专利名称：(2',4"－o－双三甲基硅基)－红霉素 a－9－[o－(1－甲氧基－1－甲乙基)]肟的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备克拉霉素的一种中间体-(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟的制备工艺。
克拉霉素(又名甲红霉素)，其化学名称为13-乙基-2,4,6,8,10,12-六甲基-6-O-甲基-11,12-二羟基-9-氧代-3-(3-羟基-4-二甲氧基)-2,4-二甲基四氢吡喃-6-氧-5-(6-羟基-4-二甲氨基-6-甲基四氢吡喃-2-氧)十三碳交酯，用于治疗上呼吸道感染及下呼吸道感染和皮肤转组织感染等，其在体外是大环内酯类抗生素中活性最强的。(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟(Ⅲ)是合成克拉霉素的重要中间体，它一般可以由红霉素A-9-肟(Ⅰ)进行肟醚化反应得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟(Ⅱ),(Ⅱ)再进行硅烷化反应制得(见US4,990,602)其反应式如下 原工艺是将9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟与二氯甲烷的混合溶液中加入三甲基硅基咪唑和三甲基氯硅烷，室温下搅拌反应10分钟，再加入正己烷，过滤，减压蒸馏，再经洗涤、干燥即得。该工艺采用两种硅烷化剂且需过量加入，操作复杂，不能定量反应，产品后处理步骤多，容易产生“三废”，生产成本高，不适合工业化生产。
本发明的目的是提供了一种制备(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟的新工艺，该工艺稳定，反应条件易于控制且可定量反应，后处理简单，“三废”少，可提高收率，生产成本低，适合工业化生产。
本发明的目的是这样实现的由红霉素A-9-肟进行醚化反应制得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟，醚化反应中加入吡啶盐酸盐作催化剂，反应结束后，不经处理，直接进行硅烷化反应。
其中，肟醚化反应时的摩尔比是红霉素A-9-肟∶吡啶盐酸盐∶醚化剂=1∶1.5∶5。
肟醚化反应的醚化剂是2-甲氧基丙烯或者2-乙氧基丙烯。
另一种制备(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟的工艺，由红霉素A-9-肟进行醚化反应制得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟，再经过硅烷化反应制得，醚化反应中加入吡啶盐酸盐作催化剂，反应结束后，经处理得醚化物，再加入吡啶盐酸盐进行硅烷化反应。
硅烷化反应时的摩尔比是9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟吡啶盐酸盐∶硅烷化剂=1∶(1～1.5)∶(1～2.5)。
肟醚化反应的醚化剂是2-甲氧基丙烯或者2-乙氧基丙烯。
硅烷化反应的硅烷化剂是三甲基硅基咪唑或1,1,1,3,3,3-六甲基二硅胺。
硅烷化反应时的温度是-5～41℃，优选-5～20℃；反应结束后，升温回收醚化剂，再降温过滤，滤液调PH8～9，再升温蒸除溶媒，过滤、干燥即得粗品，丙酮精制得精品。
本发明的优点是只用一种硅烷化试剂定量反应，可减少副反应，提高收率，醚化反应、硅烷化反应两步收率可提高10％以上，反应条件温和，易于控制，后处理简便，“三废”少，生产成本低，更适于工业化生产。
以下结合实施例对本发明作进一步阐述实施例1
步骤A在装有搅拌器、温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克(0.013摩尔)红霉素A-9肟，100毫升二氯甲烷，搅拌下加入2.3克(含量≥98％,0.019摩尔)吡啶盐酸盐和6.4毫升(含量≥95％,0.753,0.06摩尔)2-甲氧基丙烯，14～25℃反应1小时。
步骤B再加入4.2毫升三甲基硅基咪唑，室温反应10分钟，后升温回收2-甲氧基丙烯和二氯甲烷混合物约50毫升，降温滤除固体，滤液加入100毫升饱和碳酸氢钠水溶液，升温蒸除溶媒，降至室温，过滤，洗涤，真空干燥得粗品13.5克，用丙酮精制得12.65克，收率98.21％,MP:124～126℃。
实施例2步骤A在装有搅拌器、温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克(0.013摩尔)红霉素A-9肟，100毫升二氯甲烷，搅拌下加入2.3克(含量≥98％,0.019摩尔)吡啶盐酸盐和7.2毫升(含量≥95％,0.755,0.06摩尔)2-乙氧基丙烯，14～25℃反应1小时。
步骤B将上步反应液降温至-5℃，加入三甲基硅基咪唑4.2毫升，反应1小时，后处理方法同实施例1，得粗品13.8克，丙酮精制后得12.85克，收率99.77％，MP124.0～126.5℃。
实施例3步骤A同实施例1步骤A。
步骤B将上步反应液中加入2.9毫升六甲基二硅胺，于回流下反应(40～41℃)3小时，后处理方法同实施例1，得粗品13.0克，丙酮精制后得12.55克，收率97.44％，MP:124.0～126.5℃。
实施例4步骤A同实施例2步骤A。
步骤B将上步反应液降温至0℃，加入4.3毫升六甲基二硅胺，在0～5℃静止反应10小时，后处理方法同实施例1，得粗品13.5克，丙酮精制后得12.7克，收率98.6％,MP:124.0～126.5℃。
实施例5步骤A同实施例1步骤A。
步骤B将上步反应液中加入5.7毫升六甲基二硅胺，于室温下(18～30℃)反应6小时，然后加入5％碳酸钠水溶液100毫升，搅拌0.5小时，静止分层，水层用50毫升二氯甲烷提取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶媒，减压蒸干，得过13.3克粗品，用丙酮精制得12.6克，收率97.83％,MP:124.0～126.0℃。
实施例6步骤A同实施例1步骤A。
步骤B(1)将上步反应液中加入100毫升碳酸氢钠饱和水溶液，充分搅拌，水层用50毫升二氯甲烷提取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机相有无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶媒，得10.96克(0.013摩尔)9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟；(2)将(1)所得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟加入100毫升二氯甲烷中，搅拌下加入2.3克(含量≥98％,0.019摩尔)吡啶盐酸盐和4.2毫升(含量≥98，密度0.95,0.028摩尔)三甲基硅基咪唑，室温(18～30℃)反应10分钟，后处理方法同实施例1，得粗品13.0克，丙酮精制后得12.5克，两步总收率为97.05％,MP:124.0～126.5℃。
实施例7步骤A同实施例1步骤A。
步骤B(1)同实施例6(1)；(2)将(1)9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟所得加入100毫升二氯甲烷，搅拌下加入2.3克(含量≥98％,0.019摩尔)吡啶盐酸盐，降温至-5℃，加入4.2(含量≥98，密度0.95,0.028摩尔)毫升三甲基硅基咪唑反应1小时，后处理方法同实施例1，得粗品13.3克，丙酮精制后得12.65克，两步总收率为98.21％,MP:124.0～126℃。
实施例8步骤A同实施例1步骤A。
步骤B(1)同实施例6(1)；(2)将(1)所得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟加入100毫升二氯甲烷，搅拌下加入2.3克(含量≥98％,0.019摩尔)吡啶盐酸盐和4.3毫升(含量≥98，密度0.765,0.02摩尔)1,1,1,3,3,3-六甲基二硅胺，升温回流(40～41℃)反应3小时，后处理方法同实施例1，得粗品12.9克，丙酮精制后得12.35克，两步总收率为95.89％,MP:124.0～126℃。
实施例9步骤A同实施例1步骤A。
步骤B(1)同实施例6(1)；(2)将(1)所得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟加入100毫升二氯甲烷，搅拌下加入2.3克(含量≥98％,0.019摩尔)吡啶盐酸盐，降温至0℃，加入4.3毫升(含量≥98，密度0.765,0.02摩尔)六甲基二硅胺，在0～5℃静止反应10小时，后处理方法同实施例1，得粗品13.5克，丙酮精制后得12.5克，两步总收率为97.05％,MP:124.0～126℃。
实施例10步骤A同实施例1步骤A。
步骤B(1)同实施例6(1)；(2)将(1)所得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟加入100毫升二氯甲烷，搅拌下加入2.3克(含量≥98％,0.019摩尔)吡啶盐酸盐和5.7毫升(含量≥98，密度0.765,0.026摩尔)六甲基二硅胺，于室温下(18～30℃)反应6小时，后处理方法同实施例5，得粗品13.2克，丙酮精制后得12.49克，两步总收率为96 97％,MP:124～126℃。
权利要求
1.一种制备(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟的工艺，由红霉素A-9-肟进行醚化反应制得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟，再经过硅烷化反应制得，其特征是醚化反应中加入吡啶盐酸盐作催化剂，反应结束后，不经处理，直接进行硅烷化反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是肟醚化反应时的摩尔比是红霉素A-9-肟∶吡啶盐酸盐∶醚化剂=1∶1.5∶5。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是肟醚化反应的醚化剂是2-甲氧基丙烯或者2-乙氧基丙烯。
4.一种制备(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟的工艺，由红霉素A-9-肟进行醚化反应制得9-[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟，再经过硅烷化反应制得，其特征是醚化反应中加入吡啶盐酸盐作催化剂，反应结束后，经处理得醚化物，再加入吡啶盐酸盐进行硅烷化反应。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征是硅烷化反应时的摩尔比是9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]红霉素A肟吡啶盐酸盐∶硅烷化剂=1∶(1～1.5)∶(1～2.5)。
6.根据权利要求1、4或5所述的方法，其特征是硅烷化反应的硅烷化剂是三甲基硅基咪唑或1,1,1,3,3,3-六甲基二硅胺。
7.根据权利要求1或4所述的方法，其特征是硅烷化反应温度是-5～41℃。
8.根据权利要求1或4所述的方法，其特征是硅烷化反应温度是-5～20℃。
全文摘要
本发明提供了制备克拉霉素的一种中间体(2′，4′－O－双三甲基硅基)－红霉素A－9－[O－(1－甲氧基－1－甲乙基)]肟的制备工艺,该工艺用吡啶盐酸盐作催化剂,由红霉素A－9－肟进行醚化反应制得9－[O－(1－甲氧基－1－甲乙基)]红霉素A肟,再将9－[O－(1－甲氧基－1－甲乙基)]红霉素A肟硅化反应,只用一种硅烷化试剂,可定量反应,减少了副反应,提高了收率,反应条件温和,易于控制,后处理简便,“三废”少,生产成本低,更适于工业化生产。
文档编号C07H17/08GK1318547SQ0011101
公开日2001年10月24日 申请日期2000年4月14日 优先权日2000年4月14日
发明者朱连博, 王志娅, 卿泽文 申请人:山东新华制药股份有限公司