专利名称：Mch拮抗剂及它们在治疗肥胖症方面的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及黑色素集中激素(melanin-concentrating hormone)(MCH)拮抗剂及其于治疗饮食疾病，代谢疾病及糖尿病上的用途。
MCH是一种环形肽，十年前最初发现于硬骨鱼，其调节颜色的改变。最近，因MCH可能在哺乳动物饮食行为中扮演调节因子的角色，已成为研究主题。如Shimada等在Nature，Vol.396(17 Dec.1998)670-673页所报告，缺少MCH的小鼠，因饮食减少的关系，体重较轻并瘦弱。有鉴于它们的发现，作者曾提出，MCH拮抗剂对治疗肥胖可能有效。美国专利5,908,830号揭示使用代谢率增进剂及饮食行为改良剂对糖尿病或肥胖作合并治疗，而后者的例子便是MCH拮抗剂。美国专利6,043,246号揭示一种脲衍生物，据称可用作神经肽Y受体拮抗剂，并可用于治疗代谢系统疾病，包括肥胖及糖尿病。已公布的PCT专利申请WO 00/27845号揭示一类化合物，其特征是螺-二氢吲哚类化合物，据称是选择性神经肽Y Y5拮抗剂，可用于治疗肥胖及其合并症。未指明特定人的申请中的美国专利申请系列09/950,908号揭示并要求了芳基取代的脲神经肽Y Y5拮抗剂及其在治疗肥胖，饮食过量及糖尿病上的用途。
发明内容
本发明涉及如下通式的化合物 或其医药上可接受的加成盐及/或水合物，或适当时，其几何或光学异构体或外消旋混合物；
其中Ar1是芳基或杂芳基，Ar2是芳基，杂芳基或芳烷基，或Ar1与Ar2共同形成芴，取代的芴或芴酮基，其条件是Ar3必须是亚芳基；Ar3是亚芳基或杂亚芳基；所述Ar1，Ar2及Ar3基团有0-3个取代基，这些取代基独立选自-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，卤素，-CN，-(C1-C6)烷氧基，-CF3，-OCF3，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，-CON(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，-NH2，-NHC(O)(C1-C6)烷基，-NHSO2(C1-C6)烷基，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，亚甲二氧基及NO2；X是O，S或N-CN；Y是单键或-(C1-C4)亚烷基-；R1是噻唑，芳基或杂芳基；或 或 或 或R1是-N(R5)2，-NHC(O)(C2-C3)亚烷基N(R5)2；-C(O)NH(C2-C3)亚烷基N(R5)2；C(O)N(Me)(C2-C3)亚烷基N(R5)2，-C(OH)(C1-C2)亚烷基N(R5)2，-N(Me)(C2-C3)亚烷基N(R5)2，-NH(C2-C3)亚烷基C(O)R5，-N(Me)(C2-C3)亚烷基 N(Me)SO2(R5)或-N(Me)(C2-C3)亚烷基C(O)N(R5)2；R2是H或-(C1-C6)烷基；R3独立是H，或未取代的或卤代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基，芳基，-芳烷基或-杂芳烷基；或R4是H，未取代的或卤代的-(C1-C6)烷基，-NH(C1-C6)烷基，-NH芳基，芳基；或烷氧基或羟基取代的烷基，及R5独立是H，或未取代的或卤代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，芳基，-芳烷基，-杂芳烷基，-(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)亚烷基(C1-C6)烷氧基。
本发明也涉及含本发明化合物的组合物以及用这些化合物治疗代谢失调，饮食障碍或糖尿病的方法。本发明化合物可单独或与其他适宜的治疗剂联合使用。发明详述本发明涉及如下通式的化合物 或其医药上可接受的加成盐及/或水合物，或适当时，其几何或光学异构体或外消旋混合物；其中Ar1是芳基或杂芳基，Ar2是芳基，杂芳基或芳烷基，或Ar1与Ar2共同形成芴，取代的芴或芴酮基，其条件是Ar3必须是亚芳基；Ar3是亚芳基或杂亚芳基；所述Ar1，Ar2及Ar3基团有0-3个取代基，这些取代基独立选自-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，卤素，-CN，-(C1-C6)烷氧基，-CF3，-OCF3，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，-CON(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，-NH2，-NHC(O)(C1-C6)烷基，-NHSO2(C1-C6)烷基，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，亚甲二氧基及NO2；X是O，S或N-CN；Y是单键或-(C1-C4)亚烷基-；R1是噻唑，芳基或杂芳基；或 或 或 或R1是-N(R5)2，-NHC(O)(C2-C3)亚烷基N(R3)2；-C(O)NH(C2-C3)亚烷基N(R5)2；C(O)N(Me)(C2-C3)亚烷基N(R5)2，-C(OH)(C1-C2)亚烷基N(R5)2，-N(Me)(C2-C3)亚烷基N(R5)2，-NH(C2-C3)亚烷基C(O)R5，-N(Me)(C2-C3)亚烷基N(Me)SO2(R5)或-N(Me)(C2-C3)亚烷基C(O)N(R5)2；R2是H或-(C1-C6)烷基；R3独立是H，或未取代的或卤代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基，芳基，-芳烷基或-杂芳烷基；或R4是H，未取代的或卤代的-(C1-C6)烷基，-NH(C1-C6)烷基，-NH芳基，芳基；或烷氧基或羟基取代的烷基，及R5独立是H，或未取代的或卤代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，芳基，-芳烷基，-杂芳烷基，-(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)亚烷基(C1-C6)烷氧基。
本发明也涉及含一定量的本发明化合物，其前药，或该化合物或该前药的医药上可接受的盐及医药上可接受的载体。
本发明也涉及治疗患有MCH引起的疾病的病人的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，其前药，或所述化合物或所述前药的医药上可接受的盐。
此外，本发明涉及治疗肥胖症的方法，其包括给予需此治疗的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，其前药，或所述化合物或所述前药的医药上可接受的盐。
本发明另一方面涉及治疗代谢疾病如肥胖及饮食疾病如贪食症及厌食症的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，其前药，或该化合物或该前药的医药上可接受的盐。
本发明另一方面涉及治疗高血脂症的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，其前药，或该化合物或该前药的医药上可接受的盐。
本发明另一方面涉及治疗蜂窝组织(cellulite)及脂肪累积的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，其前药，或该化合物或该前药的医药上可接受的盐。
本发明另一方面涉及治疗II型糖尿病的方法，其包括给予哺乳动物治疗有效量的本发明化合物，其前药，或该化合物或该前药的医药上可接受的盐。
除了本发明化合物对MCH亚型的“直接”作用外，另一些疾病及症状也会因体重减轻受益，如胰岛素抗性，葡萄糖耐受性受损，II型糖尿病，高血压，高血脂，心血管疾病，胆结石，某些癌症，及睡眠性呼吸暂停。
本发明也涉及治疗肥胖症的医药组合物，其含有肥胖治疗量的本发明化合物，其前药，或该化合物或该前药的医药上可接受的盐。
除了包括本发明化合物的单一治疗外，本发明另一方面也包括治疗有效量的本发明化合物，其前药，或该化合物或该前药的医药上可接受的盐及治疗有效量的一或多种抗肥胖/食欲抑制剂如，例如，β3激动剂，拟甲状腺剂，或NPY拮抗剂的联合疗法(如，例如，二联疗法，三联疗法等)。
本发明又一方面是治疗肥胖的方法，其包括对需此治疗的哺乳动物(此术语包括人)给予a.治疗有效量的第一种化合物，该第一种化合物为本发明化合物，其前药，或该化合物或该前药的医药上可接受的盐；及b.治疗有效量的第二种化合物，该第二种化合物为抗肥胖/食欲抑制剂如，例如，β3激动剂，拟甲状腺剂，或NPY拮抗剂，其中第一种及第二种化合物的量对要治疗的肥胖产生所需治疗效果。
本发明也涉及医药组合物，其包括有效治疗量的第一种化合物，该第一种化合物为本发明化合物，其前药，或该化合物或该前药的医药上可接受的盐；及治疗有效量的第二种化合物，该第二种化合物为抗肥胖/食欲抑制剂如，例如，β3激动剂，拟甲状腺剂，或NPY拮抗剂；及/或任选的医药上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。
本发明又一方面涉及药盒，其包括a.治疗有效量的第一种化合物，该第一种化合物为本发明化合物，其前药，或该化合物或该前药的医药上可接受的盐；及医药上可接受的载体，赋形剂或稀释剂，构成第一种单位剂量形式；b.治疗有效量的第二种化合物，该第二种化合物为抗肥胖/食欲抑制剂如，例如，β3激动剂，拟甲状腺剂，或NPY拮抗剂；及医药上可接受的载体，赋形剂或稀释剂，构成第二种单位剂量形式；及c.装含所述第一种单位剂量形式及第二种单位剂量形式的工具，其中第一种及第二种化合物的量对要治疗的肥胖产生所需治疗效果。
在上述联用方法，合剂组合物及合剂药盒内的较佳抗肥胖及/或食欲抑制剂的说明性非限制性实例包括苯基丙醇胺，麻黄碱，假麻黄碱，苯丁胺，缩胆囊素-A(后称CCK-A)激动剂，单胺再吸收抑制剂(如，例如，西布茶明)，拟交感神经剂，5-羟色胺能剂(如，例如，右旋氟苯丙胺或氟苯丙胺)，多巴胺激动剂(如，例如，溴隐亭)，黑色素细胞剌激激素受体激动剂或模拟物，黑色素细胞剌激激素类似物，大麻素受体拮抗剂，黑色素集中激素拮抗剂，OB蛋白质(后称“leptin”)，leptin类似物，leptin受体激动剂，galanin拮抗剂或胃肠脂肪酶抑制剂或减少剂(decreaser)(如orlistat)。其他食欲抑制剂包括蛙皮素激动剂，脱氢表雄酮或其类似物，糖皮质激素受体激动剂及拮抗剂，食欲素(orexin)受体拮抗剂，尿皮质素结合蛋白拮抗剂，类高血糖素肽-1受体，如，例如，Exendin及睫毛亲神经因子如，例如，Axokine。
本发明另一方面是治疗糖尿病的方法，其包括给予哺乳动物a.治疗有效量的第一种化合物，该第一种化合物为式I化合物(或式II化合物或式III化合物)，其前药，或该化合物或该前药的医药上可接受的盐；及b.治疗有效量的第二种化合物，该第二种化合物为醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨糖醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服的可生物利用的胰岛素制剂)，胰岛素类似物，二甲双胍，阿卡波斯，PPAR-γ配位体如troglitazone，rosaglitazone，pioglitazone或GW-1929，磺酰基脲，格列吡嗪，优降糖，或氯磺丙脲，其中第一种及第二种化合物的量对要治疗的糖尿病产生治疗效果。
除非另有说明，下述各定义用于整个本说明及权利要求书。这些定义适用于其单独使用时或与其他词合并使用时。所以，“烷基”的定义使用于“烷基”及“烷氧基”的“烷基”部分，以此类推。
“烷基”代表直链或支链的饱和烃链，具有有所示数目的碳原子。其中碳原子数目并不特定，一般是1至6个碳。
“卤素”代表氟，氯，溴或碘。
“芳基”是指单芳香环或稠合的或不稠合的双环系统，其具有一或二个芳香环，包括，但不限于，苯基，萘基，四氢萘基，2，3-二氢化茚基，等。芳基可以是未取代的或以一、二或三个取代基取代的，这些取代基独立选自低级烷基，卤素，氰基，硝基，卤代烷基，羟基，烷氧基，羧基，羧酰胺，硫氢基，氢硫基，氨基，烷基氨基，及二烷基氨基。
“杂芳基”一词及“-杂芳烷基”中的杂芳基部分独立意指5-至10-员的单、双或稠合的环系统，有至少一个杂芳基环，其上有1至3个杂原子独立选自-O-，-S-，-N-及-N＝。个别的杂芳基环可以是未取代的或以一、二或三个取代基取代的，这些取代基独立选自低级烷基，卤素，氰基，硝基，卤代烷基，羟基，烷氧基，羧基，羧酰胺，硫氢基，氢硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基。
在结构式中可变的基团出现一次以上时，例如R3或R5，出现一次以上的可变基团的确定可独立选自该可变基团的已有的定义。
N-氧化物可于R取代基的叔氮上或于杂芳基环取代基的＝N上形成，也包括在本发明化合物内。
此处所用的“组合物”一词意为含有特定量的特定成分产物，以及任何直接或间接由特定量的特定成分所组成的产物。
此外，本领域技术人员都知道，前述杂芳基可以一种以上的互变异构体形式存在。所有这些互变异构体都包括于本发明范围内。
含有至少一个不对称碳原子的本发明化合物，所有异构体，包括非对映立体异构体，对映体及旋转异构体，都是本发明的一部分。这些个别的对映体一般是根据光学旋转以(+)及(-)，(L)及(D)，(l)及(d)或其组合符号表示。这些异构体也可根据其绝对空间构形以(R)及(S)表示，这些符号分别代表左及右。
个别异构体可用惯用解析方法制备，例如用适宜的光学活性酸处理，分离非对映立体异构体，然后收取所需异构体。此外，个别光学异构体可以不对称合成制备。
本发明化合物可以非溶剂化物及溶剂化物形式存在，包括其水合物形式。一般而言，以医药上可接受的溶剂如水，乙醇等所形成的溶剂化物，就本发明目的而言，相当于非溶剂化物的形式。
本发明化合物，尽管它们本身是有效的，但可配制成其医药上可接受的加成盐的形式以求稳定，方便结晶，增进溶解度及其他所需的医药性质，并以此形式给予。
本发明化合物可与有机及无机酸生成医药上可接受的盐。“医药上可接受的盐”一词包括所有可以接受的盐。酸加成盐的例是盐酸盐，硝酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲酸盐，醋酸盐，三氟醋酸盐，丙酸盐，柠檬酸盐，丙二酸盐，水杨酸盐，马来酸盐，富马酸盐，丁二酸盐，抗坏血酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，及其他本领域技术人员所知的无机酸及羧酸盐。视化合物的特定官能度而定，本发明化合物的医药上可接受的盐包括由阳离子所成的盐，如钠，钾，铝，钙，锂，镁，锌所成的盐，及由碱如氨，乙基二胺，N-甲基-谷胺酸，赖胺酸，精胺酸，鸟胺酸，胆碱，N，N-二苄基乙基二胺，氯普鲁卡因，二乙醇胺，普鲁卡因，N-苄基苯基乙胺，二乙基胺，哌嗪，三(羟基甲基)氨基甲烷，及氢氧化四甲基铵所成的盐。这些盐可以标准方法制备，如以游离酸与适宜的有机或无机碱反应，或以游离碱与适宜的有机或无机酸反应。
此外，如有酸(-COOH)或醇基存在时，也可用医药上可接受的酯，如甲基酯，乙基酯，丁基酯，醋酸酯，马来酸酯，新戊酰基氧基甲基酯，等等，及其他本领域已知的酯，以改进溶解度或水解性质以用于持续释出或前药制剂。
在本发明较佳的一组化合物中，Ar1及Ar2独立是苯基或吡啶基，Ar3是1，4-亚芳基，R1是 其中R3是-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基甲基，(C1-C6)烷氧基-或(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)亚烷基，R2是H，X是O；及Y是单键或-(C1-C2)亚烷基。
在本发明另一组较佳的化合物中，Ar1及Ar2独立是苯基或吡啶基，Ar3是1，4-亚芳基，R1是-N(R5)2或-C(O)NH(C2-C3)亚烷基N(R5)2，其中每一R5独立是H，-(C1-C6)烷基，-芳基(C1-C6)烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素取代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，X是O；及Y是-(C2-C3)亚烷基。
在本发明又一组较佳的化合物中，Ar1及Ar2独立是苯基或吡啶基，Ar3是1，4-亚芳基，R1是下列基团之一 或 X是O；及Y是-(C2-C3)亚烷基。
在上述各优选组中，特佳的化合物是这样的化合物，其中Ar1是3-取代的苯基，最佳是这样的，其中3-取代是-CN，-OCF3或氯，或Ar1是吡啶基，Ar2是卤素取代的或CF3-取代的苯基或吡啶基，而R3，R4及R5的任一个，如有时，是甲基，乙基，丙基，-CH2CH2CF3，环戊基，环丙基甲基，或3-甲氧基乙基。
本发明较佳化合物包括下表所列化合物 本发明化合物可以本领域专业技术人员已知方法及如下反应所示方法及下述制备及实例所示方法制备。
制备以方案1a及方案1b所示的方法1制备1a型的联芳基脲。
方法1方案1a 方案1b 以相应于基团R1的醛或酮(如n-BOC哌啶酮，m＝1)使溴苯胺进行还原烷基化生成胺3(方案1a)。以胺3与芳基硼酸作Suzuki偶合，制得联芳基胺4。用三氟醋酸使联芳基胺4的BOC去保护(方案1b)，所得的胺与酮或醛在还原烷基化条件下反应引入R3基团。所得的胺用异氰酸酯Ar2NCO处理，即得联芳基脲1a。
或者是，方案1a的步骤顺序也可倒转，这样还原烷基化步骤在Suzuki偶合之后进行。方案1b的步骤顺序也可倒转，这样脲的生成在以TFA去保护之前进行。联芳基开链脲的制备以方法2至6制备1b型联芳基脲。
方法2 以4-溴苯胺在有碱如Na2CO3的存在下将k是1或2的溴化物5烷基化，生成二胺6。以BOC2O使伯胺作选择性保护，再以芳基硼酸作Suzuki偶合制得联芳基胺7。以联芳基胺7用异氰酸酯Ar2NCO处理，生成脲官能度。以TFA使BOC去保护得化合物1b，其R1是-NH2。在标准条件下用R1H进行还原烷基化，生成R1H联芳基脲1b，其中R1可为-NHR5或-N(R5)2，其中R5是-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基或-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基。
方法3 以4-溴苯胺与芳基硼酸作Suzuki偶合，得联芳基胺9。以9与氯醛10在标准条件下行还原烷基化，得氯化物11，其中k是1或2。将氯化物11用适宜的胺作亲核取代，再用异氰酸酯Ar2NCO处理，得所需脲1b，其中R1是-N(R5)2，其中R5的定义如前述，或者N(R5)2生成如R1所定义的环形胺。
脲1b，其中R1含BOC保护基，可进一步使用TFA使BOC去保护，再作烷基化，还原烷基化，酰化，磺酰化，氨基甲酸酯生成，脲生成或磺酰胺生成，以生成前述的R1基团。
R1含缩酮基团的脲1b可进一步以HCl水解生成酮，再加Grignard试剂生成肟或还原成醇，以生成前述其他的R1基团。
方法4 以4-溴苯胺及芳基硼酸作Suzuki偶合制得联芳基胺9。将3-氯-碘丙烷作亲核取代制得氯化合物11。用适宜的胺将氯化物11作亲核取代，再用异氰酸酯Ar2NCO处理，制得所需脲1b，其中k＝2，R1是前述方法3中定义的-N(R5)2。
方法5 以4-溴苯胺及芳基硼酸作Suzuki偶合制得联芳基胺9。将碘进行还原烷基化或亲核取代，制得氯化物11。用适宜的胺将氯化物11作亲核取代，制得仲胺13。将右手侧烷基氨基团以BOC2O作选择性保护，得中间体14。用异氰酸酯Ar2NCO处理，再用三氟醋酸进行BOC去保护，得1b，其中k是1或2，R1是方法2中定义的NHR5。
方法6 以4-溴苯胺及芳基硼酸作Suzuki偶合制得联芳基胺9。在标准条件下用2-羟基-四氢呋喃进行还原烷基化，得醇15。用BOC2O使氨基进行保护，得中间体16，再进行溴化，得溴化物17。以适宜的胺使溴化物17作亲核取代，得胺18。用三氟醋酸进行BOC去保护，再以异氰酸酯Ar2NCO处理，得1b，其中k是3，R1是方法3中定义的-N(R5)2。
1c型的联芳基脲是以方法7制备。
方法7 以4-溴苯胺及芳基硼酸作Suzuki偶合制得联芳基胺9。使溴作亲核取代得酯19，其中n是1，2或3。以异氰酸酯Ar2NCO处理，得脲20。用三氟醋酸或NaOH将酯水解，得羧酸21。将此酸与适宜的胺偶合得1c，其中n是1，2或3，R1是方法2中定义的-NHR5或方法3中定义的-N(R5)2。
1d型的联芳基脲是以方法8制备。
方法8 以4-溴苯胺及芳基硼酸作Suzuki偶合制得联芳基胺9。在标准条件下用脯氨醛将9作还原烷基化，然后再以异氰酸酯Ar2NCO处理，得脲23。以三氟醋酸作BOC去保护，所得的胺以酮或醛在还原烷基化条件下处理或用烷基溴处理引入R3基团，其中R3的定义如前述。
本发明化合物展现MCH受体拮抗活性，这种活性与治疗饮食疾病，代谢失调或治疗糖尿病的药理活性有关。
本发明化合物在用以证实MCH受体拮抗剂活性的下列测定上表现出药理活性。这些化合物在医药治疗剂量时是无毒的。MCH受体结合测定以5mM HEPES于4℃裂解细胞15分钟制备表达MCH受体的CHO细胞膜。将细胞裂解物离心(12.5000×g，15分钟)，将小丸再悬浮于5mM HEPES内。于每一96孔平板(Microlite，Dynex Technologies)内，用10毫克麦芽凝集素SPA珠(Amersham)将1毫克细胞膜于10毫升结合缓冲液(25mM HEPES，10mM MgCl2，10mM NaCl，5mMMnCl2，0.1％ BSA)内于4℃培养5分钟。将膜/珠混合物离心(1500×g，3.5分钟)，吸出上清液，再将小丸悬浮于10毫升结合缓冲液内。然后重复离心，吸出，再悬浮。然后将膜/珠混合物(100l)加于96孔的含50微升500pM[125I]-MCH(NEN)及50毫升适宜浓度的化合物(4×所需终浓度)的板内。在结合反应中以1μM MCH测定非特异结合。将结合反应物室温培养2小时。然后用TOPCOUNT微量板闪烁计数器(Packard)分析平板。分析数据，用GraphPad Prim测出Ki值。
观察到本发明化合物的MCH受体结合活性(Ki值)为约0.5nM至约100nM。本发明化合物结合活性较佳是约0.5nM至约50nM，更佳是约0.5nM至约10nM。
含活性成分的医药组合物可以是适于经口给予的形式，例如，片剂，锭剂，糖锭，水性或油性悬浮液，可分散的粉剂或颗粒剂，乳液，硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。欲经口给予的组合物根据本专业已知的制备医药组合物方法制备，此类组合物可含一或多种物质，这些物质选自包括甜味剂，矫味剂，着色剂，及防腐剂以增进医药高雅性及口味。片剂可含活性成分及与之混合的无毒的医药上可接受的赋形剂，这些赋形剂是适于片剂的制造的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；成颗粒及崩解剂，例如，玉米淀粉，或藻酸；结合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，及滑润剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或以已知技术作包衣以延长崩解及于胃肠道内延长吸收藉以在长时间内持续发挥活性。例如，可用时间延迟物料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。片剂也可用美国专利4,256,108；4,166,452；及4,265,874号所述技术制成渗透治疗片剂以控制释出。
供经口使用的制剂也可制成硬明胶胶囊，其中活性成分是与惰性固体稀释剂如碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，或制成软明胶胶囊，其中活性成分是与水或油介质，如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液含活性物质及与其相混合的适用于制备水性悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯酮，黄蓍胶及阿拉伯胶；分散或湿润剂可以是天然的磷脂，例如卵磷脂，或是烯化氧与脂肪酸的缩合物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或是环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物，例如十七亚乙基氧鲸蜡醇，或是环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的偏酯的缩合物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。或是环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇单油酸酯此类水性悬浮液也可含一或多种防腐剂，例如，乙基或正-丙基对羟基苯甲酸酯，一或多种着色剂，一或多种矫味剂，及一或多种甜味剂，如蔗糖，糖精或天冬胺酰基苯丙胺酸甲基酯。
油性悬浮液可藉将活性成分悬浮于植物油，例如，花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或是矿物油如液体石蜡内配制。油性悬浮液可含增稠剂，例如，蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可加甜味剂如前所述者及矫味剂使此经口制剂更合口味。这些组合物可藉加抗氧化剂如抗坏血酸保存。
适于藉加水制备成水性悬浮液的可分散的粉剂及颗粒提供与分散剂或湿润剂，悬浮剂及一或多种防腐剂相混合的活性成分。适宜的分散剂或湿润剂，悬浮剂已如上述。也可加其他的赋形剂，如甜味剂，矫味剂及着色剂。
本发明医药组合物可以是水包油乳液的形式。其油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或是矿物油如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然的磷脂，例如大豆，卵磷脂，以及衍生自脂肪酸与己醇酐的酯或偏酯，例如山梨糖醇单油酸酯，及该偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。乳液也可含甜味剂及矫味剂。
糖浆及酏剂可用甜味剂如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。此类制剂也可含润药(demulcent)，防腐剂及甜味剂和着色剂。
这些医药组合物可以是无菌的可注射的水性或含油的悬浮液。此种悬浮液可根据已知技术用上述已知的适宜的分散剂或湿润剂及悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是于无毒的胃肠道可接受的稀释剂或溶剂内的无菌的可注射的溶液和悬浮液，例如于1，3-丁烷二醇内的溶液。可用的可接受的载体及溶剂是水，林格氏液，及等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油是习用的溶剂或悬浮介质。以此目的而言，任何无剌激性的固定油都可使用，包括合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸，如油酸也可用于注射剂的制备。
本发明化合物也可以栓剂的形式作直肠给予此药物。这些组合物可藉混合药物与适宜的无剌激性的赋形剂制备，此类赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，所以可在直肠内熔化释出药物。此类物质是椰子油及聚乙二醇。
局部使用时是用含本发明化合物的霜剂，软膏剂，凝胶剂，溶液或悬浮液等。(作此目的使用时，局部使用包括漱口液及润喉液。)本发明化合物可藉适宜的鼻内载体作局部使用以供鼻内给予，或用本领域技术人员周知的经皮肤形式作经皮给予。要作经皮给予时，剂量的给予较佳是连续性的而非间歇式的。本发明化合物也可以栓剂形式给予，这些栓剂基质是椰子油，甘油化明胶，氢化植物油，各种分子量的聚乙二醇与聚乙二醇脂肪酸酯的混合物。
本发明化合物所用剂量是根据各种因素选定，包括病人类型，种类，体重，性别及健康状况；要治疗的疾病的严重性；给予途径；病人的肾及肝功能；所用特定化合物。一般医生或兽医可轻易决定并处方有效量的药物以预防、治疗、停止或逆转疾病的进行。要准确地达到药物有效而无毒性的效果，需以药物浓度在病灶处的生物利用率的药物动力学为基础。这需考虑到药物的分布，平衡，及消除。较佳是，可用于本发明方法的本发明结构的化合物的剂量是0.01至1000毫克/成人/天。最佳是0.1至500毫克/天。作经口给予时，组合物较佳是片剂，内含0.01至1000毫克活性成分，特别是0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100及500毫克活性成分，视需要治疗的病人病情所需剂量而定。此药物的有效量一般是约0.0002毫克/公斤体重至约50毫克/公斤体重/天。特别的范围是从约0.001毫克/公斤体重至1毫克/公斤体重/天。
较佳是，本发明活性成分可每天给予一次，或是将每天的总剂量分成二、三或四次给予。
可与载体混合以制成单一剂形的活性成分的量因要治疗的宿主及特定给予方式而变。
但应了解到，特定病人的具体剂量取决于多种因素，包括年龄，体重，健康状况，性别，饮食，给予时间，给予途径，排泄速度，联用药物及要治的疾病的严重性而异。
下面的实例说明本发明一些化合物的制备，不能认作是对此处所揭示的本发明的限制。
实施例1 N-{3′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基}-N-(1-环戊基-4-哌啶基)-N′-(3，5-二氯苯基)脲于搅拌的4-溴苯胺(10.0克，58.13毫摩尔)及N-BOC-哌啶酮(11.6克，58.13毫摩尔)的溶液中加异丙氧化钛(20.78毫升，69.72毫摩尔)，于室温搅拌24小时。然后将反应混合物冷至0℃，滴加在甲醇(30毫升)内的氰基硼氢化钠(10.95克，174.3毫摩尔)。然后将此反应物于0℃搅拌20分钟，于室温搅拌5小时。然后将反应混合物用EtOAc∶水(3∶1)稀释，用硅藻土过滤。所得滤液用盐水洗，于Na2SO4上乾燥，浓缩，于二氧化硅胶上作色谱分析(用EtOAc/己烷洗)，制得20.9克(49％)胺，为固体。
于搅拌的胺(2.55克，7.18毫摩尔)于30毫升DME∶H2O(4∶1)内的溶液中加3-氰基苯基硼酸(2.11克，14.4毫摩尔)，PdCl2(PPh3)2(0.500克，0.718毫摩尔)，Na2CO3(2.28克，21.55毫摩尔)，加热至80℃ 24小时。然后将反应混合物冷至室温，倒入NaOH水溶液内，用醚萃取。将合并的萃取物乾燥，浓缩，作色谱分析，制得1.46克(54％)联芳基胺，为固体。
于搅拌的联芳基胺(0.546克，1.45毫摩尔)于二氯甲烷(3毫升)内的溶液中加三氟醋酸(2.2毫升)，并于室温搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩，倒于10％ NaOH溶液内，用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物乾燥，浓缩，制得0.357克(89％)胺。
于搅拌的胺(0.357克，1.28毫摩尔)及环戊酮(0.15毫升，1.67毫摩尔)于二氯甲烷内的溶液中加三乙酰氧基硼氢化钠(0.546克，2.57毫摩尔)，醋酸(0.15毫升，2.57毫摩尔)，并于室温搅拌24小时。此反应混合物用NaOH水溶液终止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物乾燥，浓缩，并作色谱分析，制得0.376克(85％)胺，为固体。
于搅拌的胺(0.300克，0.869毫摩尔)及三乙基胺(0.600毫升，4.34毫摩尔)于二氯甲烷内的溶液中加异氰酸3，5-二氯苯基酯(0.817克，4.34毫摩尔)，并于室温搅拌24小时。此反应混合物再用二氯甲烷稀释，用NaOH水溶液洗，乾燥，浓缩，并作色谱分析，制得0.24克(52％)脲，为固体。
300MHz-1H NMR(CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.59-7.69(m，4H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.20(s，1H)，5.99(s.1H)，4.52-4.60(m，1H)，3.07(m，2H)，2.46(m，1H)，2.09(m，2H)，1.89(m，4H)，1.27-1.63(m，9H).
HRMS(M+H+)533.1867实施例2-43以类似实例1所述制备方法，制得下表I所列化合物。
表I 实施例44 N-[3′氰基[1，1′-联苯基]-4-基]-N′-(3，5-二氯苯基)-N-[2-(丙基氨基)乙基]脲于4-溴苯胺(16.86克，98.0毫摩尔)于甲苯(40毫升)内的溶液中加2-溴乙基胺氢溴化物(10.0克，49.0毫摩尔)，加热至110℃ 4小时。然后将反应混合物冷至室温，倒入水(60毫升)及50％ KOH(20毫升)内。分离各层，水层用甲苯萃取。然后将合并的有机层乾燥，浓缩，并于硅胶上作色谱分析(用90％ MeOH/二氯甲烷及1％ NH4OH洗脱)，制得8.41克(40％)二胺。
于胺(8.41克，39.11毫摩尔)于二氯甲烷(200毫升)内的溶液中加DMAP(5毫克)，再费时45分钟滴加BOC2O(8.53克，39.11毫摩尔，于二氯甲烷内)，于室温搅拌1小时。然后将反应混合物倒入10％ NaOH内，用二氯甲烷萃取乾燥，浓缩，得12.44克(100％)单BOC保护的胺，为固体。
于搅拌的胺(5.36克，17.01毫摩尔)于40毫升DME∶H2O(4∶1)内的溶液中加3-氰基苯基硼酸(5.00克，34.03毫摩尔)，PdCl2(PPh3)2(1.19克，1.70毫摩尔)，Na2CO3(5.41克，51.05毫摩尔)，加热至80℃ 24小时。然后将反应混合物冷却到室温，倒入NaOH水溶液内，用乙醚萃取。然后将合并的萃取物乾燥，浓缩，并作色谱分析，得1.1克(19％)联芳基胺，为固体。
于搅拌的胺(0.300克，0.890毫摩尔)及三乙胺(0.620毫升，4.45毫摩尔)于二氯甲烷(5毫升)内的溶液中加异氰酸3，5-二氯苯基酯(0.837克，4.45毫摩尔)，并于室温搅拌24小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用NaOH水溶液洗，乾燥，浓缩，并作色谱分析，得0.49克(100％)脲，为油体。于搅拌的联芳基胺(0.490克，0.89毫摩尔)于二氯甲烷(5毫升)内的溶液中加三氟醋酸(1.3毫升)，于室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，倒入10％ NaOH内，用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物乾燥，浓缩，得0.35克(92％)胺。
于搅拌的胺(0.075克，0.23毫摩尔)及丙醛(0.016毫升，0.23毫摩尔)于二氯甲烷(2毫升)内的溶液中加三乙酰基硼氢化钠(0.054克，0.254毫摩尔)，醋酸(0.015毫升，0.254毫摩尔)，于室温搅拌24小时。此反应混合物用NaOH水溶液停止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物乾燥，浓缩，作色谱分析，得0.026克(25％)胺，为固体。
300MHz-1H NMR(CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.54-7.68(m，4H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(m，2H)，6.96(m，1H)，3.88(t，J＝5.4Hz，2H)，2.92(t，J＝5.7Hz，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，1.52-1.63(m，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).
HRMS(M+H+)467.1400实施例45-73以类似实施例44所述制备方法，制得下表II所列化合物。表II 实施例74 N-[3′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基]-N-(3，5-二氯苯基)-N-[2-(1-哌啶基)乙基]脲于搅拌的4-溴苯胺(10.0克，58.1毫摩尔)于500毫升DME∶H2O(4∶1)内的溶液中加3-氰基苯基硼酸(13.3克，91.2毫摩尔)，PdCl2dppf(4.72克，5.86毫摩尔)，2N Na2CO3(100毫升)，并加热至100℃ 5小时。然后将反应混合物冷至室温，倒入NaOH水溶液内，用EtOAc萃取。将合并的萃取物乾燥，浓缩，作色谱分析，制得7.4克(66％)联芳基胺，为固体。
于搅拌的联芳基胺(4.49克，23.14毫摩尔)及氯乙醛(2.18克，27.77毫摩尔)于4毫升MeOH内的1∶16M HCl∶MeOH(60毫升)内的溶液中加氰基硼氢化钠(1.63克，25.92毫摩尔)。然后将此反应混合物于室温搅拌5天，浓缩，用二氯甲烷稀释，用NaHCO3洗，乾燥，浓缩，作色谱分析，制得4.19克(67％)氯化物，为固体。
于搅拌的氯化物(0.350克，1.28毫摩尔)于丙腈(10毫升)内的溶液中加哌啶(0.546毫升，6.43毫摩尔)，Nal(0.19克，1.28毫摩尔)，Na2CO3(0.203克，1.92毫摩尔)，加热至80℃ 12小时。然后将反应混合物冷至室温，用EtOAc及水稀释。分离各层，将有机层乾燥，浓缩，作色谱分析，制得0.32克(78％)，为油体。
于搅拌的胺(0.04克，0.124毫摩尔)及三乙胺(0.038毫升，0.372毫摩尔)于二氯甲烷(2毫升)内的溶液中加异氰酸3，5-二氯苯基酯(0.069克，0.372毫摩尔)，于室温搅拌24小时。此反应混合物用二氯甲烷稀释，用NaOH水溶液洗，乾燥，浓缩，作色谱分析，制得0.048克(63％)脲，为油体。
实施例75-200以类似实施例74所述制备方法，制得下表III所列化合物。表III 下述实例说明用方法4制备化合物实施例201 于搅拌的4-溴苯胺(9.4克，54.82毫摩尔)于250毫升甲苯∶乙醇∶H2O(3∶1∶1)内的溶液中加3-氰基苯基硼酸(16.11克，109.65毫摩尔)，Pd(PPh3)4(6.3克，5.48毫摩尔)及Na2CO3(35克，330毫摩尔)。用N2将混合物脱气，然后加热至100℃ 24小时。将反应混合物浓缩，然后用EtOAc稀释，用水洗，于MgSO4上乾燥，过滤，浓缩，并作色谱分析，得4.78克(45％)联芳基苯胺。
于搅拌的联芳基苯胺(2.37克，12.2毫摩尔)及1-氯-3-碘丙烷(1.45毫升，13.4毫摩尔)于DMF(20毫升)内的溶液中加K2CO3(3.38克，24.4毫摩尔)。此反应混合物于室温搅拌3天，浓缩，用二氯甲烷稀释，用NaOH水溶液洗，乾燥，浓缩，并作色谱分析，得0.94克(29％)氯化物。
于氯化物(0.48克，1.77毫摩尔)于乙腈(3毫升)内的溶液中加(3R)-(+)-3-乙酰氨基吡咯烷(0.68克，5.31毫摩尔)，Nal(0.26克，1.77毫摩尔)及Na2CO3(0.28克，2.65毫摩尔)，加热至90℃ 24小时。将反应混合物冷至室温，用EtOAc稀释，用水、NaOH水溶液洗，乾燥，浓缩，并作色谱分析，得0.64克(100％)胺，为固体。
于搅拌的胺(0.100克，0.276毫摩尔)及三乙胺(0.077毫升，0.552毫摩尔)于二氯甲烷(1毫升)内的溶液中加异氰酸3，5-二氯苯基酯(0.104克，0.552毫摩尔)，并于室温搅拌24小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、NaOH水溶液洗，乾燥，浓缩，并作色谱分析，得0.084克(55％)脲。
300MHz-1H NMR(CDCl3)δ7.87-7.82(m，2H)，7.68-7.56(m，4H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(s，2H)，6.98(s，1H)，6.15(d，J＝8.3Hz，1H)，4.44(m，1H)，3.97-3.47(m，3H)，2.93(m，1H)，2.65-2.54(m，4H)，2.33-2.27(m，2H)，1.95(s，3H)，1.95-1.79(m，2H)HRMS(M+H+)550.1795实施例202-208以类似实施例201所述方法，制得下表IV所列化合物表IV 下述实例说明用方法5制备化合物。
实施例209 于搅拌的4-溴苯胺(9.4克，54.82毫摩尔)于250毫升甲苯∶乙醇∶H2O(3∶1∶1)内的溶液中加3-氰基苯基硼酸(16.11克，109.65毫摩尔)，Pd(PPh3)4(6.3克，5.48毫摩尔)及Na2CO3(35克，330毫摩尔)。用N2将混合物脱气，然后加热至100℃ 24小时。将反应混合物浓缩，然后用EtOAc稀释，用水洗，于MgSO4上乾燥，过滤，浓缩，并作色谱分析，得4.78克(45％)联芳基苯胺。
于搅拌的联芳基苯胺(4.49克，23.14毫摩尔)及氯乙醛(2.18克，27.77毫摩尔)于MeOH(60毫升)内的4毫升1∶1的6M HCl∶MeOH的溶液中加氰基硼氢化钠(1.63克，25.92毫摩尔)。此反应混合物于室温搅拌5天，浓缩，用二氯甲烷稀释，用NaHCO3洗，乾燥，浓缩，并作色谱分析，得4.19克(67％)氯化物，为固体。
于氯化物(1.39克，5.35毫摩尔)于2M甲胺的THF溶液(50ml)内加Nal(0.80克，5.35毫摩尔)及Na2CO3(1.13克，10.7毫摩尔)，加热至90℃ 12小时。将反应混合物冷至室温，滤除固体，将滤液浓缩。作色谱分析，得1.34克(100％)胺，为固体。
于搅拌的胺(1.34克，5.35毫摩尔)于EtOAc(100毫升)内的溶液中加10％ NaOH水溶液(100毫升)及二-碳酸二叔丁酯，于室温搅拌3小时。分离各层，将有机层于Na2SO4上乾燥，浓缩，得1.76克(94％)BOC保护的胺。
于搅拌的胺(0.087克，0.248毫摩尔)及三乙胺(0.069毫升，0.496毫摩尔)于二氯甲烷(1毫升)内的溶液中加异氰酸4-氟-3-三氟甲基苯基酯(0.071毫升，0.496毫摩尔)，并于室温搅拌24小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用NaOH水溶液洗，乾燥，浓缩，并作色谱分析，得0.97克(63％)脲。
于搅拌的脲(0.97克，0.174毫摩尔)于二氯甲烷(3毫升)内的溶液中加三氟醋酸(0.134毫升，1.74毫摩尔)，在氮气下于室温搅拌18小时。将反应混合物浓缩，再用二氯甲烷稀释，用NaOH水溶液洗，乾燥，浓缩，并作色谱分析，得0.041克(52％)仲胺。
300MHz-1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.80(m，2H)，7.68-7.52(m，7H)，7.44(d，J＝9.3Hz，2H)，7.08(t，J＝10.3Hz，1H)，3.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.12(s，1H)HRMS(M+H+)457.1647实施例210-221以类似实施例209所述制备方法，制得下表V所列化合物表V 下述实例说明用方法6制备化合物。
实施例222 于搅拌的4-溴苯胺(9.4克，54.82毫摩尔)于250毫升甲苯∶乙醇∶H2O(3∶1∶1)内的溶液中加3-氰基苯基硼酸(16.11克，109.65毫摩尔)，Pd(PPh3)4(6.3克，5.48毫摩尔)及Na2CO3(35克，330毫摩尔)。用N2将混合物脱气，然后加热至100℃ 24小时。将反应混合物浓缩，然后用EtOAc稀释，用水洗，于MgSO4上乾燥，过滤，浓缩，并作色谱分析，得4.78克(45％)联芳基苯胺。
将联芳基苯胺(2.2克，11.4毫摩尔)于“异”丙氧基钛(4.25毫升，14.25毫摩尔)内的溶液用γ-丁内酰基乳醇(1.0克，11.4毫摩尔)处理，于室温搅拌40小时。此反应混合物以甲醇(5毫升)稀释，加NaCNBH3(0.93克，14.8毫摩尔)，搅拌24小时。加H2O(3毫升)，将此悬浮液搅拌30分钟。用硅藻土过滤悬浮液，用MeOH洗，浓缩。将残余物溶于EtOAc内，于MgSO4上乾燥，过滤，浓缩。此粗制氨基醇(4.0克)直接用于下一步骤。
将氨基醇(4.0克)于THF/MeOH/H2O(4∶1∶1，50毫升)内的溶液用碳酸氢钠(1.70克，20.2毫摩尔)及BOC2O(2.74克，12.5毫摩尔)处理。18小时后，将反应混合物浓缩，用饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗，于MgSO4上乾燥，过滤，浓缩，并作色谱分析，得2.60克(62％，两步总计)醇，为油体。
将醇(2.60克，7.07毫摩尔)于THF(35毫升)内的溶液于0℃以四溴化碳(4.64克，14.0毫摩尔)及三苯膦(4.1克，15.6毫摩尔)处理，加温至室温。30分钟后用硅藻土过滤悬浮液，浓缩，并作色谱分析，得2.76克(91％)溴化物，为油体。
将溴化物(300毫克，700毫摩尔)于CH3CN(7毫升)内的溶液用碳酸钾(290毫克，2.1毫摩尔)及二甲基胺(2.0M于THF内的溶液，2.8毫升，5.6毫摩尔)处理。将此反应混合物于封闭的试管内加热至70℃。5小时后，将反应混合物冷至室温，用H2O稀释，用CH2Cl2(3x)萃取。有机萃取物于MgSO4上乾燥，过滤，浓缩，得250毫克(91％)胺，为油体。
将氨基甲酸酯(250毫克，630毫摩尔)于CH2Cl2(4毫升)内的溶液用三氟醋酸(2.0毫升)处理。5小时后，将反应混合物浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2(3x)萃取。有机萃取物于MgSO4上乾燥，过滤，浓缩，得180毫克(97％)胺，为固体。
将苯胺(77.0毫克，0.262毫摩尔)于二氯甲烷(2毫升)内的溶液用二异丙基乙基胺(183微升，1.05毫摩尔)及异氰酸3，5-二氯酯(99.0毫克，0.520毫摩尔)处理。6小时后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2(3x)萃取。有机萃取物于MgSO4上乾燥，过滤，浓缩，作色谱分析，得66.6毫克(49％)脲。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.84(d，J＝6.6Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(s，2H)，6.97(s，1H)，6.30(s，1H)，3.78(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，2.24(s，6H)，1.64-1.54(m，4H)HRMS(M+H+)481.1544实施例223-229以类似实施例222所述制备方法，制得下表VI所列化合物。
表VI 下述实例说明用方法7制备化合物。
实施例230 于搅拌的4-溴苯胺(9.4克，54.82毫摩尔)于250毫升甲苯∶乙醇∶H2O(3∶1∶1)内的溶液中加3-氰基苯基硼酸(16.11克，109.65毫摩尔)，Pd(PPh3)4(6.3克，5.48毫摩尔)及Na2CO3(35克，330毫摩尔)。用N2将混合物脱气，然后加热至100℃ 24小时。将反应混合物浓缩，然后用EtOAC稀释，用水洗，于MgSO4上乾燥，过滤，浓缩，并作色谱分析，得4.78克(45％)联芳基苯胺。
将联芳基苯胺(2.50克，12.87毫摩尔)于CH3CN(25毫升)内的溶液用碳酸钾(2.67克，14.2毫摩尔)及4-溴丁酸乙酯(2.0毫升，14.2毫摩尔)处理，加热至80℃。16小时后，加碳酸钾(2.67克，14.2毫摩尔)及4-溴丁酸乙酯(2.0毫升，14.2毫摩尔)。16小时后将反应混合物冷至室温，用H2O稀释，用EtOAc(2x)萃取。将有机萃取物于MgSO4上乾燥，过滤，浓缩，并作色谱分析，得2.10克(＜53％)不能分开的单烷基化的及二烷基化的苯胺，为油体。
将不纯的苯胺(700毫克，＜2.27毫摩尔)于二氯乙烷(20毫升)内的溶液用二异丙基乙基胺(870微升，5.00毫摩尔)及3-氯，4-氟苯基异氰酸酯(566微升，4.50毫摩尔)处理，加热至80℃。36小时后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2(3x)萃取。将有机萃取物于MgSO4上乾燥，过滤，浓缩，并作色谱分析，得740毫克(68％)脲，为固体。
将酯(740毫克，1.54毫摩尔)于EtOH/THF(2∶1，12毫升)内的溶液用氢氧化钠溶液(1.0N，7毫升)处理。1小时后，将反应混合物浓缩，用1N氢氧化钠溶液稀释，用二乙醚(2x)萃取。水相用6N HCl酸化至pH＝2，用EtOAc(2x)萃取。合并的醋酸乙酯层用水洗，于MgSO4上乾燥，过滤，浓缩，得680毫克(97％)酸，为固体。
将酸(100毫克，0.221毫摩尔)于CH2Cl2(2毫升)内的溶液以三乙胺(350微升，0.553毫摩尔)，BOP试剂(117毫克，0.265毫摩尔)及N，N-二甲基乙二胺(36微升，0.33毫摩尔)处理。24小时后将反应混合物以饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc(2x)萃取。合并有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液，盐水洗，于MgSO4上乾燥，过滤，浓缩，并作色谱分析，得89.7毫克(71％)酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.68-7.58(m，5H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.02(t，J＝8.7Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.85(t，J＝6.9Hz，2H)，3.41(q，J＝6.0Hz，2H)，2.62-2.60(m，2H)，2.34(s，6H)，1.93-1.88(m，2H)
HRMS(M+H+)522.2065实施例231-236以类似实施例230所述制备方法，制得下表VII所列化合物。
表VII 下述实例说明用方法8制备化合物实施例237 于搅拌的4-溴苯胺(9.4克，54.82毫摩尔)于250毫升甲苯∶乙醇∶H2O(3∶1∶1)内的溶液中加3-氰基苯基硼酸(16.11克，109.65毫摩尔)，Pd(PPh3)4(6.3克，5.48毫摩尔)及Na2CO3(35克，330毫摩尔)。用N2将混合物脱气，然后加热至100℃ 24小时。将反应混合物浓缩，然后用EtOAC稀释，用水洗，于MgSO4上乾燥，过滤，浓缩，并作色谱分析，得4.78克(45％)联芳基苯胺。
于搅拌的联芳基苯胺(0.53克，2.73毫摩尔)及N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨醛(0.54毫升，2.86毫摩尔)于二氯甲烷(4毫升)内的溶液中加异丙氧基钛(0.98毫升，3.28毫摩尔)，于室温搅拌24小时。将反应混合物冷至0℃，滴加于甲醇(2毫升)内的氰基硼氢化钠(0.51克，8.19毫摩尔)。此反应混合物于0℃搅拌20分钟，再于室温搅拌5小时。反应混合物用EtOAc∶水(3∶1，12毫升)稀释，再用硅藻土过滤。所得滤饼用盐水洗，于Na2SO4上乾燥，浓缩，作色谱分析得0.656克(64％)胺。
于搅拌的胺(0.655克，1.737毫摩尔)及二异丙基乙基胺(1.51毫升，8.687毫摩尔)于二氯乙烷(3毫升)内的溶液中加4-氟-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(1.24毫升，8.687毫摩尔)，于50℃搅拌24小时。将反应混合物冷至室温，用二氯甲烷稀释，用H2O，NaOH水溶液洗，于Na2SO4上乾燥，浓缩，作色谱分析得1.00克(99％)脲。
于搅拌的脲(1.00克，1.73毫摩尔)于二氯甲烷(20毫升)内的溶液中加三氟醋酸(2.6毫升，34.74毫摩尔)，在氮气下于室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用二氯甲烷稀释，用NaOH水溶液洗，乾燥，浓缩，得0.83克(100％)仲胺。
于搅拌的胺(0.071克，0.147毫摩尔)于二氯甲烷(1毫升)内的溶液中加37％的甲醛水溶液(0.033毫升，0.442毫摩尔)，醋酸(0.017毫升，0.294毫摩尔)，及三乙酰氧基硼氢化钠(0.063克，0.294毫摩尔)，于室温搅拌24小时。用NaOH水溶液使反应混合物停止反应，用二氯甲烷萃取。合并的萃取物于Na2SO4上乾燥，浓缩，作色谱分析得0.033克(45％)胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.79(m，2H)，7.69-7.47(m，6H)，7.39(d，J＝9.3Hz，2H)，7.10(t，J＝10.6Hz，1H)，3.97-3.93(m，2H)，3.28-3.27(m，1H)，2.87(m，1H)，2.60(s，3H)，2.57-2.51(m，1H)，1.98-1.87(m，3H)，1.82-1.75(m，1H)HRMS(M+H+)497.1974实施例238-246以类似实施例237所述制备方法，制得下表VIII所列化合物表VIII
权利要求
1.下式化合物 或其医药上可接受的加成盐及/或水合物，或适当时，其几何或光学异构体或外消旋混合物；其中Ar1是芳基或杂芳基，Ar2是芳基，杂芳基或芳烷基，或Ar1与Ar2共同形成芴或芴酮基，取代的芴或芴酮基，其条件是Ar3必须是亚芳基；Ar3是亚芳基或杂亚芳基；所述Ar1，Ar2及Ar3基团有0-3个取代基，这些取代基独立选自-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，卤素，-CN，-(C1-C6)烷氧基，-CF3，-OCF3，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，-CON(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，-NH2，-NHC(O)(C1-C6)烷基，-NHSO2(C1-C6)烷基，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基，-SO2(C1-C6)烷基，亚甲二氧基及NO2；X是O，S或N-CN；Y是单键或-(C1-C4)亚烷基-；R1是噻唑，芳基或杂芳基；或 或 或 或R1是-N(R5)2，-NHC(O)(C2-C3)亚烷基N(R5)2；-C(O)NH(C2-C3)亚烷基N(R5)2；C(O)N(Me)(C2-C3)亚烷基N(R5)2，-C(OH)(C1-C2)亚烷基N(R5)2，-N(Me)(C2-C3)亚烷基N(R5)2，-NH(C2-C3)亚烷基C(O)R5，-N(Me)(C2-C3)亚烷基N(Me)SO2(R5)或-N(Me)(C2-C3)亚烷基C(O)N(R5)2；R2是H或-(C1-C6)烷基。R3独立是H，或未取代的或卤素取代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基，芳基，-芳烷基或-杂芳烷基；或R4是H，未取代的或卤素取代的-(C1-C6)烷基，-NH(C1-C6)烷基，-NH芳基，芳基；或烷氧基或羟基取代的烷基，及R5独立是H，或未取代的或卤素取代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，芳基，-芳烷基，-杂芳烷基，-(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)亚烷基(C1-C6)烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物；或其医药上可接受的加成盐及/或水合物，或适当时，其几何或光学异构体或外消旋混合物；其中Ar1及Ar2独立是苯基或吡啶基，Ar3是1，4-亚芳基，R1是 其中R3是-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基甲基，(C1-C6)烷氧基-或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)亚烷基-，R2是H，X是O；及Y是单键或-(C1-C3)亚烷基。
3.根据权利要求1的化合物或其医药上可接受的加成盐及/或水合物，或适当时，其几何或光学异构体或外消旋混合物；其中Ar1及Ar2独立是苯基或吡啶基，Ar3是1，4-亚芳基，R1是-N(R5)2或-C(O)NH(C2-C3)亚烷基N(R5)2，其中每一R5独立是H，-(C1-C6)烷基，-芳基(C1-C6)烷基，杂芳基，杂芳基烷基，卤素取代的-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，X是O；及Y是-(C2-C3)亚烷基。
4.根据权利要求1的化合物或其医药上可接受的加成盐及/或水合物，或适当时，其几何或光学异构体或外消旋混合物；其中Ar1及Ar2独立是苯基或吡啶基，Ar3是1，4-亚芳基，R1是选自 或 X是O；及Y是-(C2-C3)亚烷基。
5.根据权利要求2的化合物或其医药上可接受的加成盐及/或水合物，或适当时，其几何或光学异构体或外消旋混合物；其中Ar1是3-取代的苯基或吡啶基，Ar2是卤素-取代的或CF3-取代的苯基或吡啶基及R3是甲基，乙基，丙基，-CH2CH2CF3，环戊基，环丙基甲基或3-甲氧基甲基。
6.根据权利要求5的化合物，其中苯基或吡啶基上的3-取代基是-CN，-OCF3或氯。
7.根据权利要求3的化合物，其中Ar1是3-取代的苯基或吡啶基，Ar2是卤素-取代的或CF3-取代的苯基或吡啶基，及R5是甲基，乙基，丙基，-CH2CH2CF3，环戊基，环丙基甲基或3-甲氧基甲基。
8.根据权利要求7的化合物，其中苯基或吡啶基上的3-取代基是-CN，-OCF3或氯。
9.根据权利要求4的化合物，其中Ar1是3-取代的苯基或吡啶基，Ar2是卤素-取代的或CF3-取代的苯基或吡啶基，及R5是甲基，乙基，丙基，-CH2CH2CF3，环戊基，环丙基甲基或3-甲氧基甲基。
10.根据权利要求9的化合物，其中苯基或吡啶基上的3-取代基是-CN，-OCF3或氯。
11.根据权利要求1的化合物，其选自
12.一种医药组合物，其含有治疗有效量的权利要求1的化合物及与其相混合的医药上可接受的载体。
13.一种治疗需此治疗的病主的代谢失调，饮食疾病或糖尿病的方法，此法包括给予该病主有效量的权利要求1的化合物。
14.一种医药组合物，其含有效量的权利要求1的化合物及其医药上可接受的载体。
15.一种治疗需此治疗的病主的饮食疾病的方法，此法包括给予该病主治疗有效量的权利要求1的化合物或其前药或该化合物或该前药的医药上可接受的盐。
16.根据权利要求15的方法，其中所述饮食疾病是饮食过量。
17.根据权利要求13的方法，其中所述代谢失调是肥胖。
18.一种治疗需此治疗的病主的由肥胖引起的疾病的方法，此法包括给予该病主治疗有效量的权利要求1的化合物或其前药或该化合物或该前药的医药上可接受的盐。
19.根据权利要求18的方法，其中所述由肥胖引起的疾病是型II糖尿病，胰岛素抗性，高血脂，及高血压。
20.一种医药组合物，其包含治疗有效量的包含下述组分的组合物第一种化合物，该第一种化合物为权利要求1的化合物，其前药或该化合物或该前药的医药上可接受的盐；第二种化合物，该第二种化合物为抗肥胖及/或食欲抑制剂如β3激动剂，拟甲状腺剂，食欲抑制剂或NPY拮抗剂；及其医药上可接受的载体。
21.一种治疗饮食疾病的方法，其包括给予需此治疗的病主一定量的第一种化合物，该第一种化合物为权利要求1的化合物，其前药或该化合物或该前药的医药上可接受的盐；第二种化合物，该第二种化合物为抗肥胖及/或食欲抑制剂如β3激动剂，拟甲状腺剂，食欲抑制剂或NPY拮抗剂；其中第一种和第二种化合物的量产生治疗效果。
22.一种医药组合物，其包含治疗有效量的包括下列组分的组合物第一种化合物，该第一种化合物为权利要求1的化合物，其前药或该化合物或该前药的医药上可接受的盐；第二种化合物，该第二种化合物为醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨糖醇脱氢酶抑制剂，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂，二肽蛋白酶抑制剂，胰岛素(包括口服的可生物利用的胰岛素制剂)，胰岛素类似物，二甲双胍，阿卡波斯，PPAR-γ配位体如troglitazone，rosaglitazone，pioglitazone或GW-1929，磺酰基脲，格列吡嗪，优降糖或氯磺丙脲；及其医药上可接受的载体。
23.一种通过混合权利要求1的化合物与可药用的载体制成的医药组合物。
24.一种制造医药组合物的方法，其包括混合权利要求1的化合物与医药上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及下式的化合物或其医药上可接受的酸加成盐，或适当时，其几何或光学异构体或外消旋混合物；其可用于代谢及饮食疾病的治疗，如饮食过量，及糖尿病的治疗。
文档编号C07D207/12GK1478076SQ01819681
公开日2004年2月25日 申请日期2001年11月29日 优先权日2000年12月1日
发明者M·D·麦克布里尔, A·帕拉尼, S·A·沙皮罗, R·徐, J·克拉德, M D 麦克布里尔, 沙皮罗 申请人:先灵公司