专利名称：香芹酮的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及香芹酮(5-异丙烯基-2-甲基-2-环己烯-1-酮)的制备，特别是涉及由香芹酮肟(5-异丙烯基-2-甲基-2-环己烯-1-酮肟)转化成香芹酮。
在香芹酮的一种制备方法中，香芹酮肟在酸性条件下通过与硫酸和丙酮的反式肟化反应(transoximation)而被水解。虽然水解可产生相当数量的香芹酮，但也产生了大量的由苧烯生成的α-萜品油，和羟基香芹酮。而且，还作为副产品形成了化学计算量的怀疑是致癌物的丙酮肟并且产生了大量的硫酸盐流出物。因此，尽管可以实施该方法，但给环境带来了太大的负担。此外，由该方法产生的一定量的α-萜品油和羟基香芹酮意味着US5302759中公开的纯化方法不能够很经济地实施。因此，需要酸式亚硫酸盐处理方法来纯化生成的香芹酮以产生合格的牙用产品。这将进一步增加环境的负担。
为了寻找一种对环境友好的香芹酮产品的生产方法，一个重要目标是按照下述方案消除在上述方法中产生的有毒丙酮肟的形成 一种解决办法是日本专利申请JP50071648描述的香芹酮肟的还原性脱肟化作用，其中溶于羧酸水溶液的金属离子用于还原反应。此方法产生了一种铵盐副产品，因此消除了丙酮肟的产生。但是，该方法使用了化学计算量的铁，并因此形成了作为副产品的化学计算量的铁盐/铁的氧化物。
催化氢化是众所周知的，并且可用于大规模生产的工业技术，其使用了一种廉价的还原剂，即氢。在香芹酮肟的还原性脱肟化过程中，使用氢化带来的问题是不可以选择试剂。因此，容易饱和两个烯烃官能团，产生出二氢香芹酮和/或四氢香芹酮。
一直使用氢化作用由炔合成烯烃，氢化通常被称为Lindlar’s氢化(Lindlar，H.；Dubuis，R.Organic Synthesis Coll.Vol.V，1973，p.880)。Lindlar’s氢化常使用碳酸钙载体上的钯或硫酸钡载体上的钯催化剂，这些催化剂通过例如铅盐或喹啉被选择性地中毒。
现已发现通过使用氢化方法将香芹酮肟转化为香芹酮，在香芹酮的合成过程中可以使羟基化合物，如α-萜品油的形成减至最低。令人惊奇的是已发现氢化催化剂，如Lindlar’s催化剂能有效地使香芹酮肟转化为香芹酮。
本发明方法如以下方程式所示
反应产物香芹酮能够以光学异构体的形式存在。尽管本方法同样适用于生产右旋香芹酮，但更有用和更优选地，异构体为左旋香芹酮。
用本方法生成的香芹酮含有较少的羟基化合物，尤其是α-萜品油，这样，美国专利5,302,759公开的方法就能够经济地被用来纯化本产品。因此，在一个优选实施方案中，本发明方法进一步包括反应产物香芹酮的纯化，该纯化是通过用有机金属化合物M(X)n处理香芹酮粗产品，其中M是多价金属，n为M的化合价，X表示无机或有机原子或基团。
本发明方法中，原材料香芹酮肟可以任何合适的方法制备。典型的方法为使苧烯(右旋)与亚硝酰氯反应生成氯亚硝基化产物，通过脱去氯化氢和互变异构化生成香芹酮肟。
然后使用本发明方法使这种粗香芹酮肟产品转化为香芹酮。另外，也可以在使用前将粗香芹酮肟纯化。香芹酮肟的氢化是通过在氢源和选择性中毒催化剂存在的条件下加热香芹酮肟而实现的。
优选的反应温度范围为80℃-180℃，更优选的为120℃-155℃。
用于本发明的一种合适的并且是优选的氢源是氢气。在这种情况下，反应优选在高于大气压的压力下进行，典型地在1.0至10.0Mpa之间，更优选在4.0至6.0Mpa之间。
此外，氢源可以是其是氢给体的任何化合物。合适的例子包括甲酸；甲酸盐，如甲酸钠；仲醇，如异丙醇；环己烯；环己二烯；四氢化萘；萜品油烯；苧烯；或其它的不饱和环烷烃。优选的氢给体是由盐缓冲的甲酸。用于本发明的合适的盐包括，但不局限于乙酸钠、碳酸氢盐、羧酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、或胺盐。优选的盐是乙酸钠。
当氢源为氢给体时，反应可在大气压下进行，也可以使用常规设备进行。
根据本发明，反应是在有中毒催化剂存在的条件下进行。“中毒催化剂”指的是一种催化剂，其在促进肟基转化为酮基的条件下是活性的，但又不足以氢化香芹酮肟分子中的碳-碳双键。典型的催化剂为载体上的金属催化剂，尤其是贵金属催化剂并且有效的催化剂包括，但不局限于载于材料如硫酸钡或氧化铝上的金属，如钯，其通过与催化剂改性剂，如铅化合物或喹啉混合已经中毒。特别优选的催化剂为由红氧化铅(Pb3O4)中毒的硫酸钡载体上的钯。
一般地，催化剂的量的范围为香芹酮肟重量的0.1％到10.0％，优选为香芹酮肟重量的3.0％到6.0％。
香芹酮肟的氢化产生氨作为副产品，优选在反应混合物中加入酸以中和所生成的氨。可使用多种酸，包括有机酸和无机酸，但优选的酸包括羧酸，如乙酸或甲酸。
已发现用本发明方法的香芹酮肟的氢化，仅将很少量的(如果有的话)羟基化合物引入到香芹酮中，尽管在由苧烯合成的早期确实产生了一些羟基化合物。
在本发明的一个优选的实施方案中，根据本发明方法制备的香芹酮的纯化是根据美国专利5302759所描述的方法进行的(这里将其引入作为参考)，其中，粗产品香芹酮用如上所限定的通式为M(X)n的有机金属化合物处理。
M为多价金属原子，优选选自钛、铝或硼。n为金属的化合价，即对钛来说，n等于4，对铝或硼，n等于3。
X为烷氧基，一般具有1至10个碳原子，优选1至4个碳原子。用于本发明的特别优选的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
优选地，当加入的有机金属化合物为醇盐时，会产生副产品醇(如来自四异丙氧基钛的异丙醇)，它能在香芹酮蒸馏之前从香芹酮中完全挥发而被去除。
所用的有机金属化合物的量主要取决于存在于粗产品香芹酮中的羟基化合物的量。通常，加入到香芹酮粗产品中的M(X)n的量足以产生M(X)n与羟基化合物的摩尔比范围为0.5∶1至1.5∶1，优选0.75∶1至1∶1。
根据本发明优选方法生产的香芹酮对牙用调味剂特别有用，其通常包含很少的不希望的杂质。
通过将35克的纯左旋香芹酮肟溶于122.4克醋酸中制备含22.23％(重量)纯左旋香芹酮肟的醋酸溶液。装该溶液的试剂瓶置于天平上，装有过滤器的高压液相色谱泵的入口管由夹子固定就位，插入溶液中。
将20ml醋酸，1ml水，0.0507g催化剂(BaSO4载体上的5％钯)和0.0109g的四氧化三铅加入100ml的帕尔反应器中。然后用氢净化反应器，加压(用氢)至4.59Mpa，温度升至127℃。将泵的流速设定为0.03ml/min，然后打开并开始添加含有左旋香芹酮肟的乙酸溶液。整个反应过程对温度、压力和左旋香芹酮肟溶液的重量做了监控。5.5小时后停止添加，在此期间添加至帕尔反应器的溶液共有16.70g。至此，反应还没有进行完全，然后在相同条件下再搅拌反应混合物8.5小时，反应才进行完全。接着将反应混合物降至室温(其中的室温为23℃)，经过滤得到35.754g滤出液。然后用内标GC分析以确定左旋香芹酮的含量，其含量为7.1％(重量)。内标GC分析进料溶液，含19.1％(重量)的左旋香芹酮肟。反应的产率为87.54％。色谱条件如下系统惠普公司HP 5890sII气柱型号HP 190912102；毛细管-25m×0.2mm(标称)载气氮，柱流速0.42ml/ml，平均速率22.3cm/秒，分流速77.0cm/秒，分流比率为183∶1。步骤每分钟升高6℃，从100℃升至280℃。内标GC步骤如下首先，称量1.00g十三烷置于100ml量瓶中，然后加入甲苯至刻度线(HPLC grade ex Fisher Scientic)制备内标溶液。标准溶液在使用前充分混合。校准程序为了校准GC，将0.0100g、0.0200g、0.0500g、0.1000g、0.1500g、0.2000g、0.2500g、0.3000g、0.5000g香芹酮/香芹酮肟分别加入10ml的量瓶中，以不同浓度来制备九种香芹酮/香芹酮肟标准溶液。在每个量瓶中注射(part#5182-9604 ex HP)加入1ml的内标(IS)溶液，并用甲苯稀释至10ml刻度线。然后将溶液充分混合，并且每种制备的溶液都是在上述的GC条件下试验(run)。用从每种香芹酮/香芹酮肟和IS标准溶液试验(run)得到的峰面积值来绘制峰面积比(香芹酮或香芹酮肟/IS的比值)与相应的香芹酮/香芹酮肟的浓度(g/ml甲苯)对应的曲线图。使用线性回归分析，确定香芹酮肟/香芹酮曲线的斜率和y-截距。粗产品的分析将干燥的反应粗产品样品(0.10-1.00g)和1ml内标溶液加入到10ml的量瓶中，然后将量瓶中所含的物质用甲苯稀释至10ml的刻度线，并充分混合，然后取1ml的溶液注入到GC中。
粗反应产品/进料溶液中的香芹酮/香芹酮肟的量由如下公式计算1.对每条曲线计算峰面积比，其中 2.用该比值和校准图的y-截距和斜率，按以下公式计算产品/溶液中的香芹酮/香芹酮肟的含量(％)香芹酮/香芹酮肟的计算质量(g)＝[峰面积比±y-截距]/斜率
权利要求
1.制备香芹酮的方法，包括在选择性中毒催化剂存在的条件下氢化香芹酮肟。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述产物香芹酮是左旋香芹酮。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在氢源和选择性中毒催化剂存在的条件下，通过加热所述香芹酮肟氢化香芹酮肟。
4.根据上述任一项权利要求所述的方法，其中所述氢源是氢气。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述反应是在1.0Mpa至10Mpa的压力下进行的。
6.根据权利要求1至3的任一项所述的方法，其中所述氢源是任何是氢给体的化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述氢给体是由盐缓冲的甲酸。
8.根据权利要求7的所述的方法，其中所述盐为乙酸钠。
9.根据权利6至8的任一项所述的方法，其中所述反应在大气压下进行。
10.根据上述任何一项权利要求所述的方法，其中所述香芹酮肟的氢化的温度范围为80-180℃。
11.根据上述任何一项权利要求所述的方法，其中所述催化剂是载于材料载体上的贵金属催化剂，其通过与催化剂改性剂混合而中毒。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述催化剂改性剂为铅化合物。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中所述铅化合物为四氧化三铅。
14.根据权利要求11至13的任一项所述的方法，其中所述催化剂为由四氧化三铅(Pb3O4)中毒的载于硫酸钡上的钯。
15.根据上述任一项权利要求所述的方法，其中所述催化剂存在的量为香芹酮肟重量的0.1％至10.0％。
16.根据上述任一项权利要求所述的方法，其中所述反应混合物另外包含一种酸，所述酸中和生成的副产品氨。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述酸是羧酸。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述羧酸是乙酸或甲酸。
19.根据上述任一项权利要求所述的方法，其中还通过把粗香芹酮产品与有机金属化合物M(X)n一起处理，纯化反应产品香芹酮，其中M是多价金属，n为M的化合价，X表示无机或有机原子或基团。
20.根据权利要求19所述的方法，其中M选自钛、铝或硼。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中X是烷氧基。
22.根据权利要求19至21的任一项所述的方法，其中加入到粗香芹酮中的M(X)n的量足以产生M(X)n与羟基化合物的摩尔比为0.5∶1至1.5∶1。
23.由权利要求1至22中任一项所述方法制备的香芹酮。
24.由权利要求1至22中任一项所述方法制备的左旋香芹酮。
全文摘要
一种制备香芹酮的方法,包括在选择性中毒催化剂存在的条件下氢化香芹酮肟。优选的催化剂包括用催化剂改性剂中毒的无机材料载体上的贵金属。在由本发明所定义的方法的优选实施方案中,根据本发明方法生产的粗香芹酮产品的纯化是通过把粗香芹酮产品与有机金属化合物M(X)n一起处理,其中M是一种多价金属,n为M的化合价,X表示无机或有机原子或基团。
文档编号C07B53/00GK1342135SQ0080438
公开日2002年3月27日 申请日期2000年3月27日 优先权日1999年3月30日
发明者P·N·戴维, C·P·纽曼, W·A·添, 希－拉姆·采 申请人:快思特国际公司