专利名称：3－氨基－1－茚满醇、其合成方法和对映体的拆分的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的3-氨基-1-茚满醇化合物及其合成方法，还涉及3-氨基-1-茚满醇的对映活性化合物和其对映拆分的方法以及涉及含有对映活性化合物作为有效成分以用于对映异构体的拆分剂。
现有技术氨基茚满醇是各种精细化学衍生物的重要中间体，这些衍生物含有生理活性物质，例如药物和农药。例如，J.Med.Chem.，35，2525(1992)、J.Med.Chem.，35，1702(1992)、J.Med.Chem.，35，1685(1992)等公开的顺-1-氨基-2-茚满醇，是用于制造抗-HMV药物的一种有效中间体。
然而，对映活性氨基茚满醇，作为用于对映活性羧酸(手性酸)的分离剂是有效的，以及，JP-A 11-511742公开一种采用1-氨基茚满-2-醇分离手性酸的方法。
3-氨基-1-茚满醇，也预料其可以是一种药物和农药合成中间体的化合物，或用于色谱的分离剂，或用于外消旋体的对映体拆分剂，但是，没有人在合成中得到成功，因此，非常希望建立其合成方法。
本发明的公开为了解决上述问题，进行了广泛研究，其结果是，本发明人已找到一种新的3-氨基-1-茚满醇化合物，以及采用易于得到的原料，合成3-氨基-1-茚满醇的简便方法，还找到把所得到的3-氨基-1-茚满醇进行有效对映体拆分的方法，以及其含有3-氨基-1-茚满醇对映活性化合物作为有效成分以用于对映异构体的分离剂。
即，本发明提供一种以化学式(I)表示的3-氨基-1-茚满醇 式中，OH基和NH2基之间的构型是顺式-构型或反式-构型，以及，该化合物是外消旋体或对映活性化合物。
而且，本发明提供一种用于合成以上式(I)表示的3-氨基-1-茚满醇的方法，该法包括把以下式(II)表示的β-苯基-β-丙氨酸的氨基用保护基进行保护的步骤 以生成下式(III)表示的化合物 (式中，A表示RCO-或ROCO-基(其中R是具有1～30个碳原子的烷基或芳基))；使上述化合物进行弗瑞德-克来福特酰化作用，以生成下式(IV)表示的化合物 (式中，A的含义同上)；然后，去除该化合物的保护基因，接着进行还原。此外，它提供一种3-氨基-1-茚满醇的对映活性化合物，以及用于对映拆分3-氨基-1-茚满醇的方法，该法包括用对映活性羧酸处理上式(I)表示的3-氨基-1-茚满醇的对映活性化合物的混合物的步骤；然后，把生成的非对映异构体盐彼此分离，以及一种含有上式(I)表示的3-氨基-1-茚满醇的作为有效成分以用于对映异构体的分离剂。此外，本发明提供一种使用上式(I)表示的3-氨基-1-茚满醇对映活性化合物作为对映异构体分离剂的用途。此外，本发明提供一种方法，用上式(I)表示的3-氨基-1-茚满醇对映地分离要分离的目的化合物外消旋体。
以式(I)表示的本发明3-氨基-1-茚满醇可以是顺式-异构体或反式-异构件，或外消旋体，或对映活性化合物。
用作原料的β-苯基-β-丙氨酸(II)，可按人们已知的方法，从苯甲醛、丙二酸和乙酸铵合成。生成的β-苯基-β-丙氨酸(II)的氨基，使用具有用作氨基保护基的化合物的保护基进行保护，例如乙酐、苯甲酰氯、9-芴甲基氯甲酸酯、苄氧基碳酰氯，或二叔丁基二碳酸酯，以生成化合物(III)。作为氨基保护基，优选是乙酰基或苯甲酰基，而更优选的是乙酰基。然后，使化合物(III)进行弗瑞德-克来福特酰化作用，得到以式(IV)表示的具有茚满骨架的化合物。弗瑞德-克来福特酰化作用，首先往化合物(III)添加PCl5，使它们在溶剂例如乙醚或THF中进行反应，然后，使反应产物在溶剂例如二氯甲烷中，于温度0～5℃，与添加的AlCl3反应。上述反应的简略，在下列反应流程中加以说明。 式中A的含义同上；Ac表示乙酰基；Ph表示苯基。
然后，从得到的化合物(IV)除去保护基团并还原，得到3-氨基-1-茚满醇。反式-异构体和顺式-异构体的比例随着从得到的化合物(IV)的去除保护基团的方法和还原作用的不同而有变化。从而，可以选择地合成反式-异构体或顺式-异构体。下面详细地说明合成反式-异构体和顺式-异构体的方法。
首先，下面说明从化合物(IV)合成(±)-反-3-氨基-1-茚满醇(外消旋体)(I-1)的简略方法。 式中，A的含义同上。
即，以式(I)表示的3-氨基-1-茚满醇的反式-异构体，可通过在酸性条件下加热回流上面制得的化合物(IV)，而以反式∶顺式＝3∶1的优势比例获得，通过除去保护基团，得到一种氢氯化物盐(V)，并且，进一步还原羰基。通过金属氢化物试剂例如硼氢化钠，使羰基还原成羟基。
通过纯化反式-和顺式-异构件的混合物(I)，可以得到(±)-反式-3-氨基-1-茚满醇(外消旋体)(I-1)。作为纯化方法，优选的方法是，使混合物(I)与2-芳基羧酸例如2-萘基乙酸形成盐，在回流状态下加热该盐，然后，于室温下放置。采用该法，仅反式-异构体的盐可选择性地结晶。接着，通过用碱性水溶液处理盐，可以得到上述反式异构件(I-1)，该碱可选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，然后，用适当的有机溶剂进行萃取。
其次，下面说明从化合物(IV)合成(±)-顺式-3-氨基-1-茚满醇(外消旋体)(I-2)的方法概要 式中A的含义同上；Ac表示乙酸基；以及，Et表示乙基。
即，通过使化合物(IV)溶解在适宜的溶剂中，并例如用硼氢化钠使其还原，则以顺式∶反式＝3∶1的优势获得(±)-N-乙酰基-3-氨基茚满-1-醇(VI)的顺式异构体。此时，反应溶剂优选是四氢呋喃(THF)。而且，反应温度优选的是-100～50℃。其后，把得到的顺式-和反式-异构体的混合物(VI)用色谱法、重结晶等进行纯化得到(±)-顺式-N-乙酰基-3-氨基茚满-1-醇(VII)。
把得到的(±)-顺式-N-乙酰基-3-氨基茚满-1-醇(VII)，在适宜的碱性有机溶剂中加热回流，然后，用适合的溶剂萃取，可以得到(±)-顺式-3-氨基-1-茚满醇(外消旋体)(I-2)。此时，碱性有机溶剂，优选的是氢氧化钠-乙醇混合溶剂，以及，萃取的溶剂优选是二氯甲烷。
3-氨基-1-茚满醇的外消旋体的对映拆分，可使用对映活性羧酸，按照非对映体盐法而进行。对有用的对映活性羧酸未作特别限定，但是，优选的是使用二苯甲酰基酒石酸，因为可以有效获得对映活性化合物。
对映体拆分时使用的溶剂未作特别限定，但优选的是水-乙醇混合溶剂。结晶温度可以是0～60℃，优选的是10～40℃。如果需要，结晶的非对映体盐可以重结晶，以得到具有更高对映纯度的结晶非对映体盐。
上面得到的3-氨基-1-茚满醇的对映活性化合物，可用作对映异构体的分离剂，特别是用于对映活性羧酸的外消旋体的对映拆分剂。
在使用3-氨基-1-茚满醇进行对映活性羧酸的对映拆分时，通过把3-氨基-1-茚满醇的对映活性化合物和对映的活性羧酸的非消旋体在适当的溶剂中加以混合，然后，沉淀非对映体盐的方法，可以得到对映活性羧酸。特别是，在2-位具有芳基的羧酸，可优选地进行对映拆分。
本发明的新型3-氨基-1-茚满醇作为药物和农药的合成中间体是极重要的化合物，特别是对药物。而且，对映活性3-氨基-1-茚满醇还作为对映活性羧酸的分离剂而广泛应用。
附图的简单说明
图1是实施例2中的(3)获得的对映活性优良的组分-(I-2)的CD光谱。
实施例下面通过实施例详细地说明本发明。本发明又不受这些实施例的限制。
实施例1反式-3-氨基-1-茚满醇的合成(1)(±)-β-苯基-β-丙氨酸(II)的合成往270ml乙醇中添加115g(1.08mol)的苯甲醛、113g(1.08mol)丙二酸和167g(2.16mol)的乙酸铵，然后，加热回流下搅拌5小时。滤出所沉淀的白色结晶，滤液从水-乙醇混合溶剂(1∶4，2.5L)重结晶，得到85.14g白色结晶的标题化合物(II)(产率48％)。
(2)(±)-(N-乙酰基)-β-苯基-β-丙氨酸(III)的合成把(1)中获得的化合物(II)50g(0.33mol)溶于已溶有13.32g(0.32mol)NaOH的200mL水中。往该混合物中添加78g(0.77mol)的乙酸酐，接着在室温下搅拌4小时。滤出沉淀的白色结晶，并用水充分洗涤，然后，加热下真空干燥，得到55.85g标题化合物(III)(产率89％)。
(3)(±)-N-乙酰基-3-氨基茚满-1-酮(IV)的合成在真空下加热干燥后，在一个以氨气全部置换空气的茄形烧瓶内放入55.00g(0.27mol)在(2)中得到的化合物(III)和55.31g(0.27mol)PCl5。在其中添加160mL乙醚和40mL THF，接着于0℃搅拌30分钟，再于室温搅拌5小时。然后，蒸出溶剂，并把残留物用乙醚洗涤(3×100mL)。再次蒸出乙醚，然后，真空干燥残留物。向其中添加300mL二氯甲烷，然后在0℃搅拌下往里缓慢添加177g(1.35mol)的AlCl3。于室温进一步搅拌2.5小时后，把反应混合物注入含有1L冰的2L锥形烧瓶内。在AlCl3的反应完成被证实后，用二氯甲烷(4×100mL)萃取该混合物。有机层置于硫化钠上干燥，过滤以除去干燥剂，然后，蒸出溶剂，以及，真空干燥残留物，得到48.70g标题粗产物(IV)。分离该产物，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)加以纯化，并再从乙酸乙酯(300mL)重结晶，得到38.24g标题化合物(IV)(产率76％)。
熔点155～158℃1H-NMR(CDCl3)δ＝2.055(s，3H)，2.468(dd，1H，J＝3.3，19.2)，3.216(dd，1H，J＝7.8，19.2)，5.681(dt，1H，J＝3.3，7.8)，5.956(s，1H)，7.453～7.757(m，4H)。
(4)(±)-3-氨基茚满-1-酮氢氯化物(V)的合成往300mL的1N盐酸水溶液中添加18.26g(0.097mol)在(3)中获得的化合物(IV)，接着，于加热回流下搅拌5小时。在证实反应完成后，蒸出溶剂并真空干燥残留物，得到17.51g标题化合物(V)。
熔点257℃1H-NMR(D2O)δ＝2.826～2.900(m，1H)，3.353(dd，1H)，5.158～5.184(m，1H)，7.686～7.941(m，4H)。
IR(KBr)3450，3000，2900，1730，1600，1490，1370，1290，1260，780cm-1。
(5)(±)-反式-3-氨基-1-茚满醇(I-1)的合成在450mL乙醇中溶解17.51g在(4)中得到的化合物(V)。冷却至0℃后，往里逐渐添加2.76g(0.072mol)的NaBH4，接着，搅拌过液。蒸出大部分溶剂，往里添加水100mL，然后，用二氯甲烷(5×200mL)萃取。有机层置硫酸钠上干燥。在滤出干燥剂后，蒸出溶剂，真空干燥残留物，得到7.38g(±)-3-氨基-1-茚满醇(I)。此外，蒸出水溶液层，真空干燥残留物，接着，往残留物中添加200mL乙醇。冷却至0℃后，往里添加1.22g(0.072mol)NaBH4，然后，搅拌过滤。接着，蒸出大部分溶剂，往残留物中添加100mL水，然后，于氯化钠上干燥混合物。在滤出干燥剂后，蒸出溶剂，真空干燥残留物，得到5.97g(±)-3-氨基-1-茚满醇(I)，从而得到13.35g(0.089mol)的(±)-3-氨基-1-茚满醇(I)(反式-异构体∶顺式-异构体＝3∶1的混合物)。往里添加17.5g(0.094mol)2-萘基乙酸，然后，添加1L氯仿，将全部溶液在加热回流下搅拌几分钟，然后，于室温放置。滤出沉淀的白色的盐，并真空干燥。往里添加100mL的1N NaOH水溶液，使液体呈现碱性，在用二氯甲烷(5×300mL)萃取后，有机层于硫酸钠上干燥。在滤出干燥剂后，真空干燥产物，并从苯-石油醚(5∶1，300mL)中进一步重结晶，得到7.02g白色结晶的标题化合物(±)-(I-1)(两步产率49％)。
熔点108～110℃1H-NMR(D2O)δ＝1.583(br s，3H)，2.056(dt，1H，J＝6.3，13.7)，2.461(ddd，1H，J＝3.0，6.3，13.7)，4.461(t，1H，J＝6.3)，5.336(dd，1H，J＝3.0，6.3)，7.306～7.426(m，4H)。
IR(KBr)3350，3300，3125(br)，2925，2700，1650，1320，1300，1040，990，780cm-1。
(6)(±)-反式-3-氨基-1-茚满醇(I-1)的对映体拆分在加热下，在水-乙醇混合溶剂(1∶1，630mL)中溶解7.52g(0.05mo1)在(5)中得到的化合物(±)-(I-1)和19.25g(0.051mo1)L-(+)-二苯甲酰基酒石酸，接着，于室温下放置。滤出沉淀的结晶，从水-乙醇混合溶剂(1∶1，150mL)中再重结晶3次，过滤，真空干燥，得到对映体纯(1S，3S)-反式-3-氨基-1-茚满醇-L-(+)二苯甲酰基酒石酸盐(5.30g)。往其中添加50mL 1N NaOH水溶液，使液体呈碱性，并用二氯甲烷萃取(4×200mL)。有机层于硫酸钠上干燥，过滤除去干燥剂，蒸出溶剂，真空干燥残留物。产物从苯-已烷(1∶1，40mL)中重结晶，得到1.10g(1R，3R)-反式-3-氨基-1-茚满醇(I-1)的无色结晶(产率29％，对映体纯度99％ e.e.或更高)。
熔点112～113.5℃[α]＝39.3(c＝1.00，乙醇)另一方面；从第1次重结晶蒸出滤液后，用50m1 1N NaOH水溶液使该液体碱化，用二氯甲烷(4×200mL)萃取。于硫酸钠上干燥有机层，过滤除去干燥剂，然后，蒸出溶剂，真空干燥残留物。往其中添加7.20g(0.019mol)D-(-)-二苯甲酰基酒石酸，从水-乙醇混合溶剂中使产物重结晶3次，得到对映体纯(1R，3R)-反式-3-氨基-1-茚满醇-D-(-)-二苯甲酰基酒石酸盐(3.15g)。往里添加50mL 1N NaOH水溶液，使液体呈碱性，并用二氯甲烷(4×200mL)萃取该混合物。于硫酸钠上干燥有机层，过滤除去干燥剂，蒸出溶剂，真空干燥残留物。产物从苯-己烷(1∶1，40mL)中重结晶，得到1.43g(1S，3S)-反式-3-氨基-1-茚满醇(I-1)的无色结晶(产率38％，对映体纯度99％ e.e.或更好)。
熔点113.5～114℃[d]＝38.1(c＝1.00，乙醇)对映体的纯度，在下列条件下用HPLC测量。
柱CROWNPAK CR(Daicel化学工业有限公司制造)流速0.5mL/min检测波长200nm显影剂pH2的HClO4水溶液峰前面1个为(1S，3S)-(I-1)，后面1个为(1R，3R)-(I-1)。
实施例2 顺式-3-氨基-1-茚满醇的合成(1)(±)-顺式-N-乙酰基-3-氨基-1-茚满醇(VII)的合成在100mL THF中溶解8.09(0.042mol)的实施例1(3)中得到的化合物(IV)。在冷却至-78℃后，往里逐渐添加42mL(0.042mol)的1.01 M BH3/THF，然后，搅拌过液。通过添加1N盐酸水溶液以中止反应，然后，用二氯甲烷萃取。在硫酸钠上干燥有机层，过滤除去干燥剂，蒸出溶剂，真空干燥残留物，得到6.54g(±)-N-乙酰基-3-氨基-1-茚满醇(顺式-异构体∶反式-异构体＝3∶1的混合物)。产物用硅胶柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯)进一步纯化，得到3.33g白色结晶。接着，结晶从乙酸乙酯(90mL)重结晶2次，得到1.45g标题化合物(±)-(VII)(两步产率18％)。
熔点170～172℃1H-NMR(CDCl3)δ＝1.80(dt，1H，J＝5.7，8.1)，2.01(s，3H)，2.57(d，1H，J＝6.3)，2.92(ddd，1H，J＝6.6，7.5，13.8)，5.15(dd，1H，J＝6.3，13.1)，5.30(dd，1H，J＝7.5，13.5)，7.32～7.46(m，4H)。
IR(KBr)3400，3300，1640，1550，1280，1060，990，780，760cm-1。
(2)(±)-顺式-3-氨基-1-茚满醇(I-2)的合成在加热下，在1N氢氧化钠-乙醇混合溶剂中(100mL∶10mL)溶解4.09g(0.021mol)(1)中得到的(±)-(VII)，接着加热回流6天。在冷却至室温后，用二氯甲烷(4×200mL)萃取该混合物。于硫酸钠上干燥有机层，过滤除去干燥剂，蒸出溶剂，然后，真空干燥残留物。得到2.41g标题化合物(±)-(I-2)(产率75％)。
熔点67～75℃
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.64(dt，1H，J＝6.6，1.2)，2.13(br，s，3H)，2.81(dt，1H，J＝6.6，13.2)，4.24(t，1H，J＝6.3)，5.05(t，1H，J＝6.0)，7.302～7.443(m，4H)。
IR(KBr)3350，1580，1460，1340，1050，770，740cm-1。
(3)(±)-顺式-3-氨基-1-茚满醇(I-2)的对映体拆分把(2)中得到的化合物(±)-(I-2)在下列HPLC条件下进行对映体拆分柱CROWNPAK CR(+)(Daicel化学工业有限公司制造)流速1.0mL/min检测波长220nm显影剂pH1.9的HClO4水溶液温度10℃在HPLC上分级出前面的组分-(I-2)和其后的组分-(I-2)的每个级分，浓缩后，通过加入10％氢氧化钠水溶液碱化，然后，用氯仿萃取，得到目的对映活性前组分-(I-2)(产率28％，对映体纯度97.3％ e.e.)，以及对映活性后组分-(I-2)(产率18％，对映体纯度95％ e.e.)。在与实施例1同样的条件下测定对映体纯度。
对映活性的前组分-(I-2)的IR、1H-NMR和CD测量结果如下所示。还有，对映活性的后组分-(I-2)的CD光谱示于图1。
IR(纯的)3350，1645，1580，1455，1325，1090，1045，760，735cm-1。
1H-NMR(300MHz)(CDCl3)δ＝1.63(ddd，1H，J＝6.6，6.6，6.6Hz)，2.43(bs，3H+H2O)，2.73(ddd，1H，J＝6.6，6.6，6.6Hz)，4.21(dd，1H，J＝6.6，6.6Hz)，5.02(dd，1H，J＝6.6，6.6Hz)，7.2～7.5(m，4H)ppmCD(CHCl3，5.4×10-4M，带宽1.0nm，响应1秒，灵敏度低，测量范围450～260nm，摄取数据的间隔0.5nm，扫描速度100nm/min，积分次数8次)-5.6mdeg(285nm)，-5.0mdeg(296nm)应用例采用实施例1中的(6)得到的(1S，3S)-反式-3-氨基-1-茚满醇，并为进行比较，使用示于表1的(1S，2S)-反式-1-氨基-2-茚满醇和(1S，2S)-反式-2-氨基-1-茚满醇作为分离剂，按照非对映体结晶法，将示于表1的要分离的目标化合物1和2的外消旋体进行对映体拆分。
即，在采用本发明的分离剂的场合，把等摩尔量的分离剂和要分离的目标化合物的外消旋体溶于乙腈中，把所得溶液冷却至4℃以沉淀结晶。而且，在用作比较的分离剂的情况下，把等摩尔量的分离剂和目标化合物外消旋体，在加热下溶于水-乙醇混合溶剂中(1∶1)，并使所得溶液于26℃放置以便沉淀结晶。结果示于表1。
表1 从上表1所示的结果可知，本发明的分离剂，与比较分离剂相比时，其能有效地分离要分离目标化合物的外消旋体。
权利要求
1.一种以式(I)表示的3-氨基-1-茚满醇， 其中，OH基和NH2基之间的构型是顺式-构型或反式构型；以及，该化合物是外消旋体或对映活性化合物。
2.一种权利要求1中所述的3-氨基-1-茚满醇的合成方法，其包括使式(II)表示的β-苯基-β-丙氨酸的氨基采用保护剂进行保护的步骤，得到式(III)表示的化合物； (式中，A表示RCO-或ROCO-基(其中R是具有1～30个碳原子的烷基或芳基))；使其经受弗瑞德-克来福特酰化作用，制得式(IV)表示的化合物 (式中A的含义同上)；然后，除去该化合物的保护基因，接着进行还原。
3.权利要求1中所述的3-氨基-1-茚满醇，其是对映活性化合物。
4.一种用于对映拆分3-氨基-1-茚满醇的方法，该法包括用对映活性羧酸，处理权利要求1中所述的3-氨基-1-茚满醇的对映活性化合物的混合物的步骤；以及把得到的非对映体盐彼此进行分离。
5.一种用于对映异构体的分离剂，它含有权利要求1中所述的3-氨基-1-茚满醇的对映活性化合物作为活性组分。
6.权利要求3中所述的3-氨基-1-茚满醇的对映活性化合物的应用，它作为对映异构体的分离剂。
7.用于对映分离一种要分离的目标化合物外消旋体的方法，它采用权利要求3中所述的对映活性化合物3-氨基-1-茚满醇。
全文摘要
本发明涉及一种期望用作药物和农药的合成中间体的化合物,或一种色谱法的分离剂,或一种用于外消旋体的旋光拆分剂。即,本发明提供以式(I)表示的3－氨基－1－茚满醇,其合成方法,3－氨基－1－茚满醇的对映活性化合物,和用于对映拆分3－氨基－1－茚满醇的方法,以及一种含有作为有效组分的对映活性化合物的对映异构体的分离剂。在式中,OH基和NH
文档编号C07C215/44GK1388802SQ01802626
公开日2003年1月1日 申请日期2001年9月6日 优先权日2000年9月6日
发明者西乡和彦, 金原数, 胜俣义之 申请人:大赛璐化学工业株式会社