对映体富集酯和醇的制备方法

专利名称：对映体富集酯和醇的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种对映体富集酯(enantimerically enrichedester)的制备方法，其中，使相应仲醇的对映体混合物在外消旋化催化剂的存在下、酰基给体的辅助下进行对映选择性(enantioselective)转化，由此形成所述酯并得到酰基给体残余物。
所述方法是已知的，例如由Bckvall，J.A.Chem.Soc.1999，121，1645-1650，其中用卤代酚作为酰基给体。
所述已知方法的缺点在于反应是在低浓度下进行。另外所用催化剂的量较高，而且是酰化催化剂和外消旋化催化剂的用量均较高。此外，反应速度较慢。另一个缺点是使用了不利于环境的酰基给体。
本发明现在提供一种方法，通过该方法可以以更高的产率和更高的产量获得对映体富集酯，并且在该方法中需要较少的酰化和/或外消旋化催化剂。另外，在本发明方法中，可以使用易于获得的并且廉价的酰基给体，其酰基给体残余物不是有害于环境的副产物。
根据本发明，这是通过这样一种方法实现的，即其中从发生对映选择性转化的相中将所述酰基给体残余物不可逆地除去。
本发明方法可以在酮地存在下进行。
业已发现，与Bckvall，J.A.Chem.Soc.1999，121，1645-1650发表的结果不同，根据本发明方法，酮的存在可以对产量、产率和反应速度有显著影响。
可以以如下方式对酮进行选择，即酮是相应于用作底物的醇，或者可以是另一种酮，该酮是以下述方式优选的，即通过与用于除去所述酰基给体残余物的相同的不可逆方法不能将该酮从反应混合物中除去，并且其相应的醇不被酶酰化。通过实验手段，本领域技术人员可以简单地确定，哪种酮最适用于其具体的反应体系。
优选地是以连续方式将所述酰基给体残余物从反应混合物中除去，例如最好是将酰基给体残余物转移到相应于酰基给体和其它反应组分的另一相中。这可以通过物理方法和化学方法，或者通过其结合方法实现。不可逆地将酰基给体残余物由发生酶促反应的相中除去的物理方法的实例是选择性结晶，萃取，配合到一不溶性配合物上，吸收或吸附；或者通过选择酰基给体，使酰基给体残余物相对于反应混合物具有充分的挥发性，或者是使其原地转化为相对于反应混合物具有充分挥发性的另一种化合物，以从反应混合物中不可逆地除去酰基给体残余物；后者的实例是用乙酸异丙酯作酰基给体，产生作为酰基给体残余物的挥发性异丙醇，以及用乙酸异丙烯酯作酰基给体，经异丙烯醇产生挥发性丙酮作为酰基给体残余物。为了除去酰基给体残余物，根据反应混合物的沸点可以使用低压。优选以这样的方式选定压力(在给定温度下)，即使得混合物回流或接近回流。另外，对于本领域技术人员已知的是，可以通过产生混合物的共沸组合物而使混合物的沸点降低。除去的化学方法的例子是共价键合或者化学或酶促衍生。
羧酸的活化形式体，例如酯或酰胺或酸酐，可以用作酰基给体。合适的酰基给体的实例是C1-C20羧酸的酯，优选乙酸异丙酯、乙酸异丙烯酯、乙酸异丁酯、乙酸乙烯酯、乙酸乙酯、月桂酸异丙酯、月桂酸异丙烯酯或其它易得到的羧酸与C1-C7醇的酯。优选地选择酰基给体，以使酰基给体本身在反应条件下(相对)不具挥发性，而其酰基给体残余物是挥发性的，而且在反应条件下底物的氧化作用被最大可能地阻止。所述酰基给体的实例是有1-4个碳原子的醇与有4-20个碳原子的羧酸的羧酸酯，例如丁酸异丙酯。
反应进行时的浓度不是特别重要。反应可无需溶剂而进行。出于实用的原因，例如当涉及固体或高粘性反应物或反应产物时，可以使用溶剂。可以合适地使反应在较高浓度下进行。例如底物浓度高于0.4M，尤其是高于0.8M。优选底物(最终为底物混合物)浓度高于1M，例如高于2M。
酯中仲醇的对映选择性转化的进行可以用已知的不对称酰化催化剂，例如如Christine E Garrett等人在J.A.Chem.Soc.120，(1998)7479-7483及其中所引用的参考文献，和Gregory C.Fu在Chemical innovation，2000年1月，3-5中所述。优选酯中仲醇的对映选择性转化为酶促进行。
可用于本发明方法中的合适的酶是例如已知的、在反应中(该反应在有机环境中也能进行)具有水解活性和高对映选择性的酶，例如具有脂肪酶或酯酶活性的酶，或者是当用酰胺作酰基给体时，具有酰胺酶活性和酯酶或脂肪酶活性的酶，例如产生自假单胞菌属(Pseudomonas)，尤其是荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、莓实假单胞菌(Pseudomonas fragi)；伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)，例如洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)；色杆菌属(Chromobacterium)，尤其是粘稠色杆菌(Chromobacterium viscosum)；杆状菌(Bacillus)，尤其是热链形芽孢杆菌(Bacillus thermocatenulatus)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)；产碱杆菌属(Alcaligenes)，尤其是粪产碱杆菌(Alcaligenesfaecalis)；曲霉属(Aspergillus)，尤其是黑色曲霉(Aspergillus niger)；假丝酵母属(Candida)，尤其是Candida antarctica、皱褶假丝酵母(Candida rugosa)、解脂假丝酵母(Candida lipolytica)、Candida cylindracea；地霉属(Geotrichum)，尤其是白地霉(Geotrichum candidum)；腐质霉属(Humicola)，尤其是Humicola lanuginosa；青霉菌(Penicillium)，尤其是圆弧青霉(Penicillium cyclopium)、娄格法尔特氏青霉(Penicillium roquefortii)、沙门氏柏干酪青霉(Penicillium camembertii)；Rhizomucor，尤其是Rhizomucorjavanicus、Rhizomucor miehei；毛霉属(Mucor)，尤其是爪哇毛霉(Mucor javanicus)；根霉属(Rhizopus)，尤其是米根霉(Rhizopusoryzae)、无根根霉(Rhizopus arrhizus)、德列马根霉(Rhizopusdelemar)、雪白根霉(Rhizopus niveus)、日本根霉(Rhizopusjaponicus)、爪哇根霉(Rhizopus javanicus)；猪胰脂肪酶，麦芽脂肪酶，牛胰脂肪酶，猪肝酯酶。优选使用产生自洋葱伯克霍尔德氏菌(Pseudomonas cepacia)、假单胞菌属、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、猪胰、Rhizomucor miehei、Humicolalanuginosa、皱褶假丝酵母或Candida antarctica或枯草杆菌蛋白酶的酶。如果使用R-选择性酶，例如来自Candida antarctica，则得到R-酯为副产物。自然，S-选择性酶将导致S-酯。这样的酶可通过一般已知的技术获得。很多酶是以技术规模生产并且是市售的。在本发明中所用的酶制备不受纯度等的限制，且既可以是原生酶溶液，也可以是纯化的酶，但其也可以由具有所需活性的(具有了可透性和/或稳定性的)细胞组成，或者由具有所述活性的细胞匀浆组成。所述酶也可以以稳定化的形式或化学变性的形式使用。本发明绝不受用于本发明的酶使用形式的限制。在本发明范围内，使用得自基因修饰的微生物的酶当然也是可能的。
合适的外消旋化催化剂的实例是如存在于转移氢化中的氧还催化剂。优选地选择外消旋化催化剂和酰化催化剂，使得它们相互兼容，即意味着它们不互相钝化或最小程度地互相钝化。熟练的技术人员能通过实验手段确定哪种酰化/外消旋化催化剂组合适用于其特定体系。酰化催化剂和/或外消旋化催化剂能以多相化形式使用。
选择的外消旋化催化剂的例子是基于过渡金属化合物的催化剂。在例如以下之中对所述过渡金属化合物进行了描述《ComprehensiveOrganometallic Chemistry》中的“The Synthesis，Reactions andStructures of Organometallic Compounds”第1-9卷，编辑SirGeoffrey Wilkinson，FRS，副编辑F.Gordon A.Stone，FRS，执行编辑Edward W.Abel，优选第4、5、6和8卷；和《ComprehensiveOrganometallic Chemistry》中的“A review of the literature1982-1994”，主编Edward W.Abel，Geoffrey Wilkinson，F.GordonA.Stone，优选第4卷(Scandium，Yttrium，Lanthanides andActinides，and Titanium Group)，第7卷(Iron，Ruthenium，andOsmium)，第8卷(Cobalt，Rhodium，and Iridium)，第9卷(Nickel，Palladium，and Platinum)，第11卷(Main-group MetalOrganometallics in Organic Synthesis)，和第12卷(TransitionMetal Organometallics in Organic Synthesis)。
作为过渡金属化合物，优选使用具有以下通式的过渡金属化合物MnXpSqLr其中n为1，2，3，4......；p、q和r各自分别代表0，1，2，3，4......；M是过渡金属，例如是如印在《Handbook of Chemistry andPhysics》(第70版，CRC出版，1989-1990)封面上的新版IUPAC周期表中第7、8、9或10族中的一种金属，或者是镧族元素或以上的混合物，尤其是铁、钴、镍、铼、钌、铑、铱、锇、钯、铂或钐或其混合物。在外消旋化中，优选使用钯、钌、铱或铑，最优选使用钌或铱；X是阴离子，如氢化物、卤化物、羧化物、烷氧基、羟基或四氟硼酸根；S是所谓的旁观配体(spectator ligand)，即难以交换的中性配体，例如芳香化合物、烯烃或双烯。芳香化合物的例子是苯，甲苯，二甲苯，枯烯，甲基异丙苯，萘，苯甲醚，氯苯，茚，环戊二烯基衍生物，四苯基环戊二酮，二氢化茚，四氢化萘，五倍子酸，苯甲酸和苯基甘氨酸。芳香化合物被共价键合到配体上也是可能的。双烯的例子是降冰片二烯、1，5-环辛二烯和1，5-己二烯。
L是较易于与其它配体进行交换的中性配体并且例如是腈或配位溶剂，尤其是乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、甲醇、水、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮。
合适的过渡金属化合物的例子是[RuCl2(η6-苯)]2，[RuCl2(η6-甲基异丙苯)]2，[RuCl2(η6-莱)]2，[RuCl2(η6-六甲基苯)]2，[RuCl2(η6-1，2，3，4-四甲基苯)]2，[RuCl2(η6-1，3，5-三乙基苯)]2，[RuCl2(η6-1，3，5-三异丙基苯)]2，[RuCl2(η6-四甲基噻吩)]2，[RuCl2(η6-甲氧基苯)]2，[RuBr2(η6-苯)]2，[RuI2(η6-苯)]2，反-RuCl2(DMSO)4，RuCl2(PPh3)3，Ru3(CO)12，Ru(CO)3(η4-Ph4C4CO)，[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]，[Ir(COD)2CI]，[Ir(CO)2Cl]n，[IrCl(CO)3]n，[Ir(Acac)(COD)]，[Ir(NBD)Cl2]2，[Ir(COD)(C6H6)]+BF4-，(CF3C(O)CHCOCF3)-[Ir(COE)2]+，[Ir(CH3CN)4]+BF4-，[IrCl2Cp*]2，[IrCl2Cp]2，[Rh(C6H10Cl]2(其中C6H10＝己 -15-二烯)，[RhCl2Cp*]2，[RhCl2Cp]2，[Rh(COD)Cl]2，CoCl2，如果需要，通过例如用另一个配体L’交换所述中性配体L，将所述过渡金属化合物转化为过渡金属配合物，由此所述过渡金属化合物变为MnXpSqLr-1L’i，或者是通过使过渡金属化合物与配体L’配合而进行所述转化。可以以独立组分的形式(其中之一是过渡金属化合物，另一为配体L’)或以包含过渡金属化合物和配体L’的配合物形式加入基于过渡金属化合物的催化剂和配体。合适的外消旋化催化剂是通过例如使过渡金属化合物与例如如下的化合物配合而获得的伯或仲胺，醇，二醇，氨基醇，二胺，单酰化二胺，单酰化氨基醇，单甲苯磺酰化二胺，甲苯磺酰化氨基醇，氨基酸，氨基酸酰胺，氨基硫醚，膦，双膦，氨基膦，其中优选氨基醇、单酰化二胺、单甲苯磺酰化二胺、氨基酸、氨基酸酰胺、氨基硫醚或氨基膦。在EP-A-916637和TetrahedronAsymmetry 10(1999)2045-2061中描述了配体的实例，不必用旋光配体进行配合，但任选地是用相应于所述旋光配体的消旋物。相对于金属，配体的优选用量为0.5-8当量，尤其是在1-3当量之间。当使用双配位基配体时，优选用量为0.3-8当量，尤其是0.5-3当量。
特别好的配体类的例子是式(1)的氨基酸酰胺类。 其中R1和R4各自独立地表示H或者带有例如1-9个碳原子的取代的或未取代的烷基或苯基；R2和R3各自独立地表示H或者带有例如1-9个碳原子的取代的或未取代的烷基，或者R1和R2与其所连接的N和C原子一起形成环。
在大多数情况下，催化剂(例如通过使过渡金属化合物与配体配合而获得的催化剂)的活化可以通过例如如下方式进行即在独立的步骤中用碱(例如KOH、KOtBu)处理所述过渡金属化合物或过渡金属化合物与配体的配合物，接着通过除去碱而使其分离，或者当酰化/外消旋化发生时，通过用弱碱(例如多相碱，尤其是KHCO3或K2CO3，或者均相碱，尤其是有机胺，例如三乙胺)原地活化所述过渡金属化合物或过渡金属化合物与配体的配合物。也可能的是借助还原剂(例如H2、甲酸及其盐、Zn和NaBH4)活化所述过渡金属化合物。
外消旋化催化剂和酰化催化剂的用量不特别重要，其相对于底物计算例如为低于5mol％，优选低于1mol％。两种催化剂的最佳用量彼此关联；优选地是修改酰化催化剂的量，以使整个反应持续有效地进行，即，相对于酰化反应，外消旋化反应进行的不是太慢，从而剩余底物的对映体过量不会过高。对于给定的反应/催化剂体系，外消旋化催化剂与酰化催化剂的最佳比例可简单地通过实验手段确立。
如果需要的话，用作底物的仲醇(底物醇)可以事先在一单独步骤中(基本上不必是立体选择性的)、在还原性助剂辅助下由相应的酮形成，还原反应优选由外消旋化催化剂催化，并且使用一种廉价且优选为挥发性的醇作为所述还原性助剂(非立体选择性转移氢化)。
在还原性助剂辅助下，可任选地由相应的酮原地形成底物醇。这使得可以自由选择使用底物酮或底物醇或两者的混合物作底物。可根据合成的实用性和简单性进行选择。如果醇是由酮原地形成的，则还加有一种氢给体作为助剂。作为助剂，优选向反应混合物中加入仲醇，该仲醇促进酮向底物醇的转化，并且不被所述酰化催化剂转化。优选地选择所述助剂，以使其不被除去酰基给体残余物的相同的不可逆除去法从反应混合物中除去，而且所述助剂不被酰化催化剂酰化，并且相对于底物酮具有充分的还原潜能，以建立氧还平衡。当然也可使用醇以外的还原剂作助剂。本领域技术人员能通过实验手段容易地确定，哪种化合物在其反应体系中适用作助剂。
根据酯的特性，可用常用的分离技术，例如萃取、蒸馏、色谱或结晶，随后将所获得的产物酯由母液中分离。如果是通过结晶对产物进行分离，则可以得到进一步的对映体富集物。如果需要，母液(可以含有反应中所涉及的醇、酯和/或酮)可被再循环到非立体选择氢化过程中或醇对映体混合物向对映体富集酯的转化过程中。一般在循环之前，将固体由母液中除去，并且按照通常实践，将加入一个净化过程，以防止杂质集结。如果需要，首先使母液中的酯皂化。如果在非立体选择氢化或醇对映体混合物向对映体富集酯的转化反应条件下酯的皂化反应相当慢，则上述酯皂化是特别需要的。
按照本发明方法，任选地在重结晶之后，用高于95％、优选高于98％、更优选高于99％的对映体过量(e.e.)可获得对映体富集酯。所得到的对映体富集酯可以随后原样使用。如果醇是所需的产物，则随后通过已知方法将对映体富集酯转化为相应的对映体富集醇。这可以通过例如由酸、碱或酶催化的转化方式进行。当使用对映选择性酶时，由此可以进一步提高产物醇的对映体过量。当已在酶的辅助下进行了根据本发明的对映选择性酯化反应时，同样的酶可非常适用于使对映体富集酯转化为对映体富集醇的转化作用。当最终目的是制备醇时，可以自由选择酰基给体，使得酰基给体和酰基给体残余物的物理或化学性质对于酰基给体残余物的不可逆除去过程和反应混合物的处理均是理想的。用本发明的方法，任选地在重结晶和/或对映选择性酶辅助的水解之后，可以得到对映体富集醇，其对映体过量(e.e.)高于95％，优选高于98％，更优选高于99％。
由此而得到的醇在制备例如液晶、农业化肥和药品过程中形成常用的结构单元，例如在制备仲脂肪醇或芳基醇例如1-芳基-乙醇、-丙醇、-丁醇或-戊醇的过程中。在文献应用中已知的是例如J.Heterocycl.Chem(1977)，14(5)，717-23中的1-(4-甲氧苯基)-2-丙烯基-1-醇；在制备液晶和药品中的1-(4-甲氧苯基)-1-丙醇(JP-A-01000068)；在制备抗心率失常剂(d-心得怡；Org.Process Res.Dec.(1997)，1(2)，176-178)中的1-(4-氟苯基)-1-乙醇；EP-A-314003中的1-(2-氯苯基)-1-丁醇；在制备抗癫痫药中的1-(2，6-二氟苯基)-1-乙醇(EP-A-248414)；在制备液晶中的1-(3，5-二氟苯基)-1-戊醇(WO-A-8902425)；在制备用于前列腺增生和前列腺炎的治疗剂中的1-(3，4-二氟苯基)-1-丙醇(WO-A-9948530)；在制备催产素受体拮抗体(tocolytic oxytocine receptor antagonist)中的1-(2-三氟甲基-苯基)-1-乙醇(US-A-5726172)；在制备杀真菌剂中的1-(3-三氟甲基-苯基)-1-乙醇(JP-A-10245889)；在制备速激肽受体拮抗体中的1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)-1-乙醇(US-A-5750549)；在制备除草剂中的1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-乙醇(DE-A-4237920)；在原浆活化剂抑止剂-1(plasmogenactivator inhibitor-1)的抑制剂中的1-(3-氯-4，5-二甲氧基-苯基)-1-乙醇(WO-A-9736864)；在制备液晶中的1-甲基-3-(4-乙酰苯基)-1-丙醇和1-甲基-2-(4-乙酰苯基)-1-乙醇(EP-A-360622/JP-A-03236347)；在制备作为PDE4 D同工酶抑制剂的尼古丁酰胺中的4-(1-羟乙基)-苄腈(WO-A-9845268)；在通过HPLC用在多糖基上的手性固定相对对映体进行分离中的1-萘-1-乙醇(WO-A-9627615)；在醛的非对称催化二烷基锌加成中作为产物实例的1-萘 1-丙醇(Chem.Lett.(1983)，(6)，841-2)；在制备白血病中的蛋白酶3抑制剂中的1-(1，3-benzodioxol-5-yl)-1-丁醇(US-A-5808056)。
本发明还涉及由所获得的对映体富集酯制备对映体富集醇。
将基于实施例对本发明进行阐述，但本发明不受实施例限制。
在所有实施例中，对映选择性酯交换均是由Novozym435(Candida antartica)催化的。对于所测试的手性醇，脂肪酶对于R-醇具有选择性。这样，得到的手性酯具有R-选择性。
实施例I和对比实验A在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8mmol 1-苯基乙醇、16mmol乙酸异丙酯、0.04mmol[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]和任选地苯乙酮溶解于10毫升甲苯中。接着，向该均匀溶液中加入60mg Novozym435。升温至70℃并设定压力。分别在6和23小时后用手性GC测定产率和对映体过量。在实验中，苯乙酮的量和所用的压力是变化的(见表)。
1)产率计算基于1苯基乙醇的用量。
实施例II和对比实验B在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8mmol 1-苯基乙醇、16mmol乙酸异丙烯酯、0.04mmol[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]和任选地苯乙酮溶解于10毫升甲苯中。接着，向均匀溶液中加入60mgNovozym435。升温至70℃并设定压力。分别在5和21小时后用手性GC测定产率和对映体过量。在实验中，苯乙酮的量和所用的压力是变化的(见表)。
1)产率计算基于1-苯基乙醇的用量。
对比实验C在氮下将2mmol(R，S)-1-苯基乙醇和6mmol对氯苯乙酸酯(p-chlorophenol acetate)加入5ml甲苯中。接着，将0.04mmol[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]溶解于反应混合物中并加入60mgNovozym435。将反应混合物的温度升至70℃。在24小时后用手性GC测定产率和对映体过量。
结果
对比实验D在氮下将8mmol(R，S)-1-苯基乙醇和16mmol对氯苯乙酸酯加入10ml甲苯中。接着，将0.4mmol[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]溶解于反应混合物中并加入60mg Novozym435。将反应混合物的温度升至70℃。在24小时后用手性GC测定产率和对映体过量。
结果
在下表中将对比实验C和D及实施例I和II的产量和产率进行对比。
1)酯克数/反应混合物克数/天2)酯克数/酶克数
3)酯克数/钌配合物克数4)化学产率(相对于底物的摩尔％)实施例III浓度效应实施例IIIA1M(R，S)-1-苯基乙醇在甲苯中的分解在100ml三颈圆底烧瓶中放入[RuCl2甲基异丙基苯]2(612，4) 0.036mmol(R，S)-α-甲基苯基甘氨酰胺(164) 0.072mmol乙酸异丙烯酯(100) 144mmol(R，S)-1-苯基乙醇(122) 72mmol甲苯48mlK2CO3(138) 3.75g用氮气通过5个真空/吹洗周期使反应混合物脱气。在70℃将反应混合物搅拌15分钟。向反应混合物中加入270mg Novozym435。在70℃时减压，直至反应混合物开始回流。在反应过程中通过调节压力而保持平缓回流的同时，缓慢蒸馏丙酮和少量的甲苯及乙酸异丙烯酯。
实施例IIIB2M(R，S)-1-苯基乙醇在甲苯中的分解在100ml三颈圆底烧瓶中放入[RuCl2甲基异丙基苯]2(612，4) 0.036mmol(R，S)-α-甲基苯基甘氨酰胺(164) 0.072mmol乙酸异丙烯酯(100) 144mmol(R，S)-1-苯基乙醇(122)72mmol甲苯 12mlK2CO3(138)2.6g用氮气通过5个真空/吹洗周期使反应混合物脱气。在70℃将反应混合物搅拌15分钟。向反应混合物中加入270mg Novozym435。在70℃时减压，直至反应混合物开始回流。在反应过程中通过调节压力而保持平缓回流的同时，缓慢蒸馏丙酮和少量的甲苯及乙酸异丙烯酯。
实施例IIIC无溶剂的(R，S)-1-苯基乙醇的分解在100ml三颈圆底烧瓶中放入[RuCl2甲基异丙基苯]2(612，4) 0.036mmol(R，S)-α-甲基苯基甘氨酰胺(164) 0.072mmol乙酸异丙烯酯(100)72mmol(R，S)-1-苯基乙醇(122) 72mmolK2CO3(138) 0.4g用氮气通过5个真空/吹洗周期使反应混合物脱气。在70℃将反应混合物搅拌15分钟。向反应混合物中加入270mg Novozym435。在70℃时减压，直至反应混合物开始回流。在反应过程中通过调节压力而保持平缓回流的同时，缓慢蒸馏丙酮和少量的甲苯及乙酸异丙烯酯。6小时后，乙酸异丙烯酯被彻底蒸馏。向得到的非均质液体中第二次加入量为72mmol的乙酸异丙烯酯，并使反应在缓慢蒸馏条件下继续进行。
结果通过手性G.C测定的向R-1-苯乙基乙酸酯的转化
实施例IV不同的苯乙醇通用程序在100ml三颈圆底烧瓶中放入[RuCl2甲基异丙基苯]2(612，4)0.018mmol(R，S)-α-甲基苯基甘氨酰胺(164)0.036mmol乙酸异丙烯酯(100) 72mmol(R，S)-醇 36mmol甲苯 24ml
K2CO3(138) 1.8g用氮气通过5个真空/吹洗周期使反应混合物脱气。在70℃将反应混合物搅拌15分钟。向反应混合物中加入270mg Novozym435。在70℃时减压，直至反应混合物开始回流。在反应过程中通过调节压力而保持平缓回流的同时，缓慢蒸馏丙酮和少量的甲苯及乙酸异丙烯酯。
结果通过手性G.C测定的向R-乙酸酯的转化
实施例V用丁酸异丙酯作酰化剂分解(R，S)-1-苯基乙醇非氧化性方法的实验说明在100ml三颈圆底烧瓶中放入[RuCl2甲基异丙基苯]2(612，4)0.036mmol(R，S)-α-甲基苯基甘氨酰胺(164)0.072mmol丁酸异丙酯(130)72mmol(R，S)-1-苯基乙醇(122) 36mmol邻二甲苯 24mlK2CO3(138) 3.6g用氮气通过5个真空/吹洗周期使反应混合物脱气。在70℃将反应混合物搅拌15分钟。向反应混合物中加入405mg Novozym435。在70℃时减压，直至反应混合物开始回流。在反应过程中通过调节压力而保持平缓回流的同时(压力由100mbar缓慢减至约70mbar)，缓慢蒸馏异丙醇和少量的邻二甲苯及丁酸异丙酯。
结果通过手性G.C测定的向R-乙酸酯的转化
实施例VI在100ml的三颈烧瓶中，将8.1mmol的1-苯基乙醇和2mmol的苯乙酮在氮下溶解于20ml的乙酸异丙酯中。向该溶液中加入240mgNovozym435和0.04mmol的[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]。将温度升至70℃。使反应持续进行，同时在减压下缓慢蒸馏除去溶剂。在反应过程中，通过新鲜的乙酸异丙酯控制溶剂量。用手性GC在44小时后测定产率和对映体过量。
实施例VII将苯乙酮(8mmol)、二苯基甲醇(2mmol)和乙酸异丙酯(16mmol)在氮下称入100ml的三颈烧瓶中。将该混合物溶于15ml甲苯中。随后加入60mg Novozym435和0.16mmol的[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]。将反应混合物加热至70℃，并将压力定在280mbar。用手性GC在29小时后测定产率和对映体过量。
结果
实施例VIIIA)在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8mmol 1-苯基乙醇、2mmol二苯甲酮和16mmol乙酸异丙烯酯加入10毫升甲苯中。接着，向该均匀溶液中加入60mg Novozym435。升温至70℃并设定压力为200mbar。2小时(t＝0)后，将0.04mmol的Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]溶解于反应混合物中。在23小时后用手性GC测定产率和对映体过量。
B)在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8mmol 1-苯基乙醇、16mmol乙酸异丙烯酯、0.04mmol的[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]和2mmol苯乙酮溶于10毫升甲苯中。接着，向该均匀溶液中加入60mgNovozym435。升温至70℃并设定压力为200mbar。在23小时后用手性GC测定产率和对映体过量。
实施例IXA)在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8mmol 1-苯基乙醇、2mmol二苯甲酮和16mmol乙酸异丙烯酯溶解于10毫升甲苯中。接着，向该均匀溶液中加入60mg Novozym435。升温至70℃并设定压力为200mbar。2小时(t＝0)后，将0.04mmol的[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]溶解于反应混合物中。在23小时后用手性GC测定产率和对映体过量。
B)在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8mmol 1-苯基乙醇、16mmol乙酸异丙烯酯、0.04mmol的[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]和任选地2mmol苯乙酮溶解于10毫升甲苯中。接着，向该均匀溶液中加入60mg Novozym435。升温至70℃并设定压力为220mbar。在23小时后用手性GC测定产率和对映体过量。
实施例X在250毫升的Schlenk容器中，在氮下将40mmol 1-苯基乙醇溶解于10ml乙酸异丙酯和50ml甲苯的混合物中。接着，向该均匀溶液中加入300mg Novozym435。升温至70℃并将压力缓慢调至200mbar。以共沸方式蒸馏去除生成的异丙醇，并在连续萃取系统中收集滤出液。异丙醇被连续萃取到含水相中，而含甲苯/乙酸异丙酯共沸组合物的有机相被返回到反应容器中。2小时(t＝0)后，将0.20mmol的[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]和10mmol的苯乙酮加入反应混合物中。异丙醇的共沸除去在约100mbar的压力下持续进行。在23小时后用手性GC测定产率和对映体过量。
1)产率未对异丙醇还原苯乙酮进行校正。产率是基于1-苯基乙醇的用量计算的。
实施例XI在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8mmol苯乙酮和0.04mmol[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]溶解于10ml异丙醇中。在大气压下使该溶液回流2小时。随后在减压下蒸馏去除溶剂。将残余物溶解于10ml甲苯中(t＝0小时)。接着，向该均匀溶液中加入16mmol乙酸异丙烯酯和60mg Novozym435。将反应混合物升温至70℃，并在200mbar的压力下缓慢蒸馏去除溶剂。在t＝18小时时，加入2.15mmol的2，4-二甲基-3-戊醇，并在200mbar和70℃下进行6小时的后搅拌。在不同时间点用手性GC测定产率和对映体过量。
实施例XII在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8mmol 2-辛醇、2mmol 2-辛酮、0.8078mmol 1，3，5-三甲基苯(内标)、20mmol乙酸异丙烯酯和0.04mmol[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]溶解并均化于10ml甲苯中。接着，向该均匀溶液中加入5.3mg Novozym435。升温至70℃，并将压力缓慢调至200mbar。23小时后，向该体系中加入4mmol 2，4-二甲基-3-戊醇。用手性GC测定产率和对映体过量。
产率是基于2-辛醇和2-辛酮的用量之和计算的。
实施例XIII在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8mmol 2-辛酮、0.8311mmol 1，3，5-三甲基苯(内标)、2mmol异丙醇、16mmol乙酸异丙酯和0.04mmol[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]溶解于10ml甲苯中。接着，向该均匀溶液中加入30mg Novozym435。升温至70℃，并将压力调至300mbar。65小时后，用手性GC测定产率和对映体过量。
实施例XIV在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8mmol苯乙酮、2mmol异丙醇、16mmol乙酸异丙酯和0.04mmol[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]溶解于10ml甲苯中。接着，向该均匀溶液中加入60mg Novozym435。升温至70℃，并将压力调至300mbar。65小时后，用手性GC测定产率和对映体过量。
实施例XV在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8.5mmol 2-辛酮、0.8179mmol 1，3，5-三甲基苯(内标)、9.6mmol 2，4-二甲基-3-戊醇、16mmol乙酸异丙烯酯和0.4mmol[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]溶解于10ml甲苯中。接着，向该均匀溶液中加入60mg Novozym435。升温至70℃，并将压力缓慢调至200mbar。25小时后，将压力进一步降至200mbar。24小时后，用手性GC测定产率和对映体过量。
实施例XVI在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8mmol 2-辛酮和0.04mmol[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]加入10ml异丙醇中。在80℃下将该溶液搅拌3小时。随后，在减压下蒸馏除去溶剂，并将得到的残余物溶解于10ml甲苯中。接着，将0.9127mmol 1，3，5-三甲基苯(内标)、1.8mmol 2-辛酮和16mmol乙酸异丙烯酯溶于该甲苯溶液中。接着，向该均匀溶液中加入6mg Novozym435。升温至70℃，并将压力缓慢调至200mbar。约21小时后，向混合物中加入10mmol 2，4-二甲基-3-戊醇。用手性GC测定产率和对映体过量。
实施例XVII在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8mmol 1-苯基乙醇、2mmol苯乙酮和16mmol乙酸乙烯酯溶解于10ml甲苯中。接着，向该均匀溶液中加入60mg Novozym435。升温至70℃，并将压力调至230mbar。0.5小时(t＝0)后，将0.04mmol[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]溶解于反应混合物中。19小时后，用手性GC测定产率和对映体过量。
1)产率基于1-苯基乙醇的用量计算实施例XVIII在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8mmol 1-苯基乙醇、2mmol苯乙酮、16mmol乙酸乙酯和0.04mmol[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]溶解于10ml甲苯中。接着，向该均匀溶液中加入60mg Novozym435。升温至70℃，并将压力调至220mbar。分别在23和30小时后，向反应化合物中再加入16mmol乙酸乙酯。用手性GC测定产率和对映体过量。
1)产率基于1-苯基乙醇的用量计算实施例XIX在50毫升的Schlenk容器中，在氮下将8mmol 1-苯基乙醇、2mmol二苯甲酮和16mmol乙酸异丙烯酯溶解于10ml甲苯中。接着，向该均匀溶液中加入240mg Novozym435。升温至70℃，并降低压力进行回流。1.5小时(t＝0)后，将0.16mmol[Ru2(CO)4(μ-H)(C4Ph4COHOCC4Ph4)]溶解于反应混合物中。分别在t＝4和20小时时，向反应混合物中加入8mmol乙酸异丙烯酯和2mmol二苯基甲醇。24小时后，将反应混合物冷却至室温。通过过滤的方式将酶从反应混合物中除去。在减压和40℃下蒸发滤出液。在120℃和1.6mbar下，以蒸馏的方式将产物从得到的残余物中分离。在两个馏分中收集到产物。产率82％。
组成 -苯乙酮 3％-1-苯基乙基乙醇 1％-1-苯基乙基乙酸酯96％对映体过量(％)-1-苯基乙基乙酸酯 98％实施例XX将1.6mmol K2CO3加入50毫升的Schlenk容器中。将K2CO3在10mbar的真空下进行干燥，同时加热至200-300℃加热15分钟。将干K2CO3冷却至室温后，称量并加入0.04mmol[RuCl2甲基异丙基苯]2和0.008mmol(R，S)甲基苯基甘氨酰胺。在70℃时，将该混合物悬浮在8mmol 1-苯基乙醇和16mmol乙酸异丙烯酯在10ml甲苯的溶液中15分钟。接着，向该均匀混合物中加入25mg Novozym435，并将压力缓慢减至200mbar。如果需要，可在反应进行过程中用额外的乙酸异丙烯酯对反应进行校正。24小时后，用手性GC测定产率和对映体过量。
结果
实施例XXI用氨基醇的钌配合物作外消旋化催化剂转化(R，S)-1-苯基乙醇在100ml三颈圆底烧瓶中放入[RuCl2甲基异丙基苯]2(612，4) 0.12mmol配体 0.24mmol乙酸异丙烯酯(100) 48mmol(R，S)-1-苯基乙醇(122) 24mmol甲苯 30mlK2CO3(138) 1.3g用5个真空/排氮周期对得到的混合物进行脱气。将反应混合物加热至70℃。在70℃进行30分钟的配合作用后，加入45mg Novozym435。在70℃进行减压，直至反应混合物开始回流。在反应过程中通过调节压力(使压力由约260mbar缓慢减至220mbar)保持温和回流，并同时对丙酮和少量的甲苯及乙酸异丙烯酯进行缓慢蒸馏。
通过手性G.C测定转化作用
实施例XXII用0.01mol％铱外消旋化催化剂转化(R，S)-1-苯基乙醇在100ml三颈圆底烧瓶中放入[IrCl2Cp*](796，7) 0.0036mmol
(R，S)-α-甲基苯基甘氨酰胺(164)0.0127mmol乙酸异丙烯酯(100) 144mmol(R，S)-1-苯基乙醇(122) 72mmol甲苯 48mlK2CO3(138) 3.6g用5个真空/排氮周期对得到的混合物进行脱气。将反应混合物加热至70℃。在70℃进行30分钟的配合作用后，加入270mg Novozym435。在70℃进行减压，直至反应混合物开始回流。在反应过程中通过调节压力保持温和回流，并同时对丙酮和少量的甲苯及乙酸异丙烯酯进行缓慢蒸馏。
通过手性G.C测定转化作用
实施例XXIII用不同的转移氢化催化剂转化(R，S)-1-苯基乙醇在100ml三颈圆底烧瓶中放入催化剂前体0.036mmol配体 0.072mmol丁酸异丙酯(130) 72mmol(R，S)-1-苯基乙醇(122)36mmol邻二甲苯 23mlK2CO3(138) 2gNovozym435 400mg用5个真空(50mbar)/排氮周期对得到的混合物进行脱气。将反应混合物加热至70℃。在反应过程中缓慢减压至70mbar。在所选择的条件下，用22小时对异丙醇和少量的邻二甲苯及丁酸异丙酯进行蒸馏。
结果催化剂前体1.[RuCl2甲基异丙基苯]2(612，4)2.[Ircl2Cp*](796，4)
配体1.(R，S)-α-Me-PG-NH2(164) 2.(R)-α-Me-PG-NH2(164) 3.(R)-α-Et-PG-NH2(178)
4.(R，S))-α-Bn-PG-NH2(240) 5.(R，S))-α-H-PG-NH2(150) 6.(R，S))-α-Me-HHPG-NH2(170) 7.(R，S)-IVa-NH2(116)
8.(R，S)-α-Me-PG-OH(165)
表用不同催化剂在22小时后的(R，S)-1-苯基乙醇的转化
实施例XXIV用不同的转移氢化催化剂转化(R，S)-1-苯基乙醇用实施例XXIII中提到的前体配合物和配体进行下述操作。
在100ml三颈圆底烧瓶中放入催化剂前体 0.036mmol配体 0.072mmol在70℃时在36mmol(R，S)-1-苯基乙醇中进行配合作用。使透明溶液冷却至室温。向得到的催化剂溶液中分别加入丁酸异丙酯(130) 72mmol邻二甲苯 23mlK2CO3(138) 2gNovozym435 400mg用5个真空(50mbar)/排氮周期对得到的混合物进行脱气。将反应混合物加热至70℃。在反应过程中缓慢减压至80mbar。在所选择的条件下，用22小时对异丙醇和少量的邻二甲苯及丁酸异丙酯进行蒸馏。
结果表用不同催化剂在22小时后的(R，S)-1-苯基乙醇的转化
实施例XXV用基于[RuCl2甲基异丙基苯]2的催化剂将(R，S)-1-苯基乙醇转化为(R)-α-甲基苄基丁酸酯在由[RuCl2甲基异丙基苯]2制备外消旋化催化剂时使用了以下附加配体。
配体9.氨基乙醇
10.(R，S)-1-氨基-2-丙醇
11.R，S)-苯基氨基丙醇(alaninol)
12.(R，S)-2-氨基-2-苯基-1-丙醇 13.外消旋的顺-1-氨基-2-茚满醇 14.(+)-麻黄碱([1S，2R]-(+)-2-[甲基氨基]-1-苯基丙-1-醇) 15.(R，S)-缬氨酰胺(Valinamide) 16.单-甲苯磺酰基-乙二胺 用配体9-16进行以下操作向100ml三颈圆底烧瓶中放入[RuCl2甲基异丙基苯]2(612，4)配体 相对于钌稍微过量(R，S)-1-苯基乙醇(122) 36mmol将催化剂前体和配体溶解于底液中。用5个真空(50mbar)/排氮周期对得到的透明溶液进行脱气。使配合反应在70℃的大气压下进行。将得到的透明溶液冷却至室温。向该溶液中分别加入丁酸异丙酯(130)72mmol邻二甲苯 23mlK2CO3(138) 2.5gNovozym435 400mg在大气压下封闭反应容器。将压力减至50mbar后，加热反应混合物至70℃。在此温度下使反应容器中的压力平衡。在反应过程中将压力缓慢调至80mbar。在所选择的条件下，用21小时对异丙醇和少量的邻二甲苯及丁酸异丙酯进行缓慢蒸馏。
结果21小时后(R，S)-1-苯基乙醇的转化表
实施例XXVI用铱外消旋化催化剂将(R，S)-1-苯基乙醇转化为(R)-α-甲基苄基丁酸酯用不同量的所述催化剂进行以下过程向100ml三颈圆底烧瓶中放入[IrCl2Cp*] (796)配体12(151)相对于铱稍微过量(R，S)-1-苯基乙醇(122)36mmol将催化剂前体和配体溶解于底液中。用5个真空(50mbar)/排氮周期对得到的透明溶液进行脱气。使配合反应在70℃的大气压下进行。将得到的透明溶液冷却至室温。向该溶液中分别加入丁酸异丙酯(130) 72mmol邻二甲苯 23mlK2CO3(138) 2.5gNovozym435 400mg在大气压下封闭反应容器。将压力减至50mbar后，加热反应混合物至70℃。在此温度下使反应容器中的压力平衡。在反应过程中将压力缓慢调至80mbar。在所选择的条件下，用21小时对异丙醇和少量的邻二甲苯及丁酸异丙酯进行蒸馏。
结果21小时后(R，S)-1-苯基乙醇的转化表
实施例XXVII(R，S)-2-辛醇向(R)-2-辛基丁酸酯的转化所用配体已在实施例XXIII中提到。
向100ml三颈圆底烧瓶中放入催化剂前体 0.036mmol配体0.072mmol(R，S)-2-辛醇(130) 36mmol将催化剂前体和配体溶解于底液中。用5个真空(50mbar)/排氮周期对得到的透明溶液进行脱气。使配合反应在70℃的大气压下进行。将得到的透明溶液冷却至室温。向该溶液中分别加入丁酸异丙酯(130) 72mmol邻二甲苯23mlK2CO3(138)2.5gNovozym435100mg在大气压下封闭反应容器。用5个真空(50mbar)/排氮周期对得到的混合物进行脱气。加热反应混合物至70℃。在反应过程中将压力缓慢减至80mbar。
在所选择的条件下，用20小时对异丙醇和少量的邻二甲苯及丁酸异丙酯进行蒸馏。
用不同催化剂20小时后(R，S) 2-辛醇的转化表
权利要求
1.对映体富集酯的制备方法，在该方法中，使相应仲醇的对映体混合物在酰基给体的存在下和外消旋化催化剂的存在下进行对映选择性转化，从而形成所述酯并得到酰基给体残余物，其特征在于所述酰基给体残余物被从发生对映选择性转化作用的相中不可逆地除去。
2.根据权利要求1的方法，其中，底物浓度高于1M。
3.根据权利要求2的方法，其中，底物浓度高于2M。
4.根据权利要求3的方法，其中，未使用溶剂。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中，对映选择性转化是酶促转化。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中，用转移氢化催化剂作外消旋化催化剂。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中，使用带有选自Ru族和Ir族的过渡金属的外消旋化催化剂。
8.根据权利要求7的方法，其中，外消旋化催化剂含有式(1)的氨基酸酰胺。 其中R1和R4各自独立地表示H、烷基或苯基；R2和R3各自独立地表示H或烷基，或者R1和R2与其所连接的N和C原子一起形成环，作为配体L’。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，特征在于对映选择性转化在酮的存在下发生。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中，在氢给体的存在下由相应的酮原位形成仲醇。
11.根据权利要求10的方法，其中，用仲醇和相应酮的混合物作为底物。
12.根据权利要求10或11的方法，其中，反应混合物还含有还原剂作为助剂。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中，对酰基给体进行选择，以便酰基给体残余物原位转化为另一种化合物。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中，在减压下通过蒸馏除去酰基给体残余物。
15.根据权利要求14的方法，其中，酰基给体选自带1-7个碳原子的醇的羧酸酯。
16.根据权利要求15的方法，其中，酰基给体选自带1-4个碳原子的醇和带4-20个碳原子的羧酸的羧酸酯。
17.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中，接着将得到的对映体富集酯转化为相应的对映体富集醇。
18.根据权利要求17的方法，其中，所述转化作用是在对映选择性酶的存在下进行的。
19.根据权利要求1-18中任一项的方法，其中，使得到的酯或醇随后转化为液晶、农业化肥或药品。
20.由权利要求1-18中任一项的方法得到的酯或醇在制备液晶、农业化肥或药品中的应用。
全文摘要
对映体富集酯的制备方法，在该方法中，使相应仲醇的对映体混合物在酰基给体的存在下和外消旋作用催化剂的存在下进行对映选择性转化，从而形成所述酯并得到酰基给体残余物，并且其中所述酰基给体残余物被从发生对映选择性转化作用的相中不可逆地除去。优选对映选择性转化为酶促进行，并且用转移氢化催化剂作外消旋化催化剂。可在氢给体的存在下由相应的酮原位形成仲醇。还可能用仲醇和相应酮的混合物作为底物。优选对酰基给体进行选择，以便酰基给体残余物原位转化为另一种化合物，和/或在减压下使酰基给体残余物通过蒸馏被除去。可随后将得到的对映体富集酯转化为相应的对映体富集醇，该醇是制备液晶、农业化肥或药品时所需要的中间产物。
文档编号C07C33/00GK1430677SQ01809993
公开日2003年7月16日 申请日期2001年5月21日 优先权日2000年5月26日
发明者G·K·M·韦尔兹尔, J·G·弗里斯德, Q·B·布罗克斯特曼 申请人:Dsm有限公司