过本发明方法获得的粒子通过在相分离之后凝胶崩解而形成。乳化产生凝胶的球形液滴，将其分离并干燥，产生具有球形形状的特殊材料。本发明的方法没有使用乳化来形成粒子，而使用崩解来形成粒子，且因此产生新的粒子产物，其与现有技术产物的不同之处至少在于其具有不同的粒子形状。因此，本发明还涉及主要由氧化硅组成的新型无`机粒子材料，其中所述粒子材料包含可通过如此处所述的本发明方法获得的大孔和介孔，其中所述大孔具有> 0.1ym的平均直径且所述介孔具有2至IOOnm的平均直径。
[0052]可通过所述方法获得的粒子材料具有约I μ m至约2000 μ m、优选约I μ m至1000 μ m且更优选约I μ m至500 μ m的平均直径。
[0053]另外，本发明的一个优选的实施方式涉及这样的介孔粒子材料，其中所述材料具有不规则的非球形形状。
[0054]有利地，可以将通过本发明提供的材料用作生物活性剂用改进的释放给药系统中的基质形成剂。因此，本发明还涉及包含生物活性剂和无机介孔和大孔粒子材料的改进的释放给药系统，所述无机介孔和大孔粒子材料可根据本发明的方法获得。
[0055]可以在所述改进的释放系统中存在的生物活性剂可以为任何化学物质或蛋白质，其能够在应用的受试者中提供局部或全身性生物、生理或治疗效果。生物活性剂的优选实例为医药学药物、维他命或矿物。根据其活性，可以存在于所述改进的释放系统中的生物活性剂可以例如为如下的试剂，其用以控制或预防感染或炎症、增强细胞生长和组织再生、控制肿瘤生长、充当镇痛剂、促进抗细胞粘附或增强骨骼生长以及其它功能。其它合适的生物活性剂可以包括抗病毒剂、激素、抗体或治疗蛋白质。其它生物活性剂还包括前药，所述前药为在投药时没有生物活性但在投药到受试者后经由新陈代谢或其它机制转化成生物活性剂的试剂。根据本发明的一个优选的实施方式，所述改进的释放给药系统含有医药学药物。因此，本发明的一个实施方式涉及改进的释放给药系统，其中所述生物活性剂为医药学药物。
[0056]在此处使用时，术语“改进的释放”是指，生物活性剂在其剂型或部分与液体介质接触时自释放系统或其部分的释放，不同于同一生物活性剂自常规速释制剂的释放，其中该释放主要由生物活性剂在液体介质中的溶解性控制。因此，改进的释放包括但不限于加速释放(即，溶解速率增加)、持续释放(sustained-release )、缓释、缓慢释放、延迟释放等。
[0057]可通过本发明方法获得的包含大孔和介孔的无机粒子材料特别适用于增加生物活性剂的溶解，特别适用于增加水溶性差或水不溶性生物活性剂的溶解速率。水溶性差的物质被理解为在水中具有〈10mg/mL、特别<5mg/mL且更特别〈lmg/mL的溶解度，几乎不溶于水或不溶于水的物质为在水中具有〈0.lmg/mL的溶解度的那些物质。在本申请中术语“水溶性”或“在水中的溶解性”是指在25°C下测量的相应溶解性。
[0058]因此，本发明的另一目的涉及改进的释放系统，其包含生物活性剂和可通过本发明方法获得的无机介孔和大孔粒子材料，其中所述生物活性剂具有〈约10mg/mL、优选约0.lmg/mL至约5mg/mL且更优选〈约lmg/mL的水溶解度。
[0059]根据本发明的改进的释放系统含有以约0.1至约90重量％、优选约0.2至约75重量％、更优选约5至约40重量％、最优选约10至约30重量％的量的生物活性剂。因此，本发明还涉及如此处所述的改进的释放系统，其中所述生物活性剂以约0.1至约90重量％、优选约0.2至约75重量％、更优选约5至约40重量％、最优选约10至约30重量％的量存在。
[0060]所述生物活性剂可以通过使用本领域已知的装载技术应用到所述无机粒子材料，例如通过将所述生物活性剂在合适溶剂中的溶液吸附到所述无机材料且随后分离，通过用所述生物活性剂在合适溶剂例如乙醇、CH2Cl2或丙酮中的浓溶液湿式浸溃所述无机材料且随后蒸发溶剂，通过喷雾干燥生物活性剂在合适溶剂中的混合物，通过加热所述生物活性剂与所述粒子材料的混合物，或通过用超临界流体装载药物，而将所述生物活性剂应用至所述无机粒子材料。
[0061]所述改进的释放系统可配制成口服形式、局部投药形式或肠胃外投药形式，优选配制成口服形式。因此，本发明还涉及如此处所述的改进的释放系统的用途，其中所述系统为口服形式或局部投药形式或肠胃外投药形式。
[0062]合适的口服形式包括片剂、胶囊、粉剂、糖衣丸、悬浮剂；合适的局部投药形式包括软膏、乳膏、悬浮剂、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷剂、气溶胶或油剂。
[0063]如果使用口服形式，则优选片剂、胶囊和粉剂，如果使用局部投药形式，则优选软膏、乳膏、悬浮剂和粉剂。因此，本发明还涉及如此处所述的改进的释放系统，其中所述释放系统为口服形式，其为片剂、胶囊、粉剂或糖衣丸，或局部投药形式，其为软膏、乳膏、悬浮剂或粉剂，和肠胃外投药形式，其包括微粒或为埋植剂。
[0064]所述改进的释放系统适用于将至少一种生物活性剂投药到哺乳动物，优选投药到人类。因此，本发明还涉及如此处所述的改进的释放系统用于将至少一种生物活性剂投药到哺乳动物、优选投药到人类的用途。
[0065]上述应用形式在本领域中是公知的。例如，如果所述改进的释放系统是片剂或胶囊形式，则装载有生物活性剂的无机材料可以与口服、无毒且医药学上可接受的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等组合。粉剂可以由装载有生物活性剂的无机材料本身组成，可以将其进一步粉碎，或者其可以例如通过混合可能已经粉碎的装载有生物活性剂的无机物与粉碎的医药赋形剂来制备，该医药赋形剂例如是可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇。同样可以存在香料、防腐剂、分散剂和染料。
[0066]可通过制备如上所述的粉末混合物并用其填充成型的明胶壳来制造胶囊。在填充操作之前可以将助流剂和润滑剂例如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇以固体形式加到所述粉末混合物中。同样可以加入崩解剂或溶解剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善在摄取胶囊之后医药的利用率。
[0067]另外，如果需要或者必要，则同样可以将合适的粘结剂、润滑剂和崩解剂以及染料引入所述混合物中。合适的粘结剂包括淀粉，明胶，天然糖例如葡萄糖或β_乳糖，由玉米制成的甜味剂，天然和合成橡胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。所述崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、斑脱土、黄原胶等。通过例如制备粉末混合物、造粒或干压所述混合物、加入润滑剂和崩解剂并压制整个混合物以给出片剂，来配制所述片剂。通过混合装载在可能已经以合适方式粉碎的无机物中的活性剂与如上所述的稀释剂或基体，以及任选的粘结剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯啶酮，溶解阻滞剂例如蜡，吸收加速剂例如季铵盐，和/或吸收剂例如斑脱土、高岭土或磷酸二钙，来制备粉末混合物。所述粉末混合物可以通过用粘结剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶(acadia mucilage)或者纤维素或聚合物材料的溶液将其润湿，并经筛网挤压来造粒。作为造粒的可选方式，可以使所述粉末混合物穿过制片机，给出形状不均匀的团块，将其打碎以形成颗粒。所述颗粒可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油润滑以免粘到片剂铸造模具上。随后将润滑的混合物挤压以给出片剂。装载有生物活性剂的无机材料也可以与自由流动的惰性赋形剂组合，然后直接挤压以在不进行造粒或干压步骤的情况下给出片剂。可以存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以将染料加到这些涂层中以使得能够区分开不同的剂量单位。
[0068]对于外部组织例如口和皮肤的治疗，所述制剂优选作为局部软膏或乳膏应用。在配制以给出软膏的情况下，装载有生物活性剂的无机材料可与石蜡或与水混溶的乳膏基体一起使用。可选地，装载有生物活性剂的无机材料可以配制成给出具有水包油乳膏基体或油包水基体的乳膏。
[0069]术语“埋植剂”表示固体的改进的释放给药系统，其沉积在任何合适的身体组织或腔中以形成如下的储集器或池，其缓慢迁移到周围组织和器官且最后变为全身性分布。然而，在本领域中并非始终硬性遵守这些特征，且因此，预期在本发明的范围内包括液体埋植剂和固体沉积物，甚至各自的混合的固体和液体形式。
[0070]还包括如下的埋植剂，其放置在皮肤的表皮层之下，即所治疗患者的皮肤的表皮与真皮之间。这样的埋植剂将根据公知的原理和在释放技术中常用的材料配制，且可以以向患者的体循环中提供活性成分的控制释放、持续释放和/或延迟释放的方式制备。有利地，这种类型的埋植剂能够通过极小的切口投药和除去，或者能够通过使用埋植剂注射器应用，这对于所述用途在本领域中是公知的。
[0071]所述固体的改性的释放给药系统也能够以微粒形式经由注射器使用载液在肠胃外应用。优选将所述微粒与所述载液混合以便注射到患者体内。在一个实施方式中，将所述微粒与有机溶剂混合以制造可以注射到患者体内的液体或凝胶。
[0072]适合在口中局部应用的其它制剂包括锭剂(lozenge)、软锭剂(pastille)和洗口药。
【具体实施方式】
[0073]所述实施例解释本发明，而不限制本发明。
[0074]实施例1
[0075]在三颈烧瓶(装备有顶部搅拌器，其具有小桨叶，直径7.6cm)中，将30.45g的PEO和27.0Og脲溶解于300mL的0.01M乙酸中，并在室温下混合10分钟。然后将该溶液冷却到5.(TC，接着在不搅拌的情况下加入150mL TMOS0然后在5.(TC下将所得混合物搅拌30分钟，接着加热到30°C再搅拌20分钟。然后停止搅拌且发生相分离(溶液从透明变成白色)。在相分离之后15分钟，将半固体二氧化娃凝胶以450rpm的速度搅拌3.5小时且以300rpm的速度搅拌过夜。然后将该二氧化硅凝胶倾入耐压玻璃瓶中，并在110°C下在蒸汽压力釜中老化4小时。该溶剂经玻璃吸滤器以4个步骤交换:净化水、硝酸、净化水和水/乙醇(2:1)。将该二氧化硅用约200mL的各种溶剂洗涤四次并过滤以干燥。将半干的二氧化硅凝胶再放到用滤纸覆盖的蒸发皿中，接着在烘箱中在40°C下进行5天的干燥步骤。
[0076]将干燥的凝胶在600°C下以50K/小时的加热速率煅烧4小时。煅烧的凝胶通过压Hg (Hg-1ntrusion)和N2-吸附/脱附(BET测量)进行分析。另外，通过MalvernLaserbeugung法测量粒度分布。
[0077]该实施例及所有其它实施例的粒子测量使用以下仪器进行:
[0078]压Hg:得自 Quantachrome Instruments (康塔仪器)，1900Corporate DriveBoynton, Florida 33426 USA 的 PoreMaster 60 ；
[0079]BET:得自 Micromeritics Instrument Corporation (微粒仪器公司)，4356Communications Drive, Norcross, GA30093-2901,USA 的 Accelerated Surface Area
and Porosimetry System ASAPu 2420 ；
[0080]得自Malvern Instruments Ltd (马尔文仪器公司)，Enigma Business Park,Grovewood Road, Malvern, Worcestershire WR14 1XZ, United Kingdom 的 MalvernMastersizer 2000。
[0081]大孔孔径:4.81 μ m
[0082]介孔孔径:10.1nm
[0083]表面积:322m2/g
[0084]粒度分布:d1(l=6μ m, d50=22 μ m, d90=92 μ m。
[0085]实施例2
[0086]在三颈烧瓶(装备有顶部搅拌器，其具有大桨叶，8.8cm)中，将30.45g的PEO和27.0Og脲溶解于300mL的0.01M乙酸中，并在室温下混合10分钟。然后将该溶液冷却到5.(TC，接着在不搅拌的情况下加入150mL的TM0S。然后在5.(TC下将所得混合物搅拌30分钟，且接着加热到30°C再搅拌20分钟。然后停止搅拌且发生相分离(溶液从透明变成白色)。在相分离之后15分钟，将半固体二氧化硅凝胶以450rpm的速度搅拌3.5小时，且以300rpm的速度搅拌过夜。然后将该二氧化硅凝胶倾入耐压玻璃瓶中，并在110°C下在蒸汽压力釜中老化4小时。该溶剂经玻璃吸滤器以4个步骤交换:净化水、硝酸、净化水和水/乙醇(2:1)。将该二氧化硅用约200mL的各种溶剂洗涤四次并过滤以干燥。将半干的二氧化硅凝胶再放到用滤纸覆盖的蒸发皿中，接着在烘箱中在40°C下进行5天的干燥步骤。
[0087]将干燥的凝胶在600°C下以50K/小时的加热速率煅烧4小时。煅烧的凝胶通过压Hg和N2-吸附/脱附(BET测量)分析。另外，粒度分布通过Malvern Laserbeugung法测量。
[0088]大孔孔径:3.99μ m
[0089]介孔孔径:10.2nm
[0090]表面积:321m2/g
[0091]粒度分布:d10=5μ m, d50=ll μ m, d90=21 μ m。
[0092]实施例3
[0093]在三颈烧瓶(装备有顶部搅拌器，其具有大桨叶，8.8cm)中，将30.45g的PEO和27.0Og脲溶解于300mL的0.01M乙酸中，并在室温下混合10分钟。然后将该溶液冷却到5.(TC，接着在不搅拌的情况下加入150mL的TM0S。随后在5.(TC下将所得混合物搅拌30分钟，且接着加热到30°C再搅拌20分钟。然后停止搅拌且发生相分离(溶液从透明变成白色)。在相分离之后30分钟，将半固体二氧化硅凝胶以450rpm的速度搅拌3.5小时，且以300rpm的速度搅拌过夜。然后将该二氧化硅凝胶倾入耐压玻璃瓶中，并在110°C下在蒸汽压力釜中老化4小时。该溶剂经 玻璃吸滤器以4个步骤交换:净化水、硝酸、净化水和水/乙醇(2:1)。将该二氧化硅用约200mL的各种溶剂洗涤四次并过滤以干燥。将半干的二氧化硅凝胶再放到用滤纸覆盖的蒸发皿中，接着在烘箱中在40°C下进行5天的干燥步骤。
[0094]将干燥的凝胶在600°C下以50K/小时的加热速率煅烧4小时。煅烧的凝胶通过压萊和N2-吸附/脱附(BET测量)进行分析。另外，粒度分布通过Malvern Laserbeugung法测量。
[0095]大孔孔径:1.7μπι
[0096]介孔孔径:10.1nm
[0097]表面积:321m2/g
[0098]粒度分布:d10=5μ m, d50=166 μ m, d90=501 μ m。
[0099]实施例4
[0100]在三颈烧瓶(装备有顶部搅拌器，其具有小桨叶，7.6cm)中，将30.45g的PEO和27.0Og脲溶解于300mL的0.01M乙酸中，并在室温下混合10分钟。然后将该溶液冷却到5.(TC，接着在不搅拌的情况下加入150mL的TM0S。然后在5.(TC下将所得混合物搅拌30分钟，且接着加热到30°C再搅拌20分钟。随后停止搅拌且发生相分离(溶液从透明变成白色)。在相分离之后2小时，将半固体二氧化硅凝胶用刮刀大致刮裂且然后以450rpm的速度搅拌3.5小时，且以300rpm的速度搅拌过夜。然后将该二氧化硅凝胶倾入耐压玻璃瓶中，并在110°C下在蒸汽压力釜中老化4小时。该溶剂经玻璃吸滤器以4个步骤交换:净化水、硝酸、净化水和水/乙醇(2:1)。将该二氧化硅用约200mL的各种溶剂洗涤四次并过滤以干燥。将半干的二氧化硅凝胶再放到用滤纸覆盖的蒸发皿中，接着在烘箱中在40°C下进行5天的干燥步骤。
[0101]将干燥的凝胶在600°C下以50K/小时的加热速率煅烧4小时。煅烧的凝胶通过压Hg和N2-吸附/脱附(BET测量)进行分析。另外，粒度分布通过Malvern Laserbeugung法测量。
[0102]大孔孔径:1.7μπι
[0103]介孔孔径:10.1nm
[0104]表面积:321m2/g
[0105]粒度分布:d10=5μ m, d50=166 μ m, d90=501 μ m。
[0106]实施例5
[0107]在三颈烧瓶(装备有顶部搅拌器，其具有大桨叶，8.8cm)中，将30.45g的PEO和
27.0Og脲溶解于300mL的0.01M乙酸中，并在室温下混合10分钟。然后将该溶液冷却到
5.(TC，接着在不搅拌的情况下加入150mL的TM0S。然后在5.(TC下将所得混合物搅拌30分钟，且接着加热到30°C再搅拌20分钟。然后停止搅拌且发生相分离(溶液从透明变成白色)。在相分离之后30分钟，将半固体二氧化硅凝胶以450rpm的速度搅拌3.5小时，且以300rpm的速度搅拌过夜。然后将该二氧化硅凝胶倾入耐压玻璃瓶中，并在110°C下在蒸汽压力釜中老化4小时。该溶剂经玻璃吸滤器以4个步骤交换:净化水、硝酸、净化水和水/乙醇(2:1)。将该二氧化硅用约 200mL的各种溶剂洗涤四次并过滤以干燥。将半干的二氧化硅凝胶再放到用滤纸覆盖的蒸发皿中，接着在烘箱中在40°C下进行5天的干燥步骤。
[0108]将干燥的凝胶在600°C下以50K/小时的加热速率煅烧4小时。煅烧的凝胶通过压Hg和N2-吸附/脱附(BET测量)进行分析。另外，粒度分布通过Malvern Laserbeugung法测量。
[0109]为了二氧化硅表面随后再羟基化(硅氧烷基团转化成亲水性的硅烷醇基基团)的目的，将煅烧的二氧化硅凝胶悬浮在具有水的烧杯中，该烧杯置于处于130°C的压力釜中历时3小时。然后，将再羟基化的凝胶在玻璃吸滤器上用甲醇洗涤，直至除去所有溶剂。然后将该二氧化硅凝胶置于用滤纸覆盖的蒸发皿中，并在烘箱中在40°C下干燥5天。
[0110]所得材料由于硅烷醇基基团的最大化而具有亲水性质。
[0111]大孔孔径:1.43 μ m
[0112]介孔孔径:11.1nm
[0113]表面积:328m2/g
[0114]粒度分布:d10=3μ m, d50=25 μ m, d90=562 μ m。
[0115]药物装载的实施例
[0116]将合成三唑抗真菌剂伊曲康唑用作模型药物，其在水溶液中的溶解性差(在pH 7下，Ing/mL,且在 pHl 下，4 μ g/mL ;参见 Six, K.等,Eur J Pharm Sci 24(2005)179 ~186)。
[0117]本发明的二氧化硅材料通过使用湿式浸溃而装载有伊曲康唑药物。为此目的，在53°C下将1.0g伊曲康唑溶解于130mL丙酮中。将250mL三颈烧瓶(通过处于60°C的水浴加热；装备有顶部搅拌器和浆片)用2.3g根据实施例5合成的二氧化硅材料填充。将该伊曲康唑溶液按比例(每浸溃步骤IOmL)加到烧瓶中，同时在搅拌下通过氮气流蒸发丙酮。重复浸溃然后蒸发的步骤，直至全部伊曲康唑溶液都蒸发。另外，所获得的粉末在真空下在40°C下干燥过夜。所得药物装载 量的目标是30重量％。
[0118]使用具有在线 UV采样器和测量系统(条件:没有胃蛋白酶的人工胃液(SGF)；1000mL容器；37°C ;75rpm ；0.1%十二烷基硫酸钠(SDS))的USP设备II (旋转浆片)溶解测试仪，测试如上所述制备的装载有伊曲康唑的制剂和纯结晶伊曲康唑的溶解速率。
[0119]所测试的装载有伊曲康唑的样品含有50mg伊曲康唑，其通过具有UV检测器的高效液相色谱(HPLC)确认，纯结晶伊曲康唑以相同量(50mg)进行测试。
[0120]图 1汇总所测试样品的溶解速率。
【权利要求】
1.一种制造主要由氧化硅组成的无机粒子材料的方法，其中所述粒子材料包含介孔和大孔且所述方法包括以下步骤: (a)将水溶性聚合物或另一造孔剂和基质溶解剂前体溶解在促进金属有机化合物水解(参见，步骤b)的介质中； (b)混合含有可水解配体的金属有机化合物或金属有机化合物混合物以促进水解反应； (C)使所述混合物经溶胶-凝胶转变凝固，由此制备凝胶，所述凝胶具有三维互通相畴，其中一种相畴富含溶剂且另一相畴富含其中含有表面孔隙的无机组分； Cd)使所述凝胶崩解成粒子； Ce)自所述基质溶解剂的前体释放基质溶解剂，由此所述基质溶解剂对所述无机组分的结构进行改性； Cf)通过蒸发干燥和/或热处理除去所述溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其还包括如下的步骤 (g)煅烧所述粒子。
3.根据权利要求1和/或2所述的方法，其中所述大孔具有>0.1ym的平均直径且所述介孔具有2至IOOnm的平均直径。
4.根据权利要求1至3中的一项或多项所述的方法，其中所述基质溶解剂前体为具有酰氨基基团或烷基酰氨基基`团的化合物，优选为脲。
5.权利要求1至4中的一项或多项所述的方法，其中通过用搅拌器搅拌实施步骤(e)。
6.根据权利要求1至5中的一项或多项所述的方法，其中所述造孔剂为非离子表面活性剂。
7.一种由氧化硅组成的无机粒子材料，其中所述粒子材料包含大孔和介孔，其中所述大孔具有> 0.1ym的平均直径且所述介孔具有2至IOOnm的平均直径，所述粒子材料可通过根据权利要求1至6中的一项或多项所述的方法获得。
8.根据权利要求7所述的无机介孔粒子材料，其中所述材料具有不规则的非球形形状。
9.一种改进的释放给药系统，其包含生物活性剂和根据权利要求7和/或8所述的无机介孔粒子材料。
10.根据权利要求9所述的改进的释放给药系统，其中所述生物活性剂为医药学药物。
11.根据权利要求9和/或10所述的改进的释放系统，其中所述生物活性剂具有〈约10mg/mL、优选约0.lmg/mL至约5mg/mL且更优选〈lmg/mL的水溶解度。
12.根据权利要求9至11中的一项或多项所述的改进的释放系统，其中所述生物活性剂以约0.1至约90重量％、优选约0.2至约75重量％、更优选约5至约40重量％、最优选约10至约30重量％的量存在。
13.根据权利要求8至12中的一项或多项所述的改进的释放系统，其中所述系统为口服形式或局部投药形式或肠胃外投药形式。
14.根据权利要求13所述的改进的释放系统，其中所述口服形式为片剂或胶囊、粉剂或糖衣丸，所述局部投药形式为软膏、乳膏、粉剂或悬浮剂，且所述肠胃外投药形式为微粒或埋植剂。
15.根据权利要求1至14中的一项或多项所述的改进的释放系统用于将至少一种生物活性剂投药至哺乳动物、优选投药至人类的用途。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述向哺乳动物的投药为口服或局部投药或肠胃外投药，优选口服。
【文档编号】C01B33/143GK103534208SQ201280023311
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年4月25日 优先权日:2011年5月13日
【发明者】马里奥·马约, 尤金妮亚·布雷宁根, 卡琳·卡布雷拉佩雷斯, 乌尔里希·朗格, 本杰明·彼得斯, 托马斯·普赫尔特, 克里斯托弗·萨尔, 米夏埃尔·舒尔策 申请人:默克专利有限公司