专利名称：1,4,7,10－四氮杂环十二烷的制备方法
技术领域：
本发明涉及新的1，4，7，10-四氮杂环十二烷(I)的制备方法，该方法包括反应路线1所示的步骤。
反应路线1 更加准确地，本发明涉及1，4，7，10-四氮杂环十二烷(通常称作环楞胺)的制备方法，该方法不同于经典的Richman-Atkins合成(参见例如J.Am.Chem.Soc.，96，2268，1974)，该经典合成法目前在工业上用于生产硫酸盐形式的化合物(I)。
1，4，7，10-四氮杂环十二烷是合成金属离子的大环螯合剂的前体，因为这些螯合剂与离子构成非常稳定的络合物。
特别是，所述螯合剂与顺磁性金属离子，尤其是钆离子的络合物可以通过核磁共振技术应用在医学诊断领域，有别于因自由离子的高毒性所导致的问题。
目前，市售有两种造影剂，称作Dotarem(R)和Prohance(R)，这是两种钆络合物，其化学结构以环楞胺为基础，而其它仍有待于研究。
所以，开发出制备上述“构件”的低成本且有利于工业化的合成方法非常重要。
因此，从经济和环境两种观点考虑有利的是，化合物(I)的制备方法应避免胺甲苯磺酰基衍生物的制备，其一般用于常规的Richman-Atkins合成法。
WO97/49691公开了利用反应路线2所示步骤的方式制备化合物(I)的制备方法，其中式(III)的化合物，十氢-2a，4a，6a，8a-四氮杂环戊[fg]苊是生成化合物(I)的关键中间体，其通过中间体(IV)-3H，6H-八氢-2a，5，6，8a-四氮杂苊的环化制得，而中间体(IV)由三亚乙基四胺和乙二醛制得；反应路线2
为了断裂化合物(III)所特有的两个碳原子桥，由此获得(I)，现已公开了一种氧化方法使(III)转化为氧化产物，该氧化产物随后可以水解并且通过碱性水解转化为(I)。
与氧化裂解不同的是，WO96/28432提出用氢溴酸或用羟胺在乙醇溶液中于回流下直接水解(III)。
另一方面，以本申请人的名义在意大利专利申请MI 97A 000982中，公开了一种由(III)制备(I)的方法，不同上述方法的是，该方法包括在水溶液中，于弱酸、中性或弱碱pH下用式(VI)的伯二胺的水解步骤，如下面的反应路线3所示反应路线3 其中x为0至2，并且当x为1时Q为-CH2CH(OH)CH2-、-(CH2)2NH(CH2)2或-[(CH2)2NH](CH2)2或当x为2时Q为-CH2-。
特别优选二亚乙基三胺(DETA)。
该反应在水中、于2-20mol二胺/mol化合物(III)的存在下和惰性气氛或空气下进行12-48小时，反应的pH范围为5.5至9、优选6至8，反应温度为60至100℃。
反应完成后，溶液用碱如氢氧化钠碱化，浓缩至小体积或成为残余物，用适当溶剂提取化合物(I)，如甲苯、氯仿、丁醇、戊醇。把有机相浓缩为残余物，得到粗品大环化合物(I)，其最后由甲苯或乙酸乙酯重结晶。
然而，按照下列反应路线的两个方法的简单组合为获得化合物(I)的有价值合成途径所提供的优点无法令人满意，相反却产生了意料外的技术问题，因此使他们难以在工厂规模上应用。 更具体地说，如WO97/49691所述，利用己烷提取的化合物(III)的分离导致产物损失在反应混合物的浓缩步骤中，这部分归因于传递现象而部分归咎于和派生(parasitic)烷化剂存在有关的化学降解。
事实上，环化反应优选但无选择性，化合物(IV)和1，2-二氯乙烷之间的反应也产生派生的烷化剂，这是所述化合物(IV)的部分烷基化的副反应的后果，当以大规模操作时就无法忽略派生烷化剂的量。这些产物似乎在浓缩步骤中反应，致使化合物(III)的收率降低。
令人惊奇地发现，通过以适当无机酸的盐的形式分离化合物(III)能够克服上述问题。
此外，还发现由反应物混合物中分离出盐酸盐形式的化合物(I)可以提高该方法的工业适用性，同时不影响化合物(I)的总收率，因为化合物(I)的盐的释放为定量释放。
所以，本发明的目的是制备化合物(I)的新方法，按照下列反应路线1
反应路线1 该方法包括下列步骤a)三亚乙基四胺(TETA)与乙二醛水合物在水或水溶性溶剂或其混合物中、于0至5℃、在化学计量量或略微过量的氢氧化钙存在下缩合，得到式(IV)的化合物；b)式(IV)的化合物和用量为1至5mol/mol化合物(IV)的1，2-二氯乙烷、在二甲基乙酰胺(DMAC)中并且在用量为5至10mol/mol化合物(IV)的Na2CO3的存在下、加入0.1至2mol/mol化合物(IV)的NaBr反应，反应温度为25至150℃，得到式(III)的化合物，式(III)的化合物以无机酸的盐的形式分离，无机酸选自盐酸和磷酸。
c)惰性气氛或空气下，通过在水中、于pH5至9和90-120℃的温度下、在5-10mol二亚乙基三胺/mol化合物(III)的存在下与二亚乙基三胺反应12-48小时，化合物(III)水解，转化为化合物(II)，其为四盐酸盐；和任选地d)定量释放碱，得到式(I)的化合物。步骤a)基本上按照WO97/49691所述进行。
步骤b)也按照WO97/49691所述方法进行，但适宜进行改进，例如按照意大利专利申请MI 97 A000783所述。
特别是，在本发明的方法中，采用3-5mol 1，2-二氯乙烷/mol化合物(III)、在DMAC中、于碳酸钠的存在下并且加入用量为0.1至2mol/mol化合物(III)的NaBr作为催化剂使化合物(III)缩合。优选条件包括3mol的1，2-二氯乙烷、10mol的碳酸钠，并且加入0.5mol的NaBr。
意外地发现，并且是本发明的一个目的，在反应完成和过滤无机盐之后，通过加入酸可以克服上述问题，所用酸可溶于二甲基乙酰胺并且生成不溶于该偶极非质子溶剂的化合物(III)的盐。
证明盐酸和磷酸特别适合于此目的。
已经发现，采用用DMAC适当稀释的含有化合物(III)的混合物并且加入相当于2-4mol/mol化合物(IV)、优选2.4mol/mol量的37％(w/w)HCl，可以生成沉淀，反应完毕后该沉淀含有约95％的化合物(III)。
用85％(w/w)H3PO4代替37％(w/w)HCl可以实现进一步的改进，由此能够减少获得几乎全部化合物(III)的磷酸盐的沉淀所需要的溶剂量。所得盐为二磷酸盐。
特别是，进行沉淀试验证明，2mol H3PO4/mol的起始化合物(IV)的比例极适宜沉淀化合物(III)。
85％(w/w)H3PO4的采用也包括使用比37％(w/w)HCl更少的H2O(其在通过分馏回收DMAC时不得不加以考虑)。
为了分离化合物(III)盐酸盐，优选采用6L DMAC/mol的化合物(IV)的稀释度操作，而在二磷酸盐的情况中，可以采用更浓的溶液，即4.5L DMAC/mol的化合物(IV)，因此减少了必需的溶剂量。
步骤c)是水解反应，或更有利地为化合物(III)的脱保护，化合物(III)为化合物(I)的乙二醛保护形式，按照意大利专利申请MI97A000982所述的方法，利用胺能够不可逆地置换乙二醛。已证实二亚乙基三胺(DETA)非常具有这种目的的生产价值。
然而，DETA的存在涉及有关自水解混合物直接分离化合物(I)游离碱的问题，按照所述专利申请的教导，通过加入碱进行分离直至呈强碱性pH为止，用甲苯提取，并且在适当的温度和浓度条件下结晶。
按照所述方法，该方法将在实施例中举例说明，当采用纯的化合物(III)时，虽然在转化(III)/(I)反应后粗品相当令人满意，但纯化产物的收率约为70％，这是因为存在DETA杂质，因此需要进一步的结晶步骤。
所以，从定性和定量目的看，由反应混合物分离DETA是至关重要的，而转化(III)/(I)中可重复过程的定义应考虑到起始原料反应粗产物。
令人惊奇地发现，最后以四盐酸盐形式分离化合物(I)能够回收95％以上的由水解反应生成的化合物(I)，其对化合物(I)而不是DETA和反应杂质具有非常高的选择性，得到高纯度产物。
当必要时，四盐酸盐可以按照已知方法定量转化为游离碱，通过与NaOH水溶液反应、进而除去H2O(譬如与甲苯共沸蒸馏)，过滤盐并且自甲苯结晶。
结晶母液中残余的化合物(I)可以作为四氯化物回收和再循环而没有损失。因此，(I)*4HCl/(I)的转化可以定量进行。
在(III)(盐酸盐或磷酸盐)/(I)转化中摩尔比(III)∶DETA＝1∶5摩尔比最具有生产价值。此外，作为四氯化物的化合物(I)的纯化在反应中不会受到DETA量的影响。
因此，避免了引用专利中观察到的问题，得到更适合工业化规模的制备方法。
下列实施例举例说明实施本发明方法的最佳试验条件。
试验部分下列方法用于气相色谱分析。仪器气相色谱设备Hewlett-Packard系列5890 II Plus，安装有自动进样器系列7673和部件HP-3365柱HP-ULTRA 1.25m，内径0.32mm，膜0.52μm(cod.HPno.19091A-112)烘箱的温度程序第一等温线在150℃维持0.5分钟；斜坡(ramp)10℃/分钟至185℃；第二等温线在185℃维持0.01分钟；斜坡20℃/分钟至240℃；第三等温线在240℃维持2分钟；注射分流(分流比1∶60)分流流速72mL/分钟温度260℃分流内插件(HP art.18740-80190)带有玻璃绒毛(Chrompack art.8490)和固定相Chromosorb(R)W HP80-100目(Supelco art.2-0153)。检测 FID温度290℃柱流速1.2ml/分钟载气 He2注射 1μl样品浓度 10-20mg/mL H2O中使体系维持在35℃后，向反应物中加入1g的纯直线型TETA水合物，在搅拌下保持1小时，随后在20分钟内加入10L的甲苯。加热反应混合物至40℃，随后在30分钟内冷却至25℃，在该温度下保持30分钟。经隔膜过滤沉淀，用甲苯冲洗，在静态干燥器(30℃)中真空(2kPa)干燥24小时。得到3.71kg预期产物。收率89％(以无水计)，与起始混合物中线性异构体的含量比较。GC分析98.22％(％面积)H2O(Karl Fischer)20.75％B)化合物(IV)的制备氮气氛下，向适合反应的反应釜中加入3.71kg直线型TETA水合物、20kg的H2O和2.9kg的氢氧化钙。氮气氛下搅拌所得混悬液并且冷却至0-5℃，此后，在使反应温度为0-5℃的同时，加入9％(w/w)乙二醛水溶液，通过将2.9kg的40％溶液与10kg的H2O混合制得该水溶液。
加料完毕后，混合物在5℃下保持1小时，加入1kg的预先用H2O冲洗过的硅藻土，搅拌15分钟。过滤出氢氧化钙。用旋转蒸发器在减压下浓缩滤液得到干燥残余物。
产物未经纯化并且可以用于后继反应。收率98.5％(以无水计)GC分析95.5％(％面积)H2O(Karl Fischer)0.24％C小规模制备磷酸盐形式的化合物(III)氮气氛下，向适合反应且预热至40℃的反应釜中加入3.48kg化合物(IV)(按照上步制备)在80L DMAC中的溶液、11.6kg的Na2CO3∶NaBr＝10∶1(w/w)的微粉化混合物和5.94kg的1，2-二氯乙烷。将所得混合物加热至80℃并且在该温度下保持3小时，随后冷却至25℃，经隔膜过滤，用10L的DMAC洗涤盐。滤液重新加入反应釜中。
内温保持在20℃并且在氮气氛下，向其中滴加4.61kg的85％(w/w)H3PO4。在该条件下搅拌该混合物2小时，进而放置过夜。经隔膜过滤沉淀，用10L的异丙醇洗涤。随后产物在静态干燥器中在真空下干燥，得到7kg的粗化合物(III)磷酸盐((III)二磷酸盐的含量65％)。收率58％D)化合物(I)的制备氮气氛下，向适合反应的反应釜中加入7.0kg粗化合物(III)磷酸盐在14kg的H2O中的溶液，向其中快速加入5kg的二亚乙基三胺，通过加入34％HCl调节所得混合物达到pH7。氮气氛下搅拌的同时，回流所得混合物并且在该条件下保持24小时，随后冷却至25℃，加入10kg的34％HCl。减压下浓缩所得溶液使其重量为30kg。
向其中加入等重量的34％HCl，在25℃下至少搅拌2小时，随后该混合物静置过夜。过滤沉淀，用20％(w/w)HCl洗涤，得到4kg的沉淀，将其在溶于60℃的5kg H2O中。该温度下滤除不溶物，将溶液转移到在50℃预热的反应器内，在1小时内加入7.15kg的34％(w/w)HCl，保持该温度并搅拌。将该混合物冷却至20℃，过滤，用20％(w/w)HCl和无水乙醇洗涤。在静态干燥器减压下干燥后，得到2.3kg的结晶化合物(I)四氯化物。收率36.1％(与化合物(IV)比较)GC分析99.89％(％面积)H2O(K.F.)0.18％酸滴定度(0.1N NaOH)98.9％银量滴定度(0.1N AgNO3)99.98％络合滴定度(0.1N ZnSO4)98.6％1H-NMR、13C-NMR、IR和MS光谱与所示结构一致。
实施例2化合物(II)盐酸盐粗产物的分离基本上按照实施例l的步骤C)制备化合物(III)的盐酸盐，除了最后不进行干燥以外。用浓盐酸代替磷酸。分离结束时，潮湿产物不进行干燥而直接分析，测定(III)的含量。不同条件下的收率如表l所示。
表1化合物(III)盐酸盐粗产物的分离化合物(IV) DMAC(L)mol ％收率HCl/(IV)Kg mol0.643.9 23.4 2.41 462.5 15 90 2.41 512.5 15 90 2.41 49
实施例3化合物(III)磷酸盐粗产物的分离表II化合物(IV) DMAC(L)mol％收率H3PO4/(IV)Kg mol0.33212 2.4530.98636 2.4520.905.5 54 1 412.5 15 67.5 2 5825 15 67.5 4 49
权利要求
1.一种制备式(I)的化合物，1，4，7，10-四氮杂环十二烷的方法，该方法按照下面的反应路线1反应路线1 a)三亚乙基四胺(TETA)与乙二醛水合物在水或水溶性溶剂或其混合物中、于0至5℃、在化学计量量或略微过量的氢氧化钙存在下缩合，得到式(IV)的化合物；b)式(IV)的化合物和用量为1至5mol/mol化合物(IV)的1，2-二氯乙烷、在二甲基乙酰胺(DMAC)中并且在用量为5至10mol/mol化合物(IV)的Na2CO3的存在下、加入0.1至2mol/mol化合物(IV)的NaBr反应，反应温度为25至150℃，得到式(III)的化合物，式(III)的化合物以无机酸的盐的形式分离，无机酸选自盐酸和磷酸。c)惰性气氛或空气下，通过在水中、于pH5至9和90-120℃的温度下、在5-10mol二亚乙基三胺/mol化合物(III)的存在下与二亚乙基三胺反应12-48小时，化合物(III)水解，转化为化合物(II)，其为四盐酸盐；和选择性地d)定量释放碱，得到式(I)的化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中步骤b)中化合物(III)的缩合是与3-5mol的1，2-二氯乙烷/mol化合物(III)、在二甲基乙酰胺(DMAC)中、在碳酸钠的存在下并且加入0.1至2mol/mol化合物(III)的NaBr作为催化剂进行。
3.权利要求2所述的方法，其中采用3mol的1，2-二氯乙烷、10mol的碳酸钠和0.5mol的NaBr。
4.权利要求1至3所述的方法，其中向步骤b)的最终反应混合物加入相当于2-4mol/mol化合物(IV)的量的浓HCl。
5.权利要求4所述的方法，其中溶液的浓度为6L DMAC/mol的化合物(IV)。
6.按照权利要求1至3所述的方法，其中向步骤b)最终的反应混合物加入相当于至少2mol/mol化合物(IV)的量的85％H3PO4。
7.权利要求6所述的方法，其中该溶液的浓度等于4.5L的DMAC/mol的化合物(IV)。
8.权利要求1至7所述的方法，其中步骤c)中化合物(III)的盐和二亚乙基三胺的摩尔比是1∶5。
全文摘要
本发明涉及按照反应路线(1)中所包括的步骤制备式(I)化合物,1,4,7,10－四氮杂环十二烷的制备方法。
文档编号C07DGK1343203SQ00804717
公开日2002年4月3日 申请日期2000年3月6日 优先权日1999年3月9日
发明者M·阿格瑟, G·曼夫莱迪, F·瑞巴斯特, G·瑞帕 申请人:伯拉考国际股份公司