专利名称：3,4－亚甲二氧基杏仁酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及由1，2-亚甲二氧基苯制备3，4-亚甲二氧基杏仁酸的方法。3，4-亚甲二氧基杏仁酸作为药物、农药等的合成原料以及用作一般化妆品香料的天芥菜精的原料是有用的化合物。
背景技术：
已知在硫酸或磷酸等强酸存在的条件下，使1，2-亚甲二氧基苯和乙醛酸反应制备3，4-亚甲二氧基杏仁酸的方法(例如，特开昭54-95573号公报，Perfumer&Flavourist，14，13(1989))。但是，在上述方法中，由于生成的3，4-亚甲二氧基杏仁酸在本反应体系中为不溶性，因而作为晶体析出，在反应进行的同时，反应液高粘度化或固化，搅拌变得非常困难。而且，由于本反应是放热反应，因而如果反应液高粘度化或固化，则反应液整体的冷却变得困难，局部液体温度上升，生成副产物，出现3，4-亚甲二氧基杏仁酸的选择率降低的问题。特别是在增大反应规模时，这种现象表现得尤为显著。
另外，上述特开昭54-95573号公报中记载了反应优选在没有溶剂的条件下进行，如果必要，添加甲酸或乙酸等对反应产生有利的影响。因而，对于溶剂的种类及其效果没有任何记载，另外使用有机酸的场合，也没有对其具体的添加量进行任何记载。因此，本发明人对该反应进行了悉心研究，结果发现通过添加有机溶剂可以解决上述问题。另外，使用有机酸时，意外地发现3，4-亚甲二氧基杏仁酸的生成速度和选择率受有机酸相对于1，2-亚甲二氧基苯的添加量影响很大，另外还发现存在有机酸的最适添加量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种使1，2-亚甲二氧基苯和乙醛酸反应，能够高选择率地制备3，4-亚甲二氧基杏仁酸，甚至在增大反应规模时也能够适用，适于工业生产的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法。
本发明涉及3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，强酸存在的条件下，使1，2-亚甲二氧基苯和乙醛酸反应制备3，4-亚甲二氧基杏仁酸时，存在选自非质子性有机溶剂以及相对于1，2-亚甲二氧基苯1kg为100～1200ml的有机酸中的至少一种，进行反应。
图1是表示用于本发明制备方法的反应装置的一个实例的图。
具体实施例方式
作为本发明反应中使用的强酸，可以例举硫酸、磷酸等无机酸类；甲磺酸等pKa为3以下的有机酸类，优选使用无机酸类，更优选使用硫酸。另外，这些强酸优选使用70重量％以上的水溶液。其使用量相对于1，2-亚甲二氧基苯1摩尔，优选0.50～3.00摩尔，更优选1.00～2.50摩尔。
本发明的反应中使用的乙醛酸可以使用固体(1水合物)，也可以使用40重量％以上的水溶液。其使用量相对于1，2-亚甲二氧基苯1摩尔，优选0.8～3.0摩尔，更优选1.0～2.0摩尔。
作为本发明的反应中使用的非质子性有机溶剂，只要是在酸性条件下稳定且不阻碍反应的物质即可，并没有特别限定，例如乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、四氢呋喃等醚类；丙酮、2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮、4-甲基-2-戊酮、环戊酮、环己酮等酮类；甲酸乙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸异丙酯、丙酸丁酯等羧酸酯类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等尿素类；碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等碳酸酯类；二甲基亚砜等亚砜类。
上述非质子性有机溶剂的使用量相对于1，2-亚甲二氧基苯1kg，优选100～2000ml，更优选100～1000ml。这些有机溶剂可以单独使用，也可以混合两种以上使用。
作为本发明的反应中使用的有机酸，只要是在酸性条件下稳定且不阻碍反应的物质即可，并没有特别限定，例如甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸等脂肪族羧酸类；三氟乙酸、二氯乙酸等卤代脂肪族羧酸类，优选使用脂肪族羧酸类，更优选使用乙酸。这些有机酸可以单独使用，也可以混合两种以上使用。
上述有机酸的使用量相对于1，2-亚甲二氧基苯1kg为100～1200ml，优选100～1000ml，更优选100～500ml。使用量如果少于100ml，则由于反应液的搅拌性非常差，因而出现局部液体温度上升，生成副产物，目的产物的选择率降低的问题，另一方面，如果多于1200ml，则出现反应速度非常缓慢，反应需要长时间，同时目的产物的选择率减低的问题。
本发明的反应可以通过例如在氮气或氩气等惰性气体的环境下，向乙醛酸以及非质子性有机溶剂和/或有机酸(相对于1，2-亚甲二氧基苯1kg，为100～1200ml)的混合液中添加1，2-亚甲二氧基苯和强酸的方法等进行。此时的反应温度优选-20～10℃，更优选-10～5℃。另外，反应通常在常压下进行，但如果必要，也可以在加压或减压的条件下进行。反应时间通常为1～100小时，优选3～75小时。
另外，得到的产物可以通过例如在反应结束后添加适量的碱进行中和，然后用适当的溶剂进行萃取，用柱色谱法、蒸馏、重结晶等一般方法分离精制。实施例下面通过实施例具体说明本发明，但本发明的范围并不只限于此。另外，生成的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的选择率以消耗的1，2-亚甲二氧基苯为基准(摩尔换算)进行计算。实施例1氮气环境下，向图1所示的内容积500ml的平底分颈烧瓶中加入1，2-亚甲二氧基苯50.0g(0.409mol)和4-甲基-2-戊酮25ml(有机溶剂相对于1，2-亚甲二氧基苯的使用量为500ml/kg)，然后一边搅拌，一边冷却至-5℃。另外，图1中，1表示电动机，2表示温度计，3表示搅拌叶片。接着，滴加40重量％的乙醛酸水溶液83.4g(0.450mol)和96重量％的硫酸85.8g(0.839mol)的混合液，然后在-5℃下搅拌21小时。另外，反应过程中的搅拌顺利进行。
然后，缓慢添加28重量％的氨水102.0g(1.67mol)，进行中和。接着，加入2-丁酮100ml，加热至60℃，将生成的3，4-亚甲二氧基杏仁酸萃取到2-丁酮层(有机层)中。用高效液相色谱法分析有机层，结果1，2-亚甲二氧基苯的转化率为95％，3，4-亚甲二氧基杏仁酸的选择率为92％。实施例2～4在实施例1中，除改变使用的有机溶剂、反应温度和反应时间以外，与实施例1同样地进行反应。结果如表1所示。
表1
MDB1，2-亚甲二氧基苯MDMA3，4-亚甲二氧基杏仁酸比较例1除在实施例2中不加入有机溶剂以外，与实施例2同样地进行反应。于是，在反应过程中反应液高粘度化，只能在搅拌叶片的周围部进行搅拌，不能充分搅拌整体。结果，1，2-亚甲二氧基苯的转化率为94％，3，4-亚甲二氧基杏仁酸的选择率为77％。实施例5氮气环境下，向图1所示的内容积7L的平底分颈烧瓶中加入1，2-亚甲二氧基苯500.0g(4.09mol)和4-甲基-2-戊酮250ml(有机溶剂相对于1，2-亚甲二氧基苯的使用量为500ml/kg)，然后一边搅拌，一边冷却至-10℃。接着，缓慢滴加40重量％的乙醛酸水溶液833.7g(4.05mol)和96重量％的硫酸857.5g(8.39mol)的混合液，然后在-5℃下搅拌23小时。另外，反应过程中的搅拌顺利进行。
然后，缓慢添加28重量％的氨水1030.0g(16.93mol)，进行中和。接着，加入4-甲基-2-戊酮3000ml，加热至80℃，将生成的3，4-亚甲二氧基杏仁酸萃取到4-甲基-2-戊酮层(有机层)中。用高效液相色谱法分析有机层，结果1，2-亚甲二氧基苯的转化率为95％，3，4-亚甲二氧基杏仁酸的选择率为90％。实施例6氮气环境下，向内容积500ml的平底分颈烧瓶中加入1，2-亚甲二氧基苯50.0g(0.409mol)和乙酸20ml(乙酸相对于1，2-亚甲二氧基苯的使用量为400ml/kg)，然后一边搅拌，一边冷却至0℃。接着，滴加40重量％的乙醛酸水溶液83.4g(0.450mol)和96重量％的硫酸85.8g(0.839mol)的混合液，然后在0℃下搅拌9小时。另外，反应过程中的搅拌顺利进行。
然后，缓慢添加28重量％的氨水102.0g(1.68mol)，进行中和。接着，加入2-丁酮100ml，加热至60℃，将生成的3，4-亚甲二氧基杏仁酸萃取到2-丁酮层(有机层)中。用高效液相色谱法分析有机层，结果1，2-亚甲二氧基苯的转化率为95％，3，4-亚甲二氧基杏仁酸的选择率为91％。实施例7～12除在实施例6中改变乙酸相对于1，2-亚甲二氧基苯的使用量、反应温度和反应时间以外，与实施例6同样地进行反应。结果如表2所示。比较例2～3在实施例6中，使乙酸相对于1，2-亚甲二氧基苯的使用量在本发明范围以外，并改变反应温度和反应时间，除此以外，与实施例6同样地进行反应。结果一并列于表2中。
表2
1)乙酸相对于1，2-亚甲二氧基苯的使用量MDB1，2-亚甲二氧基苯MDMA3，4-亚甲二氧基杏仁酸工业实用性根据本发明，能够提供一种使1，2-亚甲二氧基苯和乙醛酸反应，可高选择率地制备3，4-亚甲二氧基杏仁酸，甚至在增大反应规模时也能够适用，适于工业生产的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法。
权利要求
1.一种3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，强酸存在的条件下，使1，2-亚甲二氧基苯和乙醛酸反应制备3，4-亚甲二氧基杏仁酸时，存在选自非质子性有机溶剂以及相对于1，2-亚甲二氧基苯1kg为100～1200ml的有机酸中的至少一种，进行反应。
2.如权利要求1所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，强酸为硫酸。
3.如权利要求1所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，强酸的使用量相对于1，2-亚甲二氧基苯1摩尔为0.50～3.00摩尔。
4.如权利要求1所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，强酸的使用量相对于1，2-亚甲二氧基苯1摩尔为1.00～2.50摩尔。
5.如权利要求1所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，乙醛酸的使用量相对于1，2-亚甲二氧基苯1摩尔为0.8～3.0摩尔。
6.如权利要求1所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，乙醛酸的使用量相对于1，2-亚甲二氧基苯1摩尔为1.0～2.0摩尔。
7.如权利要求1～6中任意一项所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，非质子性有机溶剂为选自醚类、酮类、羧酸酯类、酰胺类、尿素类和碳酸酯类中的至少一种。
8.如权利要求1～6中任意一项所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，非质子性有机溶剂为选自乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、四氢呋喃、丙酮、2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮、4-甲基-2-戊酮、环戊酮、环己酮、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸异丙酯、丙酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和二甲基亚砜中的至少一种。
9.如权利要求1～8中任意一项所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，非质子性有机溶剂相对于1，2-亚甲二氧基苯1kg，以100～2000ml的量使用。
10.如权利要求1～8中任意一项所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，非质子性有机溶剂相对于1，2-亚甲二氧基苯1kg，以100～1000ml的量使用。
11.如权利要求1～6中任意一项所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，有机酸为选自脂肪族羧酸类和卤代脂肪族羧酸类中的至少一种。
12.如权利要求1～6中任意一项所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，有机酸为选自甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、三氟乙酸和二氯乙酸中的至少一种。
13.如权利要求1～6中任意一项所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，有机酸为乙酸。
14.如权利要求1～6和12～13中任意一项所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，有机酸相对于1，2-亚甲二氧基苯1kg，以100～1000ml的量使用。
15.如权利要求1～6和12～13中任意一项所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，有机酸相对于1，2-亚甲二氧基苯1kg，以100～500的量使用。
16.如权利要求1～15中任意一项所述的3，4-亚甲二氧基杏仁酸的制备方法，其特征在于，反应在-20～10℃的反应温度下进行。
全文摘要
本发明涉及一种3,4－亚甲二氧基杏仁酸的制备方法,其特征在于,强酸存在的条件下,使1,2－亚甲二氧基苯和乙醛酸反应制备3,4－亚甲二氧基杏仁酸时,存在选自非质子性有机溶剂以及相对于1,2－亚甲二氧基苯1kg为100～1200ml的有机酸中的至少一种,进行反应。
文档编号C07D317/60GK1379770SQ00814220
公开日2002年11月13日 申请日期2000年10月13日 优先权日1999年10月13日
发明者原田胜正, 白井昌志, 斯波晃司 申请人:宇部兴产株式会社