专利名称：6－的制作方法
技术领域：
本发明涉及放射性物质6-18F-L-多巴的合成工艺。
背景技术：
6-[18F]氟-L-3，4-二羟苯丙氨酸(6-[18F]氟-L-多巴，6-[18F]fluoro-L-dopa，18FDOPA)为L-多巴的类似物，是研究大脑突触前多巴胺能神经功能的正电子显像剂，已广泛用于早期帕金森氏病的诊断和部分肿瘤的鉴别诊断。18FDOPA的研制及其临床应用国外已有大量文献报道，国内尚无18FDOPA的研究报道。其合成方法主要有两种，即亲电取代反应法和亲核取代反应法。亲电取代反应法的合成步骤简便，放化产率较高，是目前制备18FDOPA较为常用的方法。但该法不仅要使用氖靶(或18O2靶)和危险的分子氟作载体，而且所制备的18FDOPA比活度较低，在国内很难推广应用。亲核取代反应法需要多步反应，合成较复杂，但此法使用H218O靶制备18F-，可获得高比活度无载体的18FDOPA。该法与手性相转移催化烷基化反应相结合可以获得高放化产率和高对映纯度的产物，国外已用该法设计18FDOPA合成路线，可获得未校正放化产率为10～15％和对映纯度为97％的18FDOPA。(见参考文献Guillouet S，Lemaire C，BonmarchandG，et al.Large scale production of 6-[18F]fluoro-L-DOPA in asemi-automated system(abstract)[J].J Labelled Cpd Radiopharm，2001，44(Suppl 1)S868-S870.)但是，该合成路线系统具有以下明显缺陷(1)总放化合成时间较长，需要110min。(2)以价格便宜的6-硝基藜芦醛为前体，氟化取代反应产率较低，且使用前需要纯化；以6-三氟甲磺酸三甲基铵盐藜芦醛为前体，原料价格昂贵，合成步骤多耗时，且前体不稳定，稳定性小于三个月，一旦变质，很难纯化。
发明内容
本发明的目的就是为了克服目前6-18F-L-多巴的合成工艺的缺点，提供一种合成工艺简单、总放化合成时间缩短、前体物的理化性质稳定且不需先纯化的合成工艺。
本发明是这样实现的。
本发明以6-硝基胡椒醛(2)为前体， 经以下步骤合成，1°6-[18F]氟代胡椒醛的制备在6-硝基胡椒醛溶液中，加入(K/K/222)+18F-或其它18F-化合物，制备6-[18F]氟代胡椒醛，
2°6-[18F]氟代胡椒醛经还原成醇，并通入HBr气体溴取代羟基制成2-[18F]氟-4，5-甲撑二氧基苄基溴， 3°2-(2-[18F]氟-4，5-甲撑二氧基苄基)-N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(7)或其它手性季铵盐的制备，利用液固间的手性相转移催化剂PTC即溴化O(9)-烯丙基-N-(9-蒽甲基)辛可尼丁铵(6)，在N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(5)、CsOH·H2O条件下，生成中间产物(7)，也可以采用其它的手性季铵盐作相转移催化剂制成其它手性季铵盐。
本发明采用6-硝基胡椒醛为前提，其产率较高，且前体不需纯化，终产物易纯化，原料易得、且价格低廉；经过本发明的合成工艺，总放化合成时间约为90分钟，未校正放化产率为10～18％，放化纯度大于98％，对映纯度大于97％，缩短了总放化合成时间，生产的产品能满足动物实验和常规临床应用。
下面结合附图和具体实施方式
对本发明作进一步说明。
图1为本发明的半自动合成系统的原理图。
实施例1(K/K/222)+18F-的制备采用回旋加速器通过18O(p，n)18F核反应，用16.5MeV、25μA的质子束流连续轰击1.5mL H218O靶30～60min，生产18F-。含18F-的靶水通过Waters公司生产的阴离子交换柱QMA柱后，也可以用其它的阴离子交换柱，用含碳酸钾、Sigma公司或Merck公司生产的冠醚液相间的相转移催化剂Kryptofix 222的乙腈水溶液淋洗，也可以用其它冠醚，收集淋洗液。取部分淋洗液，120℃加热，氮气吹干，得白色固体残余活性复合物(K/K/222)+18F-。
碳酸钾和冠醚的乙腈水溶液以含碳酸钾4mg(0.029mmol)和22mg(0.058mmol)Kryptofix 222的乙腈水(96/4，v/v)溶液为佳。该比例能减少操作时间。
实施例26-[18F]氟代胡椒醛(3)的制备在上述残余物中，加含6-硝基胡椒醛(2)12～17mg(Mr 195，0.061～0.087mmol)的DMSO(1mL)溶液，密封，135℃加热20min。反应混合物冷却，加水20mL，过1个C18 Sep-Pak小柱，分别用0.5mol/L盐酸5mL和水10mL洗涤，洗涤液弃去，6-[18F]氟代胡椒醛(3)滞留在C18Sep-Pak柱上。用少量乙醚淋洗，HPLC和TLC法测定放化纯度均大于95％。HPLC分析C18柱，流动相为甲醇/水(体积比为65∶35，pH＝4，含乙酸0.05mol/L)，流速为0.7mL/min；TLC分析层析液为100％二氯甲烷。
实施例32-[18F]氟-4，5-甲撑二氧基苄基溴(4)的制备NaBH415mg溶于H2O 0.5mL中，通过C18 Sep-Pak柱，6-[18F]氟代胡椒醛(3)在柱上被还原生成6-[18F]氟代胡椒醇，分别加水5mL和正己烷5mL淋洗，6-[18F]氟代胡椒醇滞留于柱上。用NaBr和浓H3PO4反应制备HBr气体，经干燥的HBr气体通过C18 Sep-Pak柱，6-[18F]氟代胡椒醇在柱上迅速(30s内)与HBr发生溴化反应，生成2-[18F]氟-4，5-甲撑二氧基苄基溴(4)滞留于柱上。用无水甲苯1.5～2.5mL淋洗C18Sep-Pak柱，淋洗液通过无水K2CO3短柱，直接用于下一步烷基化反应。TLC法测定放化纯度大于95％。条件层析液为100％二氯甲烷。
实施例42-(2-[18F]氟-4，5-甲撑二氧基苄基)-N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(7)的制备上述淋洗液直接转入含催化剂溴化O(9)-烯丙基-N-(9-蒽甲基)辛可尼丁铵(6，PTC)15mg(0.024mmol)、N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(5)1.5mg(0.005mmol)和CsOH·H2O 40mg(0.267mmol)的圆底烧瓶中，混合均匀。在0℃时，强烈搅拌密封反应10min。加热，氮气吹干。不需进一步纯化直接进行下一步实验。
实施例56-[18F]氟-L-多巴(1，18FDOPA)的制备将57％HI 1mL加入到上述烧瓶中，通氮气，200℃回流25min。冷却，用6mol/L NaOH溶液中和，过滤膜，注入半制备型HPLC系统进行分离，收集10.2min组分，总放化产率约为10～18％(未经时间衰减校正)。HPLC分离C18分离柱，流动相为0.005mol/L乙酸钠、0.001mol/LEDTA、0.1％乙酸及0.01％抗坏血酸的混合溶液，pH＝4，流速为4.5mL/min，tR＝10.2min。采用HPLC法和TLC法测定放化纯度均大于95％。HPLC分析C18分析柱，流动相为0.07mol/L KH2PO4溶液，流速1mL/min，tR＝6.1min；TLC分析层析液为100％二氯甲烷，Rf＝0.58。分析结果与6-[19F]氟-L-多巴一致。
实施例6放化纯度和对映纯度的测定用手性流动相和反相C-18柱的HPLC法测定终产物6-[18F]氟-L-多巴的对映纯度。HPLC分析反相C-18分析柱，流动相为0.008mol·L-1乙酸铜和0.017mol·L-1L-脯氨酸的混合溶液(pH＝5)，流速1mL·min-1，6-氟-L-多巴保留时间tR＝9.8min。D、L型6-[18F]氟-多巴的保留时间分别与D、L型6-[19F]氟-多巴一致(D型tR＝7.2min；L型tR＝9.8min)。经测定6-[18F]氟-L-多巴对映纯度大于97％。
实施例718FDOPA注射液的配制收集从制备型HPLC柱淋洗下来的10.2min组分约4mL，加入适量NaCl，配制成浓度为0.9％的NaCl等渗溶液，直接通过0.22μm无菌滤膜后，收集于无菌小瓶中，用于动物和人体实验。
本发明可以通过设计18F发生器、氟化浴、HBr发生器、还原溴化C18柱、烷基化冰浴、水解浴及多个与之通过开关联通的器皿，设计出半自动合成系统，实现半自动合成。图1为本发明的半自动合成系统图，其中TW为三通阀，SW为六通阀。
权利要求
1. 6-18F-L-多巴的合成工艺，以6-硝基胡椒醛(2)为前体， 经以下步骤合成，1°6-[18F]氟代胡椒醛的制备在6-硝基胡椒醛溶液中，加入(K/K/222)+18F-或其它18F-化合物，制备6-[18F]氟代胡椒醛， 2°6-[18F]氟代胡椒醛经还原成醇并通入HBr气体制成2-[18F]氟-4，5-甲撑二氧基苄基溴， 3°2-(2-[18F]氟-4，5-甲撑二氧基苄基)-N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(7)或其它季铵盐的制备，利用手性季铵盐相转移催化剂在N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(5)、CsOH·H2O条件下，生成2-18[F]氟-4，5-甲撑二氧基苄基溴的季铵盐。4°6-18F-L-多巴(1)的制备，将HI溶液加入物质(7)或其它季铵盐中，回流制备，即制得标的物(1)。
2.根据权利要求1所述的6-18F-L-多巴的合成工艺，其特征在于18F的制备采用回旋加速器通过18O(p，n)18F核反应，用16.5 MeV、25μA的质子束流连续轰击1.5mL H218O靶30～60min，生产18F-；含18F-的靶水通过Waters公司生产的QMA柱后，用含碳酸钾、冠醚Kryptofix 222的乙腈水溶液淋洗，收集淋洗液，取部分淋洗液，120℃加热，氮气吹干，得白色固体残余(K/K/222)+18F-。
3.根据权利要求1或2所述的6-18F-L-多巴的合成工艺，其特征在于碳酸钾和冠醚的乙腈水溶液为含碳酸钾4mg和22mg Kryptofix 222的乙腈∶水96∶4体积比的溶液为佳。
4.根据权利要求1所述的6-18F-L-多巴的合成工艺，其特征在于6-[18F]氟代胡椒醛的制备工艺为在(K/K/222)+18F-残余物中，加含6-硝基胡椒醛(2)12～17mg的DMSO 1mL溶液，密封，135℃加热20min；反应混合物冷却，加水20mL，过1个C18 Sep-Pak小柱，分别用0.5mol/L盐酸5mL和水10mL洗涤，洗涤液弃去，6-[18F]氟代胡椒醛(3)滞留在C18 Sep-Pak柱上，用少量乙醚淋洗。
5.根据权利要求1所述的6-18F-L-多巴的合成工艺，其特征在于2-[18F]氟-4，5-甲撑二氧基苄基溴(4)的制备工艺是NaBH415mg溶于H2O0.5mL中，通过C18 Sep-Pak柱，原留在柱上的6-[18F]氟代胡椒醛(3)在柱上被还原生成6-[18F]氟代胡椒醇，分别加水5mL和正己烷5mL淋洗，6-[18F]氟代胡椒醇滞留于柱上；用NaBr和浓H3PO4反应制备HBr气体，经干燥的HBr气体通过C18 Sep-Pak柱，6-[18F]氟代胡椒醇在柱上迅速与HBr发生溴化反应，生成2-[18F]氟-4，5-甲撑二氧基苄基溴(4)滞留于柱上；用无水甲苯1.5～2.5mL淋洗C18 Sep-Pak柱，淋洗液通过无水K2CO3短柱，即得。
6.根据权利要求1所述的6-18F-L-多巴的合成工艺，其特征在于2-(2-[18F]氟-4，5-甲撑二氧基苄基)-N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(7)的制备工艺是2-[18F]氟-4，5-甲撑二氧基苄基溴(4)淋洗液直接转入含催化剂溴化O(9)-烯丙基-N-(9-蒽甲基)辛可尼丁铵15mg、N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(5)1.5mg和CsOH·H2O 40mg的圆底烧瓶中，混合均匀，在0℃时，强烈搅拌密封反应10min，加热，氮气吹干，即得。
7.根据权利要求1所述的6-18F-L-多巴的合成工艺，其特征在于6-18F-L-多巴的生成工艺是将57％HI 1mL加入到装有2-(2-[18F]氟-4，5-甲撑二氧基苄基)-N-(二苯基甲叉)甘氨酸叔丁酯(7)烧瓶中，通氮气，200℃回流25min；冷却，用6mol/L NaOH溶液中和，过滤膜，注入半制备型HPLC系统进行分离，收集10.2min组分，即得。
8.根据权利要求1所述的6-18F-L-多巴的合成工艺，其特征在于通过设计18F发生器、氟化浴、HBr发生器、还原溴化C18柱、烷基化冰浴、水解浴及多个与之通过开关联通的器皿，设计出半自动合成系统，实现半自动合成。
全文摘要
本发明涉及6－
文档编号C07C229/00GK1408705SQ01129718
公开日2003年4月9日 申请日期2001年9月30日 优先权日2001年9月30日
发明者唐刚华 申请人:南方医院