苯并二氮杂衍生物的制作方法

专利名称：苯并二氮杂衍生物的制作方法
背景技术：
本发明涉及可逆地抑制活化血液凝固X因子、表现强抗凝固作用的可经口给药的新型苯并二氮杂(ベンゾジアゼピン)衍生物以及含有它们作为有效成分的血液凝固抑制剂或者由血栓或栓塞而引起的疾病的预防·治疗剂。这些疾病例如可举出，脑梗塞、脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作(TIA)、蛛网膜下出血(血管痉挛)等脑血管疾病；急性和慢性心肌梗塞、不稳定心绞痛、冠状动脉血栓溶解等缺血性心脏病；肺梗塞、肺栓塞等肺血管疾病；末梢动脉闭塞症、深部静脉血栓形成、弥散性血管内凝血征以及人造血管形成手术或人造瓣膜替换后的血栓形成、冠状动脉旁路搭桥手术后的再闭塞和再狭窄、经皮腔内冠状动脉形成手术(PCTA)或经皮腔内冠状动脉再开通疗法(PTCR)等血液循环再建手术后的再闭塞和再狭窄、体外循环时的血栓形成等。
随着生活习惯欧美化、人口老龄化等，包括心肌梗塞、脑血栓病、末梢动脉血栓症在内的血栓栓塞性疾病每年都有增加的趋势，其治疗的社会重要性也越来越高。抗血液凝固疗法与纤维蛋白溶解疗法和抗血小板疗法一起包含在治疗和预防血栓病的内科疗法中。
以往，凝血酶抑制剂被开发作为血栓形成抑制剂，然而凝血酶不只控制着作为凝固反应最终阶段的由纤维蛋白原向纤维蛋白的活化，而且还与血小板的活化和凝集有很深的关系，为此，这种抑制有引起出血倾向的危险。此外，经口给药的生物可利用性低，目前市场上还没有可经口给药的凝血酶抑制剂。
由于活化血液凝固X因子处于外因系和内因系凝固级联(カスク-ド)反应的接合点，处于凝血酶的上游区，因此此因子的抑制具有可以比凝血酶抑制更有效地、且特异地抑制凝固系的可能性[Tidwell，R.；Webster，W.P.；Shaver，S.R.；Geratz，J.D.THROMBOSISRESEARCH19卷、339-349页，1980年]。

发明内容
本发明旨在提供具有优异的活化血液凝固X因子抑制作用的化合物。
本发明旨在提供对活化血液凝固X因子具有特异抑制作用的可经口给药的化合物。
本发明旨在提供含有上述化合物的医药组合物。
本发明旨在提供含有上述化合物的抗血液凝固剂或者血栓或栓塞的预防、治疗剂。
本发明者鉴于前述现状进行了各种研究，结果发现某种特定的新型苯并二氮衍生物具有优异的活化血液凝固X因子抑制作用，作为基于血栓·栓塞的各种疾病的预防和治疗剂非常有用，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供通式(1)所示苯并二氮杂衍生物或其可药用盐。 [通式(1)中，环A表示碳数6～10的芳基、碳数3～10的杂芳基或碳数4～10的环烷基中的任一个，R1表示氢原子、卤基、羟基、碳数1～10的烷氧基、硝基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲烷磺酰氧基、亚甲二氧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氰基、碳数1～6的单或二烷基氨基、羧基、碳数2～7烷氧基羰基、碳数3～7的羟基羰基烯基、碳数4～8的烷氧基羰基烯基、膦酰基、碳数2～9的二烷氧基磷酰基、碳数1～4的一烷氧基羟基磷酰基、碳数1～6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、碳数2～8的单或二烷基氨基磺酰基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、也可带有取代基的碳数6～10的芳基、也可带有取代基的碳数1～10的杂芳基、也可带有取代基的碳数6～10的芳基磺酰基、也可带有取代基的碳数4～10的杂芳基磺酰基、也可带有取代基的碳数1～8的酰基、用也可带有取代基的碳数6～10的芳基取代的碳数1～6的烷基、用也可带有取代基的碳数5～10的杂芳基取代的碳数1～6的烷基、用也可带有取代基的碳数1～6的烷基取代的碳数6～10的芳基、用也可带有取代基的碳数1～6的烷基取代的碳数5～10的杂芳基、也可带有取代基氨基、也可带有取代基的碳数1～7的氨基烷基、也可带有取代基的吡咯烷基、也可带有取代基的吡咯烷基氧基、也可带有取代基的哌啶基、也可带有取代基的哌啶基氧基、也可带有取代基的哌嗪基、也可带有取代基的哌嗪羰基、也可带有取代基的脒基或也可带有取代基的胍基中的任一个，其中，当R1具有取代基时的取代基表示，碳数1～6的烷基、卤基、羟基、碳数1～10烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氨基、碳数2～7的氨基烷基、碳数1～6的单或二烷基氨基、脒基、碳数2～7的单或二烷基脒基、碳数4～7的三烷基脒基、碳数5～8的四烷基脒基、胍基、碳数3～8的二烷基胍基、碳数4～9的三烷基胍基、碳数6～10的芳基、碳数1～10的杂芳基、用碳数6～10的芳基取代的碳数1～6的烷基、用碳数5～10的杂芳基取代的碳数1～6的烷基、用碳数1～6的烷基取代的碳数6～10的芳基、用碳数1～6的烷基取代的碳数5～10的杂芳基、碳数6～10的芳基磺酰基、碳数4～10的杂芳基磺酰基、羧基、碳数2～7的烷氧基羰基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪羰基、碳数6～10的烷基哌嗪羰基、碳数7～10的亚氨基烷基哌嗪羰基、哌啶基氧基、碳数6～10的烷基哌啶基氧基、碳数7～10的亚氨基烷基哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、碳数6～10的烷基吡咯烷基氧基、碳数7～10的亚氨基烷基吡咯烷基氧基、亚甲二氧基、氰基、碳数2～7的亚氨基烷基、碳数1～8的酰基、膦酰基、碳数2～9的二烷氧基磷酰基、碳数1～4的单烷氧基羟基磷酰基、碳数1～6的烷基磺酰基、氨基磺酰基或碳数2～8的二烷基氨基磺酰基中的任一个，环B、环C可以各自相同或不同、碳数6～10的芳基、碳数3～10的杂芳基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基中的任一个，R2表示氢原子、碳数1～6的烷基、卤基、羟基、碳数1～10的羟基烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数1～10的烷氧基烷基、硝基、甲酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氨基、碳数1～6的单或二烷基氨基、碳数2～9的氨基烷基、碳数2～9的单或二烷基氨基烷基、脒基、碳数2～7的单或二烷基脒基、碳数4～7的三烷基脒基、碳数5～8的四烷基脒基、胍基、碳数3～8的二烷基胍基、碳数4～9的三烷基胍基、亚甲二氧基、氰基、碳数2～7的亚氨基烷基、碳数1～8的酰基、哌啶基氧基、碳数6～10的烷基哌啶基氧基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基氧基、碳数8～14的烷氧基羰基哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、碳数5～9的烷基吡咯烷基氧基、碳数5～9的亚氨基烷基吡咯烷基氧基、碳数7～13的烷氧基羰基吡咯烷基氧基、吡咯烷基、碳数5～9的烷基吡咯烷基、碳数5～9的亚氨基烷基吡咯烷基、哌啶基、碳数6～10的烷基哌啶基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基、哌嗪基、碳数5～13的烷基哌嗪基、碳数6～9的亚氨基烷基哌嗪基、碳数6～10的芳基、碳数1～10的杂芳基、碳数6～10的芳基磺酰基、碳数4～10的杂芳基磺酰基、碳数7～10的亚氨基烷基哌嗪羰基、碳数6～10的烷基哌嗪羰基、哌嗪磺酰基、碳数5～9的烷基哌嗪磺酰基、碳数6～9的亚氨基烷基哌嗪磺酰基、碳数1～8烷基磺酰基、氨基磺酰基、碳数2～8的单或二烷基氨基磺酰基、碳数6～9的哌啶基烷基或碳数8～12的亚氨基烷基哌啶基烷基中的任一个，R3表示氢原子、卤基、羟基、碳数1～10的烷氧基、硝基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、亚甲二氧基、氰基、碳数2～7的亚氨基烷基、碳数1～8的酰基、哌啶基氧基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基氧基、碳数5～10的烷基哌啶基氧基、碳数8～14的烷氧基羰基哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、碳数5～9的亚氨基烷基吡咯烷基氧基、碳数5～10的烷基吡咯烷基氧基、碳数7～13的烷氧基羰基吡咯烷基氧基、碳数6～10的芳基磺酰基、碳数4～10的杂芳基磺酰基、碳数7～10的亚氨基烷基哌嗪羰基、哌嗪磺酰基、碳数6～9的亚氨基烷基哌嗪磺酰基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、也可带有取代基的氨基、也可带有取代基的碳数2～9的氨基烷基、也可带有取代基的吡咯烷基、也可带有取代基的哌啶基、也可带有取代基的哌嗪基、也可带有取代基的碳数6～10的芳基、也可带有取代基的碳数1～10的杂芳基、用也可带有取代基的碳数1～6的烷基取代的碳数6～10的芳基、用也可带有取代基的碳数1～6的烷基取代的碳数5～10的杂芳基、用也可带有取代基的碳数6～10的芳基取代的碳数1～6的烷基、用也可带有取代基的碳数5～10的杂芳基取代的碳数1～6的烷基、也可带有取代基的脒基或也可带有取代基的胍基、碳数6～9的哌啶基烷基或碳数8～12的亚氨基烷基哌啶基烷基中的任一个，R3具有取代基时的取代基表示，氢原子、碳数1～6的烷基、卤基、羟基、碳数1～10的羟基烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数1～10的烷氧基烷基、硝基、甲酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氨基、碳数1～6的单或二烷基氨基、碳数2～9的氨基烷基、碳数2～9的单或二烷基氨基烷基、脒基、碳数2～7的单或二烷基脒基、碳数4～7的三烷基脒基、碳数5～8的四烷基脒基、胍基、碳数3～8的二烷基胍基、碳数4～9的三烷基胍基、亚甲二氧基、氰基、碳数2～7的亚氨基烷基、碳数1～8的酰基、哌啶基氧基、碳数6～10的烷基哌啶基氧基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基氧基、碳数8～14的烷氧基羰基哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、碳数5～9的烷基吡咯烷基氧基、碳数5～9的亚氨基烷基吡咯烷基氧基、碳数7～13的烷氧基羰基吡咯烷基氧基、吡咯烷基、碳数5～9的烷基吡咯烷基、碳数5～9的亚氨基烷基吡咯烷基、哌啶基、碳数6～10的烷基哌啶基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基、哌嗪基、碳数5～13的烷基哌嗪基、碳数6～9的亚氨基烷基哌嗪基、碳数6～10的芳基、碳数1～10的杂芳基、碳数6～10的芳基磺酰基、碳数4～10的杂芳基磺酰基、碳数7～10的亚氨基烷基哌嗪羰基、碳数6～10的烷基哌嗪羰基、哌嗪磺酰基、碳数5～9的烷基哌嗪磺酰基、碳数6～9的亚氨基烷基哌嗪磺酰基、碳数1～8烷基磺酰基、氨基磺酰基或碳数2～8的单或二烷基氨基磺酰基中的任一个，R4，R5，R6，R7，R8以及R9可以各自相同或不同，代表氢原子、碳数1～6的烷基、卤基、羟基、碳数1～10的羟基烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数1～10的烷氧基烷基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、碳数1～6的单或二烷基氨基、碳数2～9的氨基烷基、碳数2～9的单或二烷基氨基烷基、亚甲二氧基、氰基、甲酰基、羧基、碳数2～7烷氧基羰基、碳数3～9的烷氧基羰基烷基、碳数3～9的羟基羰基烷基、碳数3～7的羟基羰基烯基、碳数4～8的烷氧基羰基烯基、膦酰基、碳数2～9的二烷氧基磷酰基、碳数1～4的一烷氧基羟基磷酰基、碳数1～9的磷酰基烷基、碳数3～9的二烷氧基磷酰基烷基、碳数2～9的单烷氧基羟基磷酰基、2-羧基-2-氧乙基或碳数1～10的杂芳基中的任一个，X表示碳数1～6的亚烷基(链中还可包含-NH-、-C(＝O)、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-)，以及Z1和Z2可以分别相同或不同，代表氢原子、卤基、碳数1～6的烷基、羟基、碳数1～6的羟基烷基、碳数2～6的烷氧基烷基、碳数1～6的硫代烷基、碳数2～8的烷基硫代烷基、碳数1～6的氨基甲酰基烷基、碳数6～10的芳基、碳数1～10的杂芳基、经碳数1～6的烷基取代的碳数6～10的芳基、经碳数1～6的烷基取代的碳数4～10的杂芳基、碳数1～6的氨基烷基、羧基、碳数2～6的烷氧基羰基、碳数2～8的羟基羰基烷基、碳数3～8的烷氧基羰基烷基、碳数1～6的氨基烷基或碳数2～10的单或二烷基氨基烷基中的任一个，此外，Z1和Z2还可以结合成环，此时-Z1-Z2-表示亚乙基、三亚甲基或四亚甲基。]本发明还提供上式(1)所示苯并二氮杂衍生物或其可药用盐。
通式(1)中，环A表示碳数6～10的芳基或碳数4～10的杂芳基，R1表示氢原子、卤基、碳数1～6的烷基、羟基、碳数1～6羟基烷基、碳数1～10的烷氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氨基、碳数1～3的氨基烷基、碳数1～6单或二烷基氨基、碳数2～7的单或二烷基氨基烷基、碳数6～10芳基、碳数4～10的杂芳基、羧基、碳数2～7的烷氧基羰基、碳数2～7的羟基羰基烷基、碳数3～8的烷氧基羰基烷基、碳数3～7的羟基羰基烯基、碳数4～8的烷氧基羰基烯基、膦酰基、碳数2～9的二烷氧基磷酰基、碳数1～4的单烷氧基羟基磷酰基中的任一个，环B表示碳数6～10的芳基、碳数4～10的杂芳基、哌啶基、哌嗪基中的任一个，R2和R3各自可相同或不同，表示氢原子(只限于R2)、卤基、碳数1～6的烷基、羟基、碳数1～6羟基烷基、碳数1～10的烷氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氨基、碳数1～3的氨基烷基、碳数1～6单或二烷基氨基、碳数2～7的单或二烷基氨基烷基、碳数6～10芳基、碳数4～10的杂芳基、脒基、碳数2～7的单或二烷基脒基、胍基、碳数3～8的二烷基胍基、亚甲二氧基、氰基、碳数2～7的亚氨基烷基、乙酰基、哌啶基氧基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基氧基、碳数8～14的烷氧基羰基哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、碳数5～9的亚氨基烷基吡咯烷基氧基、碳数7～13的烷氧基羰基吡咯烷基氧基、碳数6～10的芳基磺酰基、碳数4～10的杂芳基磺酰基、碳数5～12的芳基烷基、碳数5～12的杂芳基烷基、碳数7～10的亚氨基烷基哌嗪羰基、哌嗪磺酰基、碳数6～9的亚氨基烷基哌嗪磺酰基、碳数6～9的哌啶基烷基或碳数8～12的亚氨基烷基哌啶基烷基中的任一个，环C表示碳数6～10的芳基、碳数4～10的杂芳基、哌啶基、哌嗪基，R4，R5，R6，R7，R8以及R9表示氢原子，X表示碳数1～6的烷基(链中可含有-NH-、-C(＝O)、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-)以及Z1和Z2都为氢原子。]本发明还提供含有上述苯并二氮杂衍生物或其可药用盐作为有效成分的活化血液凝固X因子抑制剂。
本发明还提供含有上述苯并二氮杂衍生物或其可药用盐作为有效成分的医药组合物。
本发明还提供含有上述苯并二氮杂衍生物或其可药用盐作为有效成分的抗血液凝固剂或者血栓或栓塞的预防或治疗剂。
实施本发明的最佳方式本说明书中芳基表示碳数6～10的芳香烃环基。具体地可举出苯基、1-萘基以及2-萘基等。其中优选苯基。
此外，其它只要没有特殊说明则本说明书所述芳基磺酰基等中的“芳基”与上述芳基意思相同。
杂芳基表示具有选自O、N以及S的1～3个杂原子的碳数1～10的芳香烃环基。具体的可举出，吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、ピロ-リル、噻吩基、吡嗪基(ピラジル基)、吡唑基、吡咯基、三嗪基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四唑基等。其中，更优选含有1或2个N和/或S作为杂原子的碳数4～10的杂芳基，特别优选吡啶基和噻吩基。
此外，其它只要没有特殊说明则本说明书所述杂芳基磺酰基等中的“杂芳基”与上述杂芳基意思相同。
烷基是指碳数1～6的烷基，可以为直链也可为支链。其中，优选碳数1～3的烷基。具体的可举出，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基以及2-己基等。其中优选甲基、乙基、正丙基以及异丙基。
环烷基是指碳数4～10的烷基。优选碳数5或6的环烷基。具体的可举出，环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基等。其中优选环戊基或环己基，特别优选环己基。
此外，其它只要没有特殊说明则本说明书所述羟基烷基和亚氨基烷基等中的“烷基”与上述烷基意思相同。
烯基是指碳数2～6的具有直链或支链的烯基。具体的可举出，乙烯基、丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等。
此外，其它只要没有特殊说明则本说明书所述羟基羰基烯基以及烷氧基羰基烯基等中的“烯基”与上述烯基意思相同。
卤基可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。其中优选氯原子和溴原子。
烷氧基表示碳数1～10的具有直链或支链的烷氧基、碳数4～10的具有环烷基的烷氧基、或具有可缩环的环状碳链的烷氧基。具体的可举出，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苄基氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、1-茚满基氧基以及2-茚满基氧基等。其中，优选甲氧基、乙氧基以及正丙氧基。
此外，其它只要没有特殊说明则本说明书所述烷氧基烷基以及烷氧基羰基哌啶基氧基等中的“烷氧基”与上述烷氧基意思相同。
作为单或二烷基氨基甲酰基，可以举出甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基以及异丙基氨基甲酰基等单烷基氨基甲酰基、以及二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二(正丙基)氨基甲酰基以及二(异丙基)氨基甲酰基等二烷基氨基甲酰基。这里，二烷基氨基甲酰基的两个烷基的链长可以不同。此外，二烷基氨基甲酰基的两个烷基还可以结合成环，也可含有不饱和烃基地成环。此时-CH2-基团的一个也可以被O、NH或S取代。具体的，可以举出1-吡咯烷羰基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基、1-哌啶羰基、1-哌嗪羰基、(吗啉-4-基)羰基以及(硫代吗啉-4-基)羰基等。其中优选，二甲基氨基甲酰基、1-吡咯烷羰基、(吗啉-4-基)羰基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基以及(硫代吗啉-4-基)羰基。
碳数1～6的单或二烷基氨基可以举出，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基以及异丙基氨基等单烷基氨基、以及二甲基氨基、二乙基氨基、二(正丙基)氨基、二(异丙基)氨基等二烷基氨基。这里，二烷基氨基的两个烷基的链长可以不同。此外，二烷基氨基的两个烷基还可以结合成环。此时-CH2-基团的一个也可以被O、NH或S取代。具体的，可以举出吡咯烷基、哌啶基、吗啉基以及硫代吗啉基等。其中优选，吗啉基和硫代吗啉基。
碳数2～7的烷氧基羰基可以举出，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基以及叔丁氧基羰基等。其中优选甲氧基羰基、乙氧基羰基。
碳数2～9的二烷氧基磷酰基可以举出二乙氧基磷酰基、二(正丙氧基)磷酰基、二(异丙氧基)磷酰基、二(正丁氧基)磷酰基、二(异丁氧基)磷酰基、二(仲丁氧基)磷酰基以及二(叔丁氧基)磷酰基等。其中优选二乙氧基磷酰基。
单烷氧基羟基磷酰基可以举出，单甲氧基羟基磷酰基、单乙氧基羟基磷酰基、单正丙氧基羟基磷酰基、单异丙氧基羟基磷酰基、单正丁氧基羟基磷酰基、单异丁氧基羟基磷酰基、单仲丁氧基羟基磷酰基、单叔丁氧基羟基磷酰基等。其中优选单乙氧基羟基磷酰基。
烷基磺酰基可以举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、磺酰基、正丙基磺酰基以及异丙基磺酰基等。其中，优选甲基磺酰基。
单或二烷基氨基磺酰基可以举出，甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基等单烷基氨基磺酰基以及二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、二(正丙基)氨基磺酰基、二(异丙基)氨基磺酰基等的二烷基氨基磺酰基。其中，二烷基氨基磺酰基的两个烷基的链长可以不同。此外，二烷基氨基磺酰基的两个烷基还可以结合成环。此时-CH2-基团的一个也可以被O、NH或S取代。具体的，可以举出(吡咯烷-1-基)磺酰基、(哌啶-1-基)磺酰基、(吗啉-4-基)磺酰基以及(硫代吗啉-4-基)磺酰基等。其中优选(吡咯烷-1-基)磺酰基。
酰基可以举出，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基以及三甲基乙酰基。
氨基烷基可以举出，氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基以及3-氨基丙基等。其中优选碳数1～7的氨基烷基、特别优选3-氨基丙基。
单或二烷基脒基可举出，甲基脒基、乙基脒基等单烷基脒基以及二甲基脒基和二乙基脒基等二烷基脒基。这里，二烷基脒基的两个烷基的链长也可不同，此外，二烷基脒基的两个烷基还可以结合成环、也可含有不饱和烃基地成环。此时地-CH2-基团的一个还可以被O、NH或S取代。具体的可举出，(吡咯烷-1-基)(亚氨基)甲基、(哌啶-1-基)(亚氨基)甲基、1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基、(吗啉-4-基)(亚氨基)甲基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基(亚氨基)甲基以及(硫代吗啉-4-基)(亚氨基)甲基等。其中，优选2，5-二氢-1H-吡咯-1-基(亚氨基)甲基、二甲基脒基、(吡咯烷-1-基)(亚氨基)甲基以及(硫代吗啉-4-基)(亚氨基)甲基。
三烷基脒基可举出，三甲基脒基、三乙基脒基、三(正丙基)脒基、三(异丙基)脒基等。这里，三烷基脒基的三个烷基的链长也可不同。此外，三烷基脒基的三个烷基中的两个还可以结合成环。此时的-CH2-基团的一个还可以被O、NH或S取代具体可举出，1-甲基-1H-咪唑-2-基以及1-乙基-1H-咪唑-2-基等。其中，优选1-甲基-1H-咪唑-2-基。
碳数5～8的四烷基脒基可举出(二甲基氨基)(二甲基イシニオ)甲基等。这里，四烷基脒基的四个烷基的链长可以相同也可不同。此外，四烷基脒基的四个烷基中的两个烷基可以结合成环。此时的-CH2-基团的一个也可以用O、NH、S取代。具体的可举出，1，3-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-3-鎓-2-基基团以及1-乙基-3-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-3-鎓-2-基基团等。其中优选1，3-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-3-鎓-2-基基团。
二烷基胍基可举出二甲基胍基、二乙基胍基、二(正丙基)胍基以及二(异丙基)胍基等。这里，二烷基胍基的两个烷基的链长也可不同。此外，二烷基胍基的两个烷基可以结合成环。此时的-CH2-基团的一个也可以用O、NH、S取代。具体的可举出，咪唑啉-2-氨基等。
三烷基胍基可举出，三甲基胍基、三乙基胍基、三(正丙基)胍基以及三(异丙基)胍基等。这里，三烷基胍基的三个烷基的链长可以相同和不同。此外，三烷基胍基的三个烷基中的两个烷基也可以结合成环。还有，此时的-CH2-基团的一个也可以用O、NH、S取代。具体的可举出，1-甲基-2-咪唑啉-2-基-氨基基团、1-乙基-2-咪唑啉-2-基-氨基基团、1-(正丙基)-2-咪唑啉-2-基-氨基基团以及1-(异丙基)-2-咪唑啉-2-基-氨基基团等。其中，优选1-甲基-2-咪唑啉-2-基-氨基基团。
碳数6～10的烷基哌嗪羰基可举出，甲基哌嗪羰基、乙基哌嗪羰基、正丙基哌嗪羰基、异丙基哌嗪羰基、正丁基哌嗪羰基、异丁基基哌嗪羰基、仲丁基哌嗪羰基、叔丁基哌嗪羰基等。其中优选异丙基哌嗪羰基。
单或二烷基氨基烷基可举出，甲基氨基甲基基团、甲基氨基乙基基团、甲基氨基丙基基团、乙基氨基甲基基团、乙基氨基乙基基团、乙基氨基丙基基团、正丙基氨基甲基基团、正丙基氨基乙基基团、正丙基氨基丙基基团、异丙基氨基甲基基团、异丙基氨基乙基基团、异丙基氨基丙基基团等单烷基氨基烷基，以及二甲基氨基甲基基团、二甲基氨基乙基基团、二甲基氨基丙基基团、二乙基氨基甲基基团、二乙基氨基乙基基团、二乙基氨基丙基基团、二(正丙基)氨基甲基基团、二(正丙基)氨基乙基基团、二(正丙基)氨基丙基基团、二(异丙基)氨基甲基基团、二(异丙基)氨基乙基基团、二(异丙基)氨基丙基基团等二烷基氨基烷基。这里，二烷基氨基烷基的三个烷基的链长可以相同或不同。此外，二烷基氨基烷基的两个烷基也可以结合成环。还有，此时的-CH2-基团的一个也可以用O、NH、S取代。具体的可举出，(吡咯烷-1-基)甲基、(吡咯烷-1-基)乙基、(吡咯烷-1-基)丙基、(哌啶-1-基)甲基、(哌啶-1-基)乙基、(哌啶-1-基)丙基、(吗啉-4-基)甲基、(吗啉-4-基)乙基、(吗啉-4-基)丙基、(硫代吗啉-4-基)甲基、(硫代吗啉-4-基)乙基、(硫代吗啉-4-基)丙基等。
上式(1)中，环A优选碳数6～10的芳基或碳数3～10的杂芳基(特别是碳数4～10的杂芳基、更特别是碳数3～5的杂芳基)。还优选碳数5或6的环烷基。其中，优选苯基、吡啶基、吡唑基以及环己基。更特别优选苯基。
R1优选氢原子、卤基、羟基、碳数1～10的烷氧基、三氟甲基、三氟甲烷磺酰氧基、氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氰基、碳数1～6的单或二烷基氨基、羧基、碳数2～7烷氧基羰基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、也可带有取代基的碳数2～7的氨基烷基、也可带有取代基的哌嗪羰基、也可带有取代基的脒基等。更优选氢原子、氯、羰基、碳数2～7的烷氧基羰基、也可带有取代基的氨基、也可带有取代基的羟基以及也可带有取代基的碳数1～6的烷基。
其中，当R1具有取代基时的取代基优选，碳数1～6的烷基、羟基、碳数1～6的单或二烷基氨基、碳数1～10的杂芳基、羧基、碳数2～7的烷氧基羰基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪羰基、碳数6～10的烷基哌嗪羰基、膦酰基、碳数2～9的二烷氧基磷酰基、碳数1～4的单烷氧基羟基磷酰基、碳数1～6的烷基磺酰基和二烷基脒基。
更优选，羟基、膦酰基、羧基、碳数2～7的烷氧基羰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、碳数1～6的单或二烷基氨基、哌嗪羰基、碳数6～10的烷基哌嗪羰基和碳数1～6的烷基磺酰基。
进一步地，R1进一步优选氢原子、氯、氨基、羧基、乙氧基羰基、羧乙基、乙氧基羰基乙基、吗啉烷基、羟基、甲基、膦酰基乙基、吗啉羰基乙基、哌嗪羰基乙基、异丙基哌嗪羰基乙基、甲烷磺酰基氨基丙基以及羟基丙基。
R4和R5分别优选氢原子、卤基、三氟甲基、甲氧基以及羟基。特别优选R4和R5都为氢原子。
R1、R4、R5互相可以相同也可不同，特别是当环A表示苯基时，R1优选在7-和/或8-位上与该苯基结合。
X优选碳数1～6的亚烷基，更优选碳数1～3的直链亚烷基，进一步优选亚甲基或亚乙基。特别优选亚甲基。作为包含在亚烷基X的链中的基团，优选-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-，特别优选-C(＝O)NH-。
环B优选碳数6～10的芳基、碳数3～10的杂芳基(特别是碳数4～10的杂芳基)以及哌啶基和哌嗪基。芳基优选苯基、2-萘基。杂芳基优选噻吩和吡啶基。特别优选碳数6～10的芳基和碳数4～10的杂芳基。进一步地，特别是优选苯基、萘基、吡啶基、噻吩基和哌啶基，更优选苯基和噻吩基。
R2优选卤基特别是氯、溴；碳数1～10的烷氧基、特别是碳数1～3烷氧基、更特别是甲氧基；碳数1～6的烷基、特别是甲基、乙基；以及三氟甲基。最优选卤基特别是氯和溴。
R6和R7可以各自相同或不同，优选氢原子、卤基、三氟甲基、甲氧基、羟基的任一个。更优选R6和R7都为氢原子。
R2、R6和R7可以互相相同也可不同，特别是优选，当环B为苯基时R2在3-位和/或4-位与该苯基结合，当环B为噻吩基时R2在5位上与该噻吩基结合，当环B为吡啶基时R2在5位上与该吡啶基结合以及当环B为哌啶基时R2在1位上与该哌啶基结合。
进一步地，特别优选环B为苯基、R2在4位上与苯环结合，R6和R7均为氢原子。
环C优选碳数6～10的芳基或碳数3～6的杂芳基。还优选哌啶基。芳基优选苯基。杂芳基优选吡啶基和喹啉基。特别优选苯基和哌啶基(特别是4-哌啶基)。
R3优选卤基、硝基、碳数2～7的亚氨基烷基、哌啶基氧基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基氧基、碳数5～10的烷基哌啶基氧基、也可带有取代基的氨基、也可带有取代基的碳数2～9的氨基烷基、也可带有取代基的吡咯烷基、也可带有取代基的哌嗪基、也可带有取代基的碳数1～10的杂芳基或也可带有取代基的脒基中的任一个。更优选碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基以及也可带有取代基的脒基。还优选也可带有取代基的碳数1～10的杂芳基，特别是吡啶基、更特别是4-吡啶基、进一步地，还特别优选也可带有取代基的碳数1～6的烷基、卤基、吡啶基(特别是4-吡啶基)、硝基、氨基、二烷基氨基、也可带有取代基的脒基或也可带有取代基的哌啶基氧基。
R3具有取代基时的取代基优选，氢原子、碳数1～6的烷基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、碳数2～9的单或二烷基氨基烷基、碳数2～7的单或二烷基脒基、碳数4～7的三烷基脒基、吡咯烷基、哌啶基、碳数1～8烷基磺酰基或吡啶基中的任一个。其中更优选碳数1～6的烷基和吡啶基。
进一步，R3更优选异丙基、环己基、吡啶基、1-甲基-1H-咪唑-2-基基团、1，3-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-3-鎓-2-基基团、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基、1-吡咯烷基羰基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基(亚氨基)甲基以及1-亚氨基乙基-哌啶-4-基氧基中的任一个。
R8和R9可各自相同也可不同，分别优选氢原子、卤基、三氟甲基、甲氧基和羟基中的任一个。还优选氢原子、卤基或吡啶基中的任一个。
R3、R8和R9的取代位置没有特别限制，特别优选，当环C为苯基时R3在4位上与此苯基结合，当环C为吡啶基时R3在3位上与此吡啶基结合，以及当环C表示哌啶基时R3在1位上与此哌啶基结合。进一步地，特别优选环C为哌啶基、R3在4位上结合，R8和R9均为氢原子。
X优选碳数1～6的亚烷基。还优选碳数1～3的亚烷基(链中可含有-C(＝O)NH-)。更优选亚甲基或亚乙基，特别优选亚甲基。
Z1和Z2可各自相同也可不同，优选氢原子、碳数1～6的烷基、碳数6～10的芳基、碳数4～10的杂芳基。特别优选Z1和Z2均为氢原子。
此外，优选通式(1)中，环A为碳数6～10的芳基、碳数3～10的杂芳基或碳数5或6的环烷基，R1表示氢原子、卤基、羟基、碳数1～10的烷氧基、三氟甲基、三氟甲烷磺酰氧基、氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氰基、碳数1～6的单或二烷基氨基、羧基、碳数2～7烷氧基羰基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、也可带有取代基的碳数2～7的氨基烷基、也可带有取代基的哌嗪羰基、也可带有取代基的脒基中的任一个，当R1具有取代基时的取代基为，碳数1～6的烷基、羟基、碳数1～6的单或二烷基氨基、碳数1～10的杂芳基、羧基、碳数2～7的烷氧基羰基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪羰基、碳数6～10的烷基哌嗪羰基、膦酰基、碳数2～9的二烷氧基磷酰基、碳数1～4的单烷氧基羟基磷酰基、碳数1～6的烷基磺酰基或碳数1～6的二烷基脒基中的任一个，R4和R5均为氢原子。
还有，优选通式(1)中，环A表示苯基，R1表示氢原子、氯、羧基、碳数2～7烷氧基羰基、也可带取代基的氨基、也可带取代基的羟基或也可带有取代基的碳数1～6的烷基，当R1具有取代基时的取代基为，羟基、膦酰基、羧基、碳数2～7的烷氧基羰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、碳数1～6的单或二烷基氨基、哌嗪羰基、碳数6～10的烷基哌嗪羰基或碳数1～6的烷基磺酰基，以及R4和R5各自可相同也可不同，为氢原子、卤基、三氟甲基、甲氧基、羟基中的任一个。
此外，优选通式(1)中，环B为碳数6～10的芳基或碳数4～10的杂芳基，R2为氯或溴，以及R6和R7可各自相同也可不同，为氢原子、卤基、三氟甲基、甲氧基或羟基中的任一个。
此外，优选通式(1)中，环C为碳数6～10的芳基或哌啶基中的任一个，R3为卤基、硝基、碳数2～7的亚氨基烷基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、哌啶基氧基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基氧基、碳数5～10的烷基哌啶基氧基、也可带有取代基的氨基、也可带有取代基的碳数2～9的氨基烷基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、也可带有取代基的吡咯烷基、也可带有取代基的哌嗪基、也可带有取代基的碳数1～10的杂芳基或也可带有取代基的脒基中的任一个当R3具有取代基时的取代基为，氢原子、碳数1～6的烷基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、碳数2～9的单或二烷基氨基烷基、碳数2～7的单或二烷基脒基、碳数4～7的三烷基脒基、吡咯烷基、哌啶基、碳数1～8的烷基磺酰基或吡啶基中的任一个，R8和R9可分别相同也可不同，分别为氢原子、卤基或吡啶基中的任一个，以及
X为碳数1～3的亚烷基(链中也可含有-C(＝O)NH-)。
此外，优选通式(1)中环C为苯基或哌啶基中的任一个，X为碳数1～6的亚烷基，R3为碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基或也可带有取代基的脒基，当R3具有取代基时的取代基为，碳数1～6的烷基或吡啶基，以及R8和R9可各自相同也可不同，为氢原子、卤基、三氟甲基、甲氧基或羟基中的任一个。
此外，优选通式(1)中，环A表示苯基，R1表示氢原子、氯、羧基、碳数2～7烷氧基羰基、也可带取代基的氨基、也可带取代基的羟基或也可带有取代基的碳数1～6的烷基，当R1具有取代基时的取代基为，羟基、膦酰基、羧基、碳数2～7的烷氧基羰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、碳数1～6的单或二烷基氨基、哌嗪羰基、碳数6～10的烷基哌嗪羰基或碳数1～6的烷基磺酰基，环B为碳数6～10的芳基或碳数4～10的杂芳基，R2为氯或溴，以及环C为苯基或哌啶基中的任一个，R3为碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基或也可带有取代基的脒基，当R3具有取代基时的取代基为，碳数1～6的烷基或吡啶基，以及R4，R5，R6，R7，R8和R9可各自相同也可不同，为氢原子、卤基、三氟甲基、甲氧基或羟基中的任一个，以及X为碳数1～6的亚烷基。
此外，优选通式(1)中，环A为苯基，R1为氢原子、氯、氨基、羧基、乙氧基羰基、羧乙基、乙氧基羰基乙基、吗啉烷基、羟基、甲基、膦酰基乙基、吗啉羰基乙基、哌嗪羰基乙基、异丙基哌嗪羰基乙基、甲烷磺酰基氨基乙基以及羟基丙基，环B为苯基和噻吩基中的任一个，R2为氯或溴，
环C为苯基或哌啶基中的任一个，R3为异丙基、环己基、吡啶基、1-甲基-1H-咪唑-2-基基团、1，3-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-3-鎓-2-基基团、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基、1-吡咯烷基羰基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基(亚氨基)甲基以及1-亚氨基乙基-哌啶-4-基氧基中的任一个，R4，R5，R6，R7，R8和R9可各自相同也可不同，为氢原子或卤基的任一个，X为亚甲基或亚乙基，以及Z1和Z2均为氢原子。
此外，优选通式(1)中，X为碳数1～6的烷基。
此外，优选通式(1)中，环B为碳数6～10的芳基或碳数4～10的杂芳基，R2为卤基、碳数1～6的烷基、三氟甲基、碳数1～10的烷氧基中的任一个，以及，R6和R7为氢原子。
此外，优选通式(1)中，环B为具有取代基的碳数6～10的芳基或碳数4～10的杂芳基，R2为卤基、碳数1～2的烷基、三氟甲基、碳数1～3的烷氧基中的任一个，以及，R6和R7均为氢原子。
此外，优选通式(1)中，环B为碳数6～10的芳基或碳数4～10的杂芳基，R2为氯或溴中的任一个，R8和R9均为氢原子。
此外，优选通式(1)中，环B为苯基、萘基、吡啶基或噻吩基中的任一个。
此外，优选通式(1)中，环C为碳数6～10的芳基或哌啶基中的任一个，R3为卤基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、吡啶基、硝基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氨基、二烷基氨基、也可带有取代基的脒基或也可带有的哌啶基氧基的任一个，以及
R8和R9均为氢原子。
此外，优选通式(1)中，环C为苯基或4-哌啶基中的任一个，R3为卤基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、4-吡啶基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、硝基、氨基、二甲基氨基、也可带有取代基的脒基或也可带有取代基的哌啶基氧基中的任一个，以及R8和R9均为氢原子。
此外，优选通式(1)中，环A表示苯基，环B表示苯基或噻吩基中的任一个，R2表示氯或溴中的任一个，环C表示苯基或哌啶基中的任一个，R3表示吡啶基，以及X表示亚甲基。
此外，优选通式(1)中，环A表示苯基，环B表示苯基、吡啶基、噻吩基或萘基中的任一个，R2表示卤基、碳数1～6的烷基、三氟甲基或碳数1～10的烷氧基中的任一个，环C为苯基或哌啶基中的任一个，R3为碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、卤基、吡啶基、硝基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、氨基、二烷基氨基、也可带有取代基的脒基或也可带有取代基的哌啶基氧基中的任一个，以及X为亚甲基。
此外，优选通式(1)中，环A表示苯基，环B表示苯基或噻吩基中的任一个，R2表示氯或溴中的任一个，环C表示苯基或哌啶基中的任一个，R3表示吡啶基，以及X表示亚甲基。
对本发明的化合物(1)的代表性的制备方法进行说明。例如，对于环A为也可带有取代基的苯基、X为碳数1～6的烷基的情况，可以使用下示方法制备。
也就是说，对于氨基酸酯(2)，使用例如乙醇等作为溶剂，在例如碳酸氢钠等的碱存在下，通过与例如2-硝基苄基氯(3)作用，可以得到(4)。然后，对于所得(4)，使用例如二氯甲烷等作为溶剂，在例如三乙胺等碱的存在下，通过与例如酰卤(5)等作用，可以导入(6)。使用例如四氢呋喃等作为溶剂，在例如氢氧化钠等碱的存在下，对所得(6)进行水解，然后，以例如乙醇等作为溶剂，使用例如钯-碳等催化剂，在氢气气氛下进行反应，由此而导入(7)。以例如二甲基甲酰胺等为溶剂，在例如三乙胺等碱存在下，使所得(7)与缩合剂发生作用，由此而进行分子内缩合，可以导入(8)。以例如二甲基甲酰胺等为溶剂，在例如氢化钠等碱的存在下，使所得(8)与(9)作用，从而可以导入苯并二氮杂衍生物(10)。
此外，通过更换初始原料(3)，可以合成通式(1)中环A为苯基以外的芳基、杂芳基、环烷基中任一个的化合物。 还有，使用例如乙酸乙酯等，使用例如钯-碳等催化剂，使(6)在氢气气氛下进行反应，可以导入(11)。接着使用例如二氯甲烷等作为溶剂，例如(12)，在例如乙酸等酸的存在下，与例如三乙酰氧硼氢化钠等还原剂作用，由此可得到(13)。然后，以例如四氢呋喃等为溶剂，在例如氢氧化钠等碱存在下，使所得(13)水解，然后，以例如二氯甲烷等为溶剂，在例如三乙胺等碱存在下，使其与缩合剂作用，由此进行分子内缩合，可以导入苯并二氮杂衍生物(14)。 n表示0～5的整数如此所得的通式(1)所示的化合物及其盐可以用公知的分离精制方法例如萃取、浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、晶析、重结晶、再溶解、各种色谱等而进行精制分离。
通式(1)所示苯并二氮杂衍生物的盐只要是可药用盐即可，对于式中的碱性基团，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、乳酸、水杨酸、苦杏仁酸、柠檬酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、丹宁酸、苹果酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸的酸加合盐。此外，对于式中的存在羧基等酸性基团情况下的酸性基团，例如可举出铵盐，与钠、钾等碱金属的盐，与钙、镁等碱土金属的盐，铝盐，锌盐，与三乙胺、乙醇胺、吗啉、哌啶、二环己胺等有机胺的盐，与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸的碱加合盐。
此外，本发明通式(1)所示化合物还含有其溶剂合物、例如水合物、醇加合物等。
通式(1)所示化合物或其盐可以直接或做成各种医药组合物给药。这些医药组合物的剂型例如可以为，锭剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、栓剂、溶液剂、糖衣剂、长效制剂(デボ-剂)，可以使用普通的制剂助剂按照常规方法制造。例如锭剂可以通过如下方法得到，即，将本发明的作为有效成分的苯并二氮杂衍生物与已知的辅助物质、例如乳糖、碳酸钙或磷酸钙等非活性稀释剂、阿拉伯胶、玉米淀粉或动物胶等结合剂、褐藻酸、玉米淀粉或前动物胶化淀粉等膨化剂、蔗糖、乳糖或糖精等甜味剂、薄荷、或樱桃等香味剂、硬脂酸镁、滑石或羧甲基纤维素等润滑剂混合。
以通式(1)所示苯并二氮杂衍生物或其盐作为有效成分的抗血液凝固剂可以用作脑梗塞、脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作(TIA)、蛛网膜下出血(血管痉挛)等脑血管疾病；急性和慢性心肌梗塞、不稳定心绞痛、冠状动脉血栓溶解等缺血性心脏病；肺梗塞、肺栓塞等肺血管疾病；末梢动脉闭塞症、深部静脉血栓形成、弥散性血管内凝血征以及人造血管形成手术或人造瓣膜替换后的血栓形成、冠状动脉旁路搭桥手术后的再闭塞和再狭窄、经皮腔内冠状动脉形成手术(PCTA)或经皮腔内冠状动脉再开通疗法(PTCR)等血液循环再建手术后的再闭塞和再狭窄、体外循环时的血栓形成等的预防·治疗剂。
通式(1)所示苯并二氮杂衍生物用作抗血液凝固剂时的给药方式可以为经口、非经口中的任一方式，给药量根据患者的年龄、体重、状态以及给药方法而不同，成人一天的给药量为，通常经口给药时为0.01～1000mg、优选0.1～50mg，非经口给药时为1μg～100mg、优选0.01～10mg。实施例通过以下实施例对本发明进行详细说明。这些是本发明的优选实施方式，但并不限于这些实施例。实施例1 4-(4-甲氧苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 (2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯的合成将甘氨酸乙酯盐酸盐6.35g(45.4mmol)、2-硝基苄基溴2.45g(11.3mmol)、碳酸氢钠4.75g(56.5mmol)溶解在乙醇中，在70℃下搅拌一夜。过滤反应液后，按常规方法以乙酸乙酯为萃取溶剂对滤液进行处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱进行精制得到标题化合物。产量2.2g(9.24mmol)产率81％H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，3.41(2H，s)，4.08(2H，s)，4.15(2H，q)，7.40(1H，dd)，7.57(1H，dd)，7.62(1H，dd)，7.93(1H，dd)工序2 4-t-丁氧基羰基-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将(2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯2.2g(9.24mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，加入二-t-丁基二碳酸酯3.0g(13.9mmol)、三乙胺2.6ml(18.5mmol)，室温搅拌5小时。以二氯甲烷为萃取溶剂按常规方法处理，将所得粗制物溶解在20ml THF(以下简称THF)、20ml乙醇、10ml 1mol/l氢氧化钠中，室温搅拌3小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂按常规方法处理，将所得粗制物溶解在20ml甲醇中，加入10％钯-碳220mg，在氢气存在下室温搅拌一夜。将反应液用硅藻土(セライト)过滤，蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在DMF 20ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物1.87g(11.1mmol)、三乙胺3.86ml(27.7mmol)，搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按常规方法处理，将所得粗制物用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1进行洗涤，得到标题化合物。产量670mg(2.56mmol)产率28％H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，br)，4.22-4.58(4H，m)，6.89(1H，d)，7.00-7.26(2H，m)，7.63-7.86(1H，m)工序3 1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将1-(4-吡啶基)哌啶-4-基甲醇982mg(5.1mmol)溶解在二氯甲烷50ml、三乙胺1.25ml(9.0mmol)，冰冷却下加入甲磺酰氯0.60ml(7.7mmol)，同温度下搅拌3小时。以二氯甲烷为萃取溶剂，按常规方法处理得到粗制物。
将4-t-丁氧基羰基-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮670mg(2.56mmol)溶解在N，N二甲基甲酰胺(以下简称DMF)40ml中，在室温下加入氢化钠113mg(2.82mmol)，搅拌30分钟后，加入上述所得的粗制物，在70℃搅拌一夜。向蒸去溶剂所得粗制物中加入4当量的盐酸二噁烷溶液5ml，在室温搅拌3小时。蒸去溶剂使所得粗制物通过以辛十二烷基化学键合型硅胶为填充剂的反相高速液体色谱，用含三氟乙酸0.1％的(v/v)、水与乙腈的混合溶液洗脱，对目的级分进行冷冻干燥，得到标题化合物。产量320mg(0.567mmol)产率22％H-NMR (DMSO-d6)δ1.08-1.25(2H，m)，1.62-1.71(2H，m)，1.92-2.00(1H，m)，3.01-3.18(2H，m)，3.77-3.95(4H，m)，4.08-4.22(4H，m)，7.14(2H，d)，7.31-7.40(1H，m)，7.50(1H，d)，7.57(2H，d)，8.17(2H，d)，8.20(1H，br)工序4 4-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF2ml中，加入三乙胺0.016ml(0.084mmol)，4-甲氧基苯甲酰氯7mg(0.043mmol)，搅拌一夜。蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量2.4mg(0.0041mmol)产率15％MS(ESI，m/z)471(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.08-1.24(2H，m)，1.60-1.77(2H，m)，1.91-2.05(1H，m)，3.03-3.19(2H，m)，3.81(3H，s)，3.82-3.94(4H，m)，4.09-4.21(2H，m)，4.57(2H，br)，6.99(2H，d)，7.12(2H，d)，7.22-7.38(1H，m)，7.42-7.66(5H，m)，8.15(2H，d)实施例2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF2ml中，加入三乙胺0.016ml(0.084mmol)，4-氯苯甲酰氯7mg(0.043mmol)，搅拌一夜。蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量9.2mg(0.015mmol)产率56％MS(ESI，m/z)475(MH+)H-NMR (DMSO-d6)δ1.06-1.24(2H，m)，1.57-1.75(2H，m)，1.93-2.04(1H，m)，3.01-3.19(2H，m)，3.82-4.17(4H，m)，4.43-4.66(4H，m)，7.12(2H，d)，7.18-7.38(1H，m)，7.42-7.63(7H，m)，8.15(2H，d)实施例3 4-(萘-2-羰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF2ml中，加入三乙胺0.016ml(0.084mmol)，2-萘酰氯8mg(0.043mmol)，搅拌一夜。蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量4.6mg(0.0076mmol)产率27％MS(ESI，m/z)491(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.08-1.26(2H，m)，1.60-1.78(2H，m)，1.89-2.10(1H，m)，3.03-3.19(2H，m)，3.82-4.22(4H，m)，4.52-4.73(4H，m)，7.13(2H，d)，7.24-7.38(1H，m)，7.42-7.63(6H，m)，7.89-8.14(4H，m)，8.16(2H，d)实施例4 4-(4-氟苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF2ml中，加入三乙胺0.016ml(0.084mmol)，4-氟苯甲酰氯6mg(0.043mmol)，搅拌一夜。蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量4.6mg(0.008mmol)产率28％MS(ESI，m/z)459(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.08-1.23(2H，m)，1.60-1.76(2H，m)，1.84-2.08(1H，m)，3.0 1-3.17(2H，m)，3.78-4.26(4H，m)，4.44-4.73(4H，m)，7.12(2H，d)，7.18-7.62(8H，m)，8.15(2H，d)实施例5 4-(4-甲基苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF2ml中，加入三乙胺0.016ml(0.084mmol)，4-甲苯甲酰氯6mg(0.043mmol)，搅拌一夜。蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量7.4mg(0.013mmol)产率47％MS(ESI，m/z)455(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.23(2H，m)，1.59-1.70(2H，m)，1.83-2.03(1H，m)，2.34(3H，s)，3.01-3.17(2H，m)，3.78-3.85(4H，m)，4.09-4.21(2H，m)，4.32-4.62(2H，m)，7.12(2H，d)，7.2 1-7.62(8H，m)，8.15(2H，d)实施例6 4-(3-甲氧基苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF2ml中，加入三乙胺0.016ml(0.084mmol)，3-甲氧基苯甲酰氯6mg(0.043mmol)，搅拌一夜。蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量7.1mg(0.012mmol)产率43％MS(ESI，m/z)455(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.06-1.24(2H，m)，1.60-1.77(2H，m)，1.87-2.03(1H，m)，3.03-3.19(2H，m)，3.75(3H，s)，3.82-3.94(4H，m)，4.09-4.21(2H，m)，4.60(2H，br)，6.86-7.10(4H，m)，7.12(2H，d)，7.26-7.63(4H，m)，8.15(2H，d)实施例7 4-(4-三氟甲基苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF2ml中，加入三乙胺0.016ml(0.084mmol)，4-三氟甲基苯甲酰氯8mg(0.043mmol)，搅拌一夜。蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量12.2mg(0.02mmol)产率70％MS(ESI，m/z)509(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.06-1.24(2H，m)，1.58-1.72(2H，m)，1.85-2.09(1H，m)，3.04-3.17(2H，m)，3.78(2H，br)，3.83(2H，br)，4.09-4.16(2H，m)，4.60(2H，br)，7.12(2H，d)，7.19-7.38(2H，m)，7.44-7.61(3H，m)，7.62-7.92(2H，m)，8.15(2H，d)实施例8 4-苯甲酰基-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF2ml中，加入三乙胺0.016ml(0.084mmol)，苯甲酰氯6mg(0.043mmol)，搅拌一夜。蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量12.6mg(0.022mmol)产率81％MS(ESI，m/z)441(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.22(2H，m)，1.58-1.74(2H，m)，1.85-2.08(1H，m)，3.01-3.18(2H，m)，3.84(4H，br)，4.06-4.21(2H，m)，4.60(2H，br)，7.12(2H，d)，7.19-7.38(2H，m)，7.41-7.63(9H，m)，8.15(2H，d)实施例9 4-(4-溴苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF2ml中，加入三乙胺0.016ml(0.084mmol)，4-溴苯甲酰氯8mg(0.043mmol)，搅拌一夜。蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量12.4mg(0.02mmol)产率70％MS(ESI，m/z)520(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.08-1.22(2H，m)，1.58-1.76(2H，m)，1.83-2.04(1H，m)，3.00-3.18(2H，m)，3.63-3.88(4H，m)，4.06-4.21(2H，m)，4.60(2H，br)，7.12(2H，d)，7.19-7.78(8H，m)，8.15(2H，d)实施例10 4-(4-乙基苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF2ml中，加入三乙胺0.016ml(0.084mmol)，4-乙基苯甲酰氯6mg(0.043mmol)，搅拌一夜。蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量11.0mg(0.019mmol)产率68％MS(ESI，m/z)469(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.22(5H，m)，1.58-1.73(2H，m)，1.83-2.04(1H，m)，2.63-2.76(2H，m)，2.98-3.17(2H，m)，3.86(4H，br)，4.08-4.21(2H，m)，4.56(2H，br)，7.12(2H，d)，7.19-7.83(8H，m)，8.15(2H，d)实施例11 4-(3，4-二氯苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF2ml中，加入三乙胺0.016ml(0.084mmol)，3，4-二氯苯甲酰氯8mg(0.043mmol)，搅拌一夜。蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量16mg(0.027mmol)产率98％MS(ESI，m/z)509(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.23(2H，m)，1.56-1.75(2H，m)，1.83-2.06(1H，m)，2.98-3.19(2H，m)，3.78-3.96(4H，m)，4.08-4.21(2H，m)，4.56(2H，br)，7.12(2H，d)，7.19-7.83(8H，m)，8.16(2H，d)实施例12 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氟苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成工序1 4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将(2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯2.1g(8.8mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，加入4-氯苯甲酰氯1.8g(10.6mmol)、三乙胺1.6ml(11.4mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按常规方法处理，将所得粗制物溶解在20ml THF(以下简称THF)、20ml乙醇、10ml1mol/l氢氧化钠中，室温搅拌3小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂按常规方法处理，将所得粗制物溶解在20ml甲醇中，加入10％钯-碳220mg，在氢气存在下室温搅拌一夜。将反应液用硅藻土过滤，蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在DMF 20ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物1.8g(10.6mmol)、三乙胺2.4ml(17.6mmol)，搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按常规方法处理，将所得粗制物用己烷∶乙酸乙酯＝5∶1进行洗涤，得到标题化合物。产量1.2g(4.0mmol)产率45％H-NMR(CDCl3)δ4.16(2H，br)，4.53(2H，br)，7.02(2H，d)，7.42(6H，br)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氟苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮20mg(0.067mmol)溶解在DMF 5ml中，加入氢化钠3mg(0.08mmol)，在室温下搅拌30分钟后，加入4-氟苄基氯化物12mg(0.08mmol)，在60℃搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱进行精制得到标题化合物。产量13.2mg(0.032mmol)产率48％MS(FAB，m/z)409(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.85(2H，br)，4.38(2H，br)，5.05(2H，br)，7.03-7.60(12H，m)实施例13 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(3，4-二氯苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮20mg(0.067mmol)溶解在DMF 5ml中，加入氢化钠3mg(0.08mmol)，在室温下搅拌30分钟后，加入3，4-二氯苄基氯化物16mg(0.08mmol)，在60℃搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物，接着用硅胶柱色谱进行精制得到标题化合物。产量15.9mg(0.035mmol)产率52％MS(FAB，m/z)459(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.85(2H，br)，4.42(2H，br)，5.03(2H，br)，7.18-7.63(12H，m)实施例14 1-(4-溴苄基)-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮20mg(0.067mmol)溶解在DMF 5ml中，加入氢化钠3mg(0.08mmol)，在室温下搅拌30分钟后，加入4-溴苄基氯化物20mg(0.08mmol)，在60℃搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物，接着用硅胶柱色谱进行精制得到标题化合物。产量15.3mg(0.033mmol)产率49％MS(FAB，m/z)470(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.85(2H，br)，4.44(2H，br)，5.05(2H，br)，7.06-7.60(12H，m)实施例15 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-硝基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮110mg(0.37mmol)溶解在DMF 5ml中，加入氢化钠17mg(0.44mmol)，在室温下搅拌30分钟后，加入4-硝基苄基氯化物76mg(0.44mmol)，在60℃搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物，接着用硅胶柱色谱进行精制得到标题化合物。产量50mg(0.11mmol)产率31％MS(FAB，m/z)436(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.91(2H，br)，4.45(2H，br)，5.20(2H，br)，7.18-7.63(10H，m)，8.09-8.18(2H，m)实施例16 1-(4-氨基苄基)-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-硝基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮50mg(0.11mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮5ml、乙醇0.5ml中，加入氯化锡91mg(0.4mmol)，室温搅拌一夜。蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量40mg(0.077mmol)产率70％MS(ESI，m/z)406(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.91(2H，br)，4.38(2H，br)，5.04(2H，br)，6.97(2H，d)，7.20(3H，br)，7.51(7H，br)，实施例17 1-(4-二甲基氨基苄基)-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成1-(4-氨基苄基)-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐30mg(0.0578mmol)溶解在乙腈5ml中，加入37％甲醛0.047ml(0.578mmol)，室温搅拌1小时。加入氢化氰基硼钠(水素化シアノホウ素ナトリウム)6mg(0.0867mmol)，搅拌30分钟后，加入乙酸0.5ml，搅拌一夜。按常规方法处理，蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量10mg(0.018mmol)产率31％MS(ESI，m/z)434(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.85(2H，br)，4.37(2H，br)，4.99(2H，br)，6.72(2H，d)，7.08(3H，br)，7.52(7H，br)，实施例18 1-(4-脒基苄基)-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮110mg(0.067mmol)溶解在DMF 5ml中，加入氢化钠17mg(0.44mmol)，在室温下搅拌30分钟后，加入4-氰基苄基溴86mg(0.44mmol)，在60℃搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱进行精制，将所得粗制物溶解在4当量的盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，在室温搅拌2天。蒸去溶剂将所得粗制物溶解在5ml乙醇中，加入16mg碳酸铵，室温搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量10mg(0.018mmol)产率27％MS(ESI，m/z)433(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.85(2H，br)，4.42(2H，br)，5.20(2H，br)，7.18-7.63(10H，m)，7.70(2H，d)，9.05(2H，br)，9.22(2H，br)，实施例19 4-(吡啶-3-羰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF 2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物7mg(0.042mmol)、烟酸5mg(0.043mmol)、三乙胺0.016ml(0.084mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量16.4mg(0.024mmol)产率88％MS(ESI，m/z)442(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.22(2H，m)，1.58-1.76(2H，m)，1.83-2.08(1H，m)，3.03-3.17(2H，m)，3.84(4H，br)，4.12-4.21(2H，m)，4.58(2H，br)，7.12(2H，d)，7.21-7.41(1H，m)，7.55(4H，br)，7.93(1H，br)，8.16(2H，br)，8.70(2H，br)实施例20 4-(吡啶-4-羰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF 2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物7mg(0.042mmol)、异烟酸5mg(0.043mmol)、三乙胺0.016ml(0.084mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。
产量8.3mg(0.012mmol)产率44％MS(ESI，m/z)442(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.22(2H，m)，1.58-1.76(2H，m)，1.83-2.08(1H，m)，3.03-3.17(2H，m)，3.86(4H，br)，4.12-4.21(2H，m)，4.62(2H，br)，7.12(2H，d)，7.21-7.38(2H，m)，7.42-7.63(4H，m)，8.15(2H，br)，8.66(2H，br)实施例21 4-(吡啶-2-羰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF 2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物7mg(0.042mmol)、吡啶羧酸5mg(0.043mmol)、三乙胺0.016ml(0.084mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量11.7mg(0.017mmol)产率62％MS(ESI，m/z)442(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.22(2H，m)，1.58-1.76(2H，m)，1.83-2.03(1H，m)，3.03-3.17(2H，m)，3.79-3.92(4H，m)，4.12-4.21(2H，m)，4.53-4.67(2H，m)，7.12(2H，d)，7.21-7.38(2H，m)，7.42-7.61(3H，m)，7.63-7.78(1H，m)，7.91-8.02(1H，m)，8.15(2H，d)，8.63(1H，dd)实施例22 4-(6-氯吡啶-3-羰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF 2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物7mg(0.042mmol)、6-氯烟酸5mg(0.043mmol)、三乙胺0.016ml(0.084mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量8.5mg(0.012mmol)产率43％MS(ESI，m/z)476(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.23(2H，m)，1.58-1.76(2H，m)，1.83-2.03(1H，m)，2.96-3.17(2H，m)，3.79-3.92(4H，m)，4.12-4.21(2H，m)，4.53-4.67(2H，m)，7.12(2H，d)，7.17-7.38(2H，m)，7.42-7.61(4H，m)，7.94-8.03(1H，m)，8.15(2H，d)，8.55(1H，br)实施例23 4-(5-甲基噻吩-2-羰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF 2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物7mg(0.042mmol)、5-甲基噻吩-2-羧酸5mg(0.043mmol)、三乙胺0.016ml(0.084mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量2.8mg(0.0049mmol)产率18％MS(ESI，m/z)461(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.22(2H，m)，1.57-1.76(2H，m)，1.83-2.05(1H，m)，2.49(3H，s)，3.03-3.17(2H，m)，3.87(2H，d)，3.88-4.21(4H，m)，4.83(2H，br)，7.12(2H，d)，7.21-7.39(2H，m)，7.42-7.64(4H，m)，8.15(2H，d)实施例24 4-(5-氯噻吩-2-羰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF 2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物7mg(0.042mmol)、5-氯噻吩-2-羧酸5mg(0.043mmol)、三乙胺0.016ml(0.084mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量8.5mg(0.022mmol)产率78％MS(ESI，m/z)481(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.22(2H，m)，1.57-1.76(2H，m)，1.83-2.05(1H，m)，3.03-3.17(2H，m)，3.87(2H，br)，3.88-4.21(4H，m)，4.83(2H，br)，7.12(2H，d)，7.21(1H，d)，7.32(1H，d)，7.42-7.64(2H，m)，8.15(2H，d)实施例25 4-(5-溴噻吩-2-羰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐16mg(0.028mmol)溶解在DMF 2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物7mg(0.042mmol)、5-溴噻吩-2-羧酸5mg(0.043mmol)、三乙胺0.016ml(0.084mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量18mg(0.028mmol)产率quantiative yieldMS(ESI，m/z)524(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.22(2H，m)，1.60-1.76(2H，m)，1.83-2.02(1H，m)，3.03-3.17(2H，m)，3.87(2H，br)，4.02-4.21(4H，m)，4.83(2H，br)，7.12(2H，d)，7.32(2H，br)，7.42-7.63(4H，m)，8.15(2H，br)实施例26 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 [4-(1-t-丁氧羰基-4-哌啶基氧基)苯基]甲醇的合成将4-(1-t-丁氧羰基-4-哌啶基氧基)苯甲酸2.67g(8.3mmol)、三乙胺1.73ml(12.5mmol)溶解在THF50ml中，冰冷却下加入氯甲酸乙酯0.95ml(9.9mmol)，搅拌15分钟。将生成的析出物用吸引过滤除去，冰冷却下向滤液中加入冰1g、硼氢化钠0.47g(12.5mmol)，搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制得到标题化合物。产量2.3g(7.49mmol)产率90％H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.73-1.99(4H，m)，3.23-3.41(2H，m)，3.63-3.78(2H，m)，3.38-3.49(2H，m)，4.61(2H，br)，6.88(1H，d)，6.96(1H，d)，7.27(1H，d)，8.07(1H，d)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将[4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苯基]甲醇310mg(1.1mmol)溶解在二氯甲烷10ml、三乙胺0.24ml(1.7mmol)中，冰冷却下加入甲磺酰氯0.1ml(1.3mmol)，同温度下搅拌3小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。
将4-t-丁氧基羰基-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮252mg(0.84mmol)溶解在DMF10ml中，在室温下加入氢化钠43mg(1.1mmol)，搅拌30分钟后，加入上述所得的粗制物，在70℃搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物溶解在4当量氯化氢的二噁烷溶液5ml中，室温搅拌2小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量85mg(0.14mol)产率17％MS(ESI，m/z)490(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.63-1.81(2H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.97-3.24(4H，m)，3.81-4.05(2H，m)，4.28-4.42(2H，br)，4.56(1H，br)，5.03(2H，br)，6.86(2H，d)，7.13(4H，br)，7.51(6H，br)，8.51(1H，br)实施例27 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(1-乙酰亚氨基(アセトイミドイル))-4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐10mg(0.017mmol)溶解在1ml乙醇中，加入乙酰亚胺乙酯(エチルアセトイミダ-ト)盐酸盐23mg(0.17mmol)、三乙胺0.051ml(0.34mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量2.4mg(0.004mmol)产率23％MS(ESI，m/z)490(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.6 1-1.82(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.25(3H，s)，3.31-3.50(4H，m)，3.62-4.05(2H，m)，4.28-4.42(2H，br)，4.59(1H，br)，5.03(2H，br)，6.86(2H，d)，7.13(3H，br)，8.53(6H，br)，9.08(1H，br)实施例28 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(1-异丙基)-4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐25mg(0.041mmol)溶解在二氯甲烷1ml、丙酮0.6ml、乙酸0.011ml(0.19mmol)中，搅拌30分钟后，加入トリアセトキボロハイドライド40mg(0.19mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量10mg(0.017mmol)产率40％MS(ESI，m/z)491(MH+)H-NMH(DMSO-d6)δ1.23(6H，dd)，1.63-1.81(2H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.12-2.24(2H，m)，2.97-3.20(4H，m)，3.82(1H，br)，4.31-4.58(3H，br)，5.03(2H，br)，6.86(2H，dd)，7.13(4H，br)，7.52(6H，br).实施例29 4-(4-氨基甲基)苯甲酰基-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐40mg(0.071mmol)溶解在DMF 2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物18mg(0.11mmol)、4-t-丁氧基羰基氨基甲基苯甲酸28mg(0.11mmol)、三乙胺0.032ml(0.213mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷2ml中，搅拌3小时。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量19mg(0.027mmol)产率38％MS(ESI，m/z)470(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.22(2H，m)，1.58-1.74(2H，m)，1.85-2.08(1H，m)，3.01-3.18(2H，m)，3.84(4H，br)，4.06-4.21(2H，m)，4.60(2H，br)，7.12(2H，d)，7.19-7.38(2H，m)，7.41-7.63(9H，m)，8.15(2H，d)实施例30 4-(3-氨基甲基)苯甲酰基-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐40mg(0.071mmol)溶解在DMF 2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物18mg(0.11mmol)、3-t-丁氧基羰基氨基甲基苯甲酸28mg(0.11mmol)、三乙胺0.032ml(0.213mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷2ml中，搅拌3小时。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量15mg(0.021mmol)产率30％MS(ESI，m/z)470(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.22(2H，m)，1.58-1.74(2H，m)，1.85-2.08(1H，m)，3.01-3.18(2H，m)，3.84(4H，br)，4.06-4.21(2H，m)，4.60(2H，br)，7.12(2H，d)，7.19-7.38(2H，m)，7.41-7.63(9H，m)，8.15(2H，d)实施例31 8-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 (4-氯-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯将4-氯-2-硝基甲苯4.84g(28.3mmol)溶解在50ml苯中，加入过苯甲酸50mg、N-溴琥珀酰亚胺(ブロモサクシイシド)6.0g(34mmol)，在80℃下搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇100ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐11.9g(84.9mmol)、碳酸氢钠8.9g(106mmol)，在80℃搅拌4小时。滤掉不溶物，蒸去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。
用1当量的盐酸洗涤，将所得水层用1当量氢氧化钠调为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物。产量4.8g(17.6mmol)产率62％H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，3.41(2H，s)，4.97(2H，s)，4.18(2H，q)，7.55(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.95(1H，d)工序2 8-氯-4-叔丁氧基羰基-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将(4-氯-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯2.6g(9.6mmol)溶解于50ml二氯甲烷中，加入二-t-丁基二碳酸酯3.2g(14.4mmol)、三乙胺2.7ml(19.1mmol)，室温搅拌5小时。以二氯甲烷为萃取溶剂按常规方法处理，将所得粗制物溶解在20ml乙醇中加入氢氧化锂810mg(19.1mmol)，室温搅拌3小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂按常规方法处理，将所得粗制物溶解在20ml乙酸乙酯中，加入10％钯-碳260mg，在氢气存在下室温搅拌4小时。将反应液用硅藻土过滤，蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在DMF 20ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物1.9g(11.1mmol)、三乙胺4.0ml(28.7mmol)，搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制得到标题化合物。产量165mg(0.56mmol)产率6％H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，br)，4.22-4.58(4H，m)，7.00-7.18(2H，m)，7.73-7.94(1H，m)工序3 8-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将8-氯-4-叔丁氧基羰基-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮165mg(0.56mmol)溶解在三氟乙酸5ml中，在室温下搅拌2小时。蒸去溶剂后所得粗制物溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺0.24ml(1.68mmol)、4-氯苯甲酰氯化物0.085ml(0.67mmol)，搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂按常规方法处理，将所得粗制物用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1进行洗涤，得到标题化合物产量100mg(0.30mmol)产率53％H-NMR(CDCl3)δ4.12-4.83(4H，m)，7.11(2H，br)，7.39(4H，br)，8.48(1H，br)工序4 8-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成一三氟乙酸盐的合成将[4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苯基]甲醇49mg(0.16mmol)溶解在二氯甲烷5ml、三乙胺0.039ml(0.028mmol)，冰冷却下加入甲磺酰氯0.016ml(0.021mmol)，同温度下搅拌3小时。以二氯甲烷为萃取溶剂，按常规方法处理得到粗制物。
将8-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮47mg(0.14mmol)溶解在DMF10ml中，在室温下加入氢化钠7mg(0.16mmol)，搅拌30分钟后，加入上述所得的粗制物，在70℃搅拌一夜。向蒸去溶剂所得粗制物中加入4当量的氯化氢二噁烷溶液5ml，在室温搅拌2小时。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量15mg(0.024mmol)产率17％MS(ESI，m/z)524(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.63-1.84(2H，m)，1.96-2.15(2H，m)，2.97-3.28(4H，m)，3.81-4.05(2H，m)，4.28-4.42(2H，br)，4.56(1H，br)，5.03(2H，br)，6.88(2H，d)，7.13-7.64(9H，m)，8.41(1H，br)实施例32 8-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-(1-乙酰亚氨基)-4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将8-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成一三氟乙酸盐10mg(0.016mmol)溶解在乙醇1ml中，加入乙酰亚胺乙酯盐酸盐23mg(0.17mmol)、三乙胺0.051ml(0.34mmol)，搅拌一夜。蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量2.4mg(0.005mmol)产率31％MS(ESI，m/z)565(MH+)实施例33 2-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-2，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-N-吡啶-3-基乙酰胺一三氟乙酸盐的合成工序1 [4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-2，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]乙酸t-丁基酯的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮400mg(1.3mmol)溶解在DMF10ml中，加入氢化钠59mg(1.4mmol)，室温搅拌30分钟后，加入溴乙酸t-丁基酯380mg(2.0mmol)，室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂按常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱进行精制，得到标题化合物。产量400mg(0.97mmol)产率74％H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，br)，3.98(2H，br)，4.47(2H，br)，4.88(2H，br)，7.20(2H，d)，7.38-7.52(6H，m)工序2 [4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-2，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]乙酸一三氟乙酸盐的合成将[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-2，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]乙酸t-丁基酯400mg(0.97mmol)溶解在二氯甲烷2ml、三氟乙酸2ml中，室温搅拌1小时。蒸去溶剂得到标题化合物的粗制物。工序3 2-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-2，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-N-吡啶-3-基乙酰胺一三氟乙酸盐的合成将[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-2，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]乙酸一三氟乙酸盐20mg(0.042mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入3-氨基吡啶5mg(0.055mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物11mg(0.055mmol)、三乙胺0.018ml(0.126mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量19mg(0.035mmol)产率83％MS(ESI，m/z)435(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.84(4H，br)，4.60(2H，br)，7.19-7.63(6H，m)，8.18(2H，d)，8.41(2H，d)，8.92(2H，br)实施例34 2-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-2，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-N-吡啶-4-基乙酰胺一三氟乙酸盐的合成将[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-2，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]乙酸一三氟乙酸盐20mg(0.042mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入4-氨基吡啶5mg(0.055mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物11mg(0.055mmol)、三乙胺0.018ml(0.126mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量16mg(0.029mmol)产率69％MS(ESI，m/z)435(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.84(4H，br)，4.60(2H，br)，7.18-7.61(6H，m)，7.96(2H，d)，8.66(2H，d)实施例35 2-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-2，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)乙酰胺一三氟乙酸盐的合成将[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-2，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]乙酸一三氟乙酸盐20mg(0.042mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氨基乙基吡啶7mg(0.055mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物11mg(0.055mmol)、三乙胺0.018ml(0.126mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量8mg(0.013mmol)产率31％MS(ESI，m/z)463(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.02-3.09(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.81(2H，br)，4.36(2H，br)，4.60(2H，br)，7.29(2H，d)，7.38-7.61(6H，m)，7.65(2H，d)，8.23(2H，d)，8.62(1H，d)实施例36 2-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-2，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙酰胺一三氟乙酸盐的合成将[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-2，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]乙酸一三氟乙酸盐20mg(0.042mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入3-氨基乙基吡啶7mg(0.055mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物11mg(0.055mmol)、三乙胺0.018ml(0.126mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量22mg(0.039mmol)产率93％MS(ESI，m/z)463(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.82-2.95(2H，m)，3.28-3.43(2H，m)，3.81(2H，br)，4.36(2H，br)，4.72(2H，br)，7.29(2H，d)，7.39-7.61(6H，m)，7.81(1H，d)，8.26(2H，d)，8.72(2H，d)实施例37 2-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-2，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-N-(2-吡啶-4-基乙基)乙酰胺一三氟乙酸盐的合成将[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-2，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]乙酸一三氟乙酸盐20mg(0.042mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入4-氨基乙基吡啶7mg(0.055mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物11mg(0.055mmol)、三乙胺0.018ml(0.126mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量14mg(0.025mmol)产率60％MS(ESI，m/z)463(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.82-2.98(2H，m)，3.33-3.43(2H，m)，3.83(2H，br)，4.37(2H，br)，4.72(2H，br)，7.29(2H，d)，7.39-7.61(6H，m)，7.81(2H，d)，8.26(1H，d)，8.74(2H，d)实施例38 6-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 (2-氯-6-硝基苄基)氨基乙酸乙酯将2-氯-6-硝基甲苯4.84g(28.3mmol)溶解在50ml苯中，加入过苯甲酸50mg、N-溴琥珀酰亚胺6.0g(34mmol)，在80℃下搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇100ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐11.9g(84.9mmol)、碳酸氢钠8.9g(106mmol)，在80℃搅拌4小时。滤掉不溶物，蒸去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。
用1当量的盐酸洗涤，将所得水层用1当量氢氧化钠调为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物。产量4.8g(17.6mmol)产率62％H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，3.47(2H，s)，4.13(2H，s)，4.18(2H，q)，7.36(1H，dd)，7.63(1H，d)，7.71(1H，d)工序2[(2-氨基-6-氯苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯的合成将(2-氯-6-硝基苄基)氨基乙酸乙酯1.14g(4.2mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，冷却下加入4-氯苯甲酰氯0.64ml(14.4mmol)、三乙胺0.88ml(19.1mmol)，室温搅拌4小时。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙酸乙酯20ml中，加入10％钯-碳100mg，在氢气存在下室温搅拌4小时。将反应液用硅藻土过滤，蒸去溶剂，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制得到标题化合物。产量820mg(2.16mmol)产率51％H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t)，3.86(2H，s)，4.17(2H，q)，5.02(2H，s)，6.55(1H，d)，6.70(1H，d)，7.01(1H，dd)，7.36(4H，br)工序3 4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苯甲醛的合成将1-t-丁氧基羰基-4-羟基哌啶770mg(3.83mmol)、4-羟基苯甲醛467mg(3.83mmol)溶解在THF20ml中，加入三苯基膦l.2g(4.6mmol)、N，N，N’N’-四甲基偶氮二羧基酰胺790mg(4.6mmol)，搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制得到标题化合物。产量240mg(0.79mmol)产率21％H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，t)，1.70-2.03(4H，m)，3.31-3.42(2H，m)，3.62-3.71(2H，m)，4.58-4.63(1H，m)，6.99(2H，d)，7.83(2H，d)，9.88(1H，s)工序4 [(4-氯苯甲酰基)-(2-氯-6-(4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苄基氨基)苄基)氨基]乙酸乙酯的合成将[(2-氨基-6-氯苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯40mg(0.125mmol)、4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苯甲醛80mg(0.25mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入乙酸0.017ml(0.29mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠66mg(0.31mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量60mg(0.08mmol)产率64％H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，1.47(9H，t)，1.83-2.03(4H，m)，3.24-3.43(2H，m)，3.62-3.78(2H，m)，3.85(2H，br)，4.17(2H，q)，4.35(3H，br)，5.06(2H，br)，6.82-7.18(4H，m)，7.27.42(6H，m)，7.78-7.95(4H，m)工序5 6-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将[(4-氯苯甲酰基)-(2-氯-6-(4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苄基氨基)苄基)氨基]乙酸乙酯60mg(0.08mmol)溶解在1当量氢氧化钠1ml、乙醇2ml中室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物16mg(0.096mmol)、三乙胺0.022ml(0.016mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml中，搅拌3小时。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量4mg(0.0062mmol)产率8％MS(ESI，m/z)524(MH+)H.NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.81(2H，m)，1.95-2.09(2H，m)，2.98-3.30(4H，m)，3.83-4.04(2H，m)，4.55(3H，br)，5.05(2H，br)，6.87(2H，d)，7.16(2H，br)，7.53(6H，br)，8.42(2H，br)实施例39 6-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-(1-乙酰亚氨基)-4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将6-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐30mg(0.016mmol)溶解在乙醇1ml中，加入乙酰亚胺乙酯盐酸盐12mg(0.17mmol)、三乙胺0.020ml(0.141mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量4mg(0.006mmol)产率37％MS(ESI，m/z)565(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.81(2H，m)，1.97-2.11(2H，m)，2.25(3H，s)，3.41-3.56(4H，m)，3.82-4.04(2H，m)，4.55(3H，br)，5.05(2H，br)，6.87(2H，d)，7.19(2H，br)，7.53(6H，br)，8.55(1H，br)，9.10(1H，br)实施例40 7-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 (5-氯-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯将5-氯-2-硝基苄醇1.52g(8.09mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，加入甲磺酰氯0.76ml(9.7mmol)、三乙胺1.7ml(12.2mmol)，室温下搅拌2小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在THF50ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐4.5g(32.4mmol)、碳酸氢钠3.4g(40mmol)，在70℃搅拌6小时。滤掉不溶物，蒸去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。
用1当量的盐酸洗涤，将所得水层用1当量氢氧化钠调为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物。产量1.15g(4.2mmol)产率52％H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，3.44(2H，s)，4.11(2H，s)，4.20(2H，q)，7.38(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.95(1H，d)工序2 [(2-氨基-5-氯苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯的合成将(5-氯-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯1.15g(4.2mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，冰冷却下加入4-氯苯甲酰氯0.64ml(5.1mmol)、三乙胺0.88ml(6.3mmol)，室温搅拌2小时。以二氯甲烷为萃取溶剂按常规方法处理，将所得粗制物溶解在20ml乙酸乙酯中，加入10％钯-碳120mg，在氢气存在下室温搅拌4小时。将反应液用硅藻土过滤，蒸去溶剂，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制得到标题化合物。产量780mg(2.05mmol)产率49％H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，3.83(2H，s)，4.12(2H，q)，4.67(2H，s)，6.60(1H，d)，6.99(1H，br)，7.08(1H，dd)，7.37(4H，br)工序3 [(4-氯苯甲酰基)-(5-氯-2-(4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苄基氨基)苄基)氨基]乙酸乙酯的合成将[(2-氨基-5-氯苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯190mg(0.5mmol)、4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苯甲醛183mg(0.6mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入乙酸0.057ml(1.0mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠528mg(0.13mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量200mg(0.30mmol)产率60％H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.46(9H，t)，1.83-2.00(4H，m)，3.24-3.41(2H，m)，3.63-3.78(2H，m)，3.82(2H，br)，4.13(2H，q)，4.31(3H，br)，4.77(2H，br)，6.84-7.18(4H，m)，7.27-7.42(10H，m)工序4 7-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将[(4-氯苯甲酰基)-(2-氯-6-(4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苄基氨基)苄基)氨基]乙酸乙酯200mg(0.30mmol)溶解在1当量氢氧化钠1ml、乙醇2ml中，室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物61mg(0.36mmol)、三乙胺0.083ml(0.6mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml中，室温搅拌3小时。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量17.2mg(0.027mmol)产率9％MS(ESI，m/z)524(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.81(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.96-3.29(4H，m)，3.83-4.08(2H，m)，4.38(1H，br)，4.47-4.51(1H，m)，5.02(2H，br)，6.87(2H，d)，7.16(2H，br)，7.52(6H，br)，8.44(2H，br)实施例41 7-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-(1-乙酰亚氨基)-4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将7-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[1-(4-哌啶基氧基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐20mg(0.031mmol)溶解在乙醇1ml中，加入乙酰亚胺乙酯盐酸盐12mg(0.17mmol)、三乙胺0.020ml(0.141mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量4.2mg(0.006mmol)产率19％MS(ESI，m/z)565(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.80(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.25(3H，s)，3.41-3.78(2H，m)，3.84-4.06(2H，m)，4.38(2H，br)，4.57.4.64(1H，m)，5.02(2H，br)，6.87(2H，d)，7.16(2H，br)，7.52(6H，br)，8.57(1H，br)，9.08(1H，br)实施例42 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(4-哌啶基氧基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸一三氟乙酸盐的合成工序1 4-[(乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-3-硝基苯甲酸甲酯将3-硝基-4-溴甲基苯甲酸2.5g(9.6mmol)溶解在二氯甲烷100ml中，加入甲醇0.78ml(19.2mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳化二亚胺盐酸盐2.2g(11.5mmol)、二甲基氨基吡啶30mg，室温搅拌3小时。以二氯甲烷为萃取溶剂按常规方法处理，将粗制物溶解在THF50ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐2.0g(14.6mmol)、碳酸氢钠1.8g(21.9mmol)，在80℃搅拌4小时。滤掉不溶物，蒸去溶剂后，用乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法处理，得到标题化合物的粗制物。产量1.38g(3.86mmol)产率40％H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，3.43(2H，s)，3.97(3H，s)，4.16(2H，s)，4.17(2H，q)，7.79(1H，d)，8.23(1H，dd)，8.59(1H，d)工序2 4-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-3-氨基苯甲酸甲酯将4-[(乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-3-硝基苯甲酸甲酯1.38g(3.86mmol)溶解在二氯甲烷20ml中，加入三乙胺0.81ml(5.8mmol)、4-氯苯甲酰氯0.59ml(4.6mmol)，搅拌一夜。用乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1滤掉结晶后，蒸去滤液的溶剂，将所得粗制物用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗涤，将所得残留物溶解在乙酸乙酯20ml中，加入10％钯-碳200mg，在氢气存在下室温搅拌5小时。反应液用硅藻土过滤，蒸去溶剂得到粗制物。产量1.56g(3.86mmol)H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t)，3.86(2H，br)，3.89(3H，s)，4.17(2H，q)，4.78(2H，br)，7.00-7.18(2H，m)，7.37(5H，br)工序3 4-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-3-[4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苄基氨基]苯甲酸甲酯的合成将4-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-3-氨基苯甲酸甲酯304mg(0.75mmol)、4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苯甲醛230mg(0.75mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入乙酸0.090ml(1.5mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠396mg(1.88mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量200mg(0.30mmol)产率40％H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.46(9H，t)，1.63-2.00(4H，m)，3.24-3.38(2H，m)，3.63-3.78(2H，m)，3.80(2H，br)，3.89(3H，s)，4.12(2H，q)，4.31(2H，br)，4.61(1H，d)，4.78(2H，br)，6.81-6.89(2H，m)，7.05-7.40(9H，m)工序4 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(4-哌啶基氧基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1 H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸一三氟乙酸盐的合成将4-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-3-[4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苄基氨基]苯甲酸甲酯200mg(0.30mmol)溶解在1当量氢氧化钠1ml、乙醇2ml中室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物61mg(0.36mmol)、三乙胺0.083ml(0.6mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml中，室温搅拌3小时。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量30mg(0.046mmol)产率15％MS(ESI，m/z)534(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.81(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.96-3.27(4H，m)，3.83-4.13(2H，m)，4.41(2H，br)，4.47-4.51(1H，m)，5.06(2H，br)，6.87(2H，d)，7.09-7.18(4H，m)，7.52(3H，br)，7.98(2H，br)，8.44(2H，br)实施例43 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(1-(1-乙酰亚氨基)-4-哌啶基氧基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(4-哌啶基氧基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸一三氟乙酸盐21mg(0.032mmol)溶解在乙醇1ml中，加入乙酰亚胺乙酯盐酸盐8mg(0.060mmol)、三乙胺0.013ml(0.090mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量5.4mg(0.008mmol)产率25％MS(ESI，m/z)575(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.80(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.25(3H，s)，3.41-3.56(2H，m)，3.84-4.02(2H，m)，4.44(2H，br)，4.58-4.65(1H，m)，5.04(2H，br)，6.88(2H，d)，7.11-7.38(3H，m)，7.56(3H，br)，7.78-7.98(2H，m)，8.54(1H，br)，9.09(1H，br)实施例44 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(4-哌啶基氧基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸乙酯一三氟乙酸盐的合成将4-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-3-[4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苄基氨基]苯甲酸甲酯500mg(0.72mmol)溶解在1当量氢氧化钠1ml、乙醇2ml中室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物146mg(0.87mmol)、三乙胺0.15ml(1.08mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml中，室温搅拌3小时。蒸去溶剂将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物146mg(0.87mmol)、三乙胺0.15ml(1.08mmol)、乙醇0.051ml(0.87mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量50mg(0.074mmol)产率10％MS(ESI，m/z)562(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(3H，t)，1.62-1.81(2H，m)，1.93-2.08(2H，m)，2.96-3.25(4H，m)，3.83-4.07(2H，m)，4.29(2H，q)，4.41(1H，br)，4.47-4.61(1H，m)，5.06(2H，br)，6.88(2H，d)，7.09-8.03(9H， m)，8.46(2H，br)实施例45 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(1-(1-乙酰亚氨基)-4-哌啶基氧基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(4-哌啶基氧基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸乙酯一三氟乙酸盐20mg(0.030mmol)溶解在乙醇1ml中，加入乙酰亚胺乙酯盐酸盐7mg(0.059mmol)、三乙胺0.013ml(0.090mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量3.6mg(0.005mmol)产率17％MS(ESI，m/z)603(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(3H，t)，1.60-1.80(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.25(3H，s)，3.41-3.56(2H，m)，3.84-4.08(4H，m)，4.31(2H，q)，4.44(2H，br)，4.58-4.65(1H，m)，5.04(2H，br)，6.89(2H，d)，7.11-7.22(2H，m)，7.53(5H，br)，7.78-7.98(1H，m)，8.54(1H，br)，9.09(1H，br)实施例46 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(4-哌啶基氧基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸二甲基酰胺一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(4-哌啶基氧基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸一三氟乙酸盐5mg(0.008mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入二甲基胺盐酸盐2mg(0.018mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物3mg(0.018mmol)、三乙胺0.005ml(0.036mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量1mg(0.001mmol)产率19％MS(ESI，m/z)561(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.81(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.96-3.27(10H，m)，3.83-4.13(2H，m)，4.41(1H，br)，4.47-4.51(1H，m)，5.06(2H，br)，6.83(2H，d)，7.09-7.18(4H，m)，7.54(5H，br)，8.44(2H，br)实施例47 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(4-哌啶基氧基)苄基]-8-(1-吡咯烷羰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(4-哌啶基氧基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸一三氟乙酸盐5mg(0.008mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入吡咯烷1mg(0.018mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物3mg(0.018mmol)、三乙胺0.005ml(0.036mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量3.7mg(0.005mmol)产率66％MS(ESI，m/z)587(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.87(6H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.96-3.27(4H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.83-4.13(2H，m)，4.35-4.60(5H，m)，5.06(2H，br)，6.83(2H，d)，7.09-7.29(4H，m)，7.52(5H，br)，8.42(2H，br)实施例48 1-[4-(1-吡咯烷羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成工序1 1-(4-羧基苄基)-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮300mg(1.0mmol)溶解在DMF10ml中，加入氢化钠48mg(1.2mmol)，室温搅拌30分钟加入4-溴甲基苯甲酸甲酯300mg(1.3mmol)，60℃下搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法处理，所得粗制物加入THF2ml、乙醇2ml、1当量氢氧化钠水溶液2ml，室温搅拌一夜。用乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物产量210mg(0.48mmol)产率48％工序2 1-[4-(1-吡咯烷羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将1-(4-羧基苄基)-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮23mg(0.053mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入吡咯烷6mg(0.079mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物13mg(0.079mmol)、三乙胺0.022ml(0.159mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量7.7mg(0.016mmol)产率30％MS(ESI，m/z)488(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-1.90(4H，m)，3.30(2H，dd)，3.41(2H，dd)，3.83-4.12(2H，m)，4.41(2H，br)，5.18(2H，br)，7.17-7.61(12H，m)实施例49 1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将1-(4-羧基苄基)-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮23mg(0.053mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入吡咯啉6mg(0.079mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物13mg(0.079mmol)、三乙胺0.022ml(0.159mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量4.1mg(0.085mmol)产率16％MS(ESI，m/z)486(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.83-4.12(2H，m)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.39-4.57(2H，m)，5.12(2H，br)，5.80(1H，br)，5.90(2H，br)，7.17-7.64(12H，m)实施例50 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(1-吡咯烷羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸的合成工序1 4-(1-吡咯烷羰基)苯甲醛的合成将4-甲酰基苯甲酸1.0g(6.7mmol)溶解在二氯甲烷20ml中，加入吡咯烷0.67ml(8.0mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物1.35g(8.0mmol)、三乙胺2.8ml(20.5mmol)，室温搅拌5小时。以二氯甲烷为萃取溶剂按常规方法处理，得到粗制物。产量605mg(2.98mmol)产率44％H-NMR(CDCl3)δ1.83-2.01(4H，m)，3.38(2H，dd)，3.67(2H，dd)，7.66(2H，d)，7.92(2H，dd)工序2 4-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-3-[4-(1-吡咯烷羰基)苄基氨基]苯甲酸甲酯的合成将4-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-3-氨基苯甲酸甲酯120mg(0.30mmol)、4-(1-吡咯烷羰基)苯甲醛66mg(0.33mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入乙酸0.034ml(0.6mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠158mg(0.75mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量140mg(0.23mmol)产率80％H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，1.81-2.03(4H，m)，3.42(2H，dd)，3.63(2H，dd)，3.83(2H，br)，3.86(3H，s)，4.13(2H，q)，4.46(2H，br)，4.78(2H，br)，7.05-7.51(11H，m)工序3 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(1-吡咯烷羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸的合成将4-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-3-[4-(1-吡咯烷羰基)苄基氨基]苯甲酸甲酯140mg(0.23mmol)溶解在1当量氢氧化钠2ml、乙醇4ml中室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物47mg(0.27mmol)、三乙胺0.064ml(0.46mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量2.1mg(0.004mmol)产率2％MS(ESI，m/z)532(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.89(4H，m)，3.30(2H，dd)，3.42(2H，dd)，3.83-4.16(2H，m)，4.48(2H，br)，5.16(2H，br)，7.25-7.93(11H，m)实施例51 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(1-吡咯烷羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸乙酯的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(1-吡咯烷羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸5mg(0.009mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入乙醇0.001ml(0.018mmol)2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物2mg(0.011mmol)、三乙胺0.003ml(0.018mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量0.5mg(0.001mmol)产率10％MS(ESI，m/z)560(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(3H，t)，1.66-1.91(4H，m)，3.30(2H，dd)，3.42(2H，dd)，3.83-4.16(2H，m)，4.27(2H，q)，4.53(2H，br)，5.13(2H，br)，7.22-7.93(11H，m)实施例52 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸的合成工序1 4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛的合成将4-甲酰基苯甲酸5.2g(35mmol)溶解在二氯甲烷100ml中，加入吡咯啉2.0g(29mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物5.9g(35mmol)、三乙胺6.1ml(43mmol)，室温搅拌5小时。以二氯甲烷为萃取溶剂按常规方法处理，得到粗制物。产量4.6g(22.7mmol)产率65％H-NMR(CDCl3)δ4.15-4.22(2H，m)，4.43-4.49(2H，m)，5.71-5.80(1H，m)，5.88-5.97(1H，m)，7.68(2H，d)，7.94(2H，d)工序2 4-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-3-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基氨基]苯甲酸甲酯的合成将4-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-3-氨基苯甲酸甲酯430mg(1.06mmol)、4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛257mg(1.38mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入乙酸0.121ml(2.12mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠844mg(4mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。
产量220mg(0.37mmol)产率35％H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，3.86(5H，br)，4.12-4.23(4H，m)，4.46(4H，br)，4.78(2H，br)，5.73(1H，br)，5.91(1H，br)，7.05-7.51(11H，m)工序3 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸的合成将4-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-3-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基氨基]苯甲酸甲酯220mg(0.37mmol)溶解在1当量氢氧化钠2ml、乙醇4ml中室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物75mg(0.44mmol)、三乙胺0.108ml(0.74mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量21mg(0.040mmol)产率11％MS(ESI，m/z)530(MH+)实施例53 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸乙酯的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1 H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸10mg(0.019mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入乙醇0.022ml(0.38mmol)2-氯-1，3-甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.023mmol)、三乙胺0.005ml(0.038mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量6.4mg(0.012mmol)产率63％MS(ESI，m/z)558(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(3H，t)，3.83-4.37(8H，m)，4.56(2H，br)，5.14(2H，br)，5.79(1H，br)，591(1H，br)，7.22-7.97(11H，m)实施例54 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(4-哌啶基氧基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-羧酸一三氟乙酸盐的合成工序1 3-[(乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-4-硝基苯甲酸甲酯将3-甲基-4-硝基苯甲酸溶解在二氯甲烷100ml中，加入甲醇6.8ml(167mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳化二亚胺盐酸盐12.8g(67mmol)、二甲基氨基吡啶100mg，室温搅拌2小时。以二氯甲烷为萃取溶剂按常规方法处理，将粗制物溶解在200ml苯中，加入过苯甲酸50mg、N-溴琥珀酰亚胺10.5g(60mmol)，在80℃下搅拌2天。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇100ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐4.7g(33mmol)、碳酸氢钠4.2g(50mmol)，在80℃搅拌4小时。滤掉不溶物，蒸去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。用1当量的盐酸洗涤，将所得水层用1当量氢氧化钠调为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物。产量2.2g(6.14mmol)产率11％H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，3.43(2H，s)，3.96(3H，s)，4.11(2H，s)，4.20(2H，q)，7.95(1H，d)，8.06(1H，dd)，8.30(1H，d)工序2 3-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-4-氨基苯甲酸甲酯将3-[(乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-4-硝基苯甲酸甲酯2.2g(6.14mmol)溶解在二氯甲烷50ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.023mmol)、三乙胺1.29ml(9.2mmol)、4-氯苯甲酸1.16g(7.3mmol)，搅拌一夜。用二氯甲烷作为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙酸乙酯20ml中，加入10％钯-碳200mg，在氢气存在下室温搅拌5小时。反应液用硅藻土过滤，蒸去溶剂得到粗制物。产量2.4gH-NM(CDCl3)δ1.24(3H，t)，3.85(5H，br)，4.17(2H，q)，4.72(2H，br)，6.62(1H，d)，7.70(1H，br)，7.80(1H，dd)工序3 3-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-4-[4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苄基氨基]苯甲酸甲酯的合成将3-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-4-氨基苯甲酸甲酯523mg(1.29mmol)、4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苯甲醛474mg(1.55mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入乙酸0.147ml(2.58mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠680mg(3.23mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。
产量500mg(0.72mmol)产率56％H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.46(9H，t)，1.64-1.98(4H，m)，3.25-3.37(2H，m)，3.62-3.77(3H，m)，3.84(3H，s)，4.12(2H，q)，4.37-4.49(2H，m)，4.62(1H，br)，4.78(2H，br)，6.90(2H，d)，7.11-7.37(9H，m)工序4 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(4-哌啶基氧基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1 H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-羧酸一三氟乙酸盐的合成将3-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-4-[4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苄基氨基]苯甲酸甲酯500mg(0.72mmol)溶解在1当量氢氧化钠2ml、乙醇4ml中室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物148mg(0.86mmol)、三乙胺0.207ml(1.44mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml中，室温搅拌3小时。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量35mg(0.054mmol)产率8％MS(ESI，m/z)534(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.81(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.96-3.29(4H，m)，3.83-4.13(2H，m)，4.46(2H，br)，4.47-4.56(1H，m)，5.06(2H，br)，6.86(2H，d)，7.16(2H，m)，7.52(3H，br)，7.98(2H，br)，8.41(2H，br)实施例55 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(1-(1-乙酰亚氨基)-4-哌啶基氧基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-羧酸一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(4-哌啶基氧基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-羧酸一三氟乙酸盐35mg(0.054mmol)溶解在乙醇1ml中，加入乙酰亚胺乙酯盐酸盐14mg(0.12mmol)、三乙胺0.026ml(0.18mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量15mg(0.022mmol)产率41％MS(ESI，m/z)575(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.80(2H，m)，1.92-2.06(2H，m)，2.25(3H，s)，3.41-3.56(2H，m)，3.81-4.08(4H，m)，4.42(2H，br)，4.58-4.63(1H，m)，5.04(2H，br)，6.87(2H，d)，7.08-7.35(2H，m)，7.42-7.69(5H，br)，7.97-8.03(1H，m)，8.57(1H，br)，9.08(1H，br)实施例56 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-羧酸的合成工序1 3-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-4-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基氨基]苯甲酸甲酯的合成将3-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-4-氨基苯甲酸甲酯660mg(1.63mmol)、4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛431mg(2.1mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入乙酸0.185ml(3.26mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠860mg(4.1mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量530mg(0.90mmol)产率55％H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，3.84(5H，br)，4.08-4.21(4H，m)，4.40-4.56(4H，m)，4.78(2H，br)，5.74(1H，br)，5.90(1H，br)，6.49(2H，br)，7.21-7.82(9H，m)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-羧酸的合成将3-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-4-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基氨基]苯甲酸甲酯530mg(0.90mmol)溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物182mg(0.44mmol)、三乙胺0.257ml(1.8mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量25mg(0.047mmol)产率11％MS(ESI，m/z)530(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(2H，br)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.51(2H，br)，5.16(2H，br)，5.77(1H，br)，5.89(1H，br)，7.22-8.03(11H，m)实施例57 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-羧酸乙酯的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-羧酸10mg(0.019mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入乙醇0.022ml(0.38mmol)2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.023mmol)、三乙胺0.005ml(0.038mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量8mg(0.015mmol)产率79％MS(ESI，m/z)558(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(3H，br)，3.95(2H，br)，4.10(2H，br)，4.23(4H，br)，4.51(2H，br)，5.16(2H，br)，5.79(1H，br)，5.86(1H，br)，7.22-8.11(11H，m)实施例58 4-(4-氯苯甲酰基)-7-(1-吡咯烷羰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将实施例56工序2所得的粗制物40mg溶解在二氯甲烷2ml中，加入吡咯烷3mg(0.38mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.023mmol)、三乙胺0.013ml(0.092mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。
产量6.9mg(0.012mmol)MS(ESI，m/z)583(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.81(4H，br)，3.41(6H，br)，4.10(2H，br)，4.23(2H，br)，4.51(2H br)，5.16(2H，br)，5.79(1H，br)，5.86(1H，br)，7.22-7.77(11H，m)实施例59 4-(4-氯苯甲酰基)-7-(1-吗啉羰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将实施例56工序2所得的粗制物40mg溶解在二氯甲烷2ml中，加入吗啉3mg(0.38mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.023mmol)、三乙胺0.013ml(0.092mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量6.5mg(0.011mmol)MS(ESI，m/z)599(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.56(8H，br)，3.95(2H，br)，4.13(2H，br)，4.25(2H，br)，4.51(2H，br)，5.16(2H，br)，5.79(1H，br)，5.86(1H，br)，7.22-7.63(11H，m)实施例60 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-7-(1-硫代吗啉羰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将实施例56工序2所得的粗制物40mg溶解在二氯甲烷2ml中，加入硫代吗啉3mg(0.38mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.023mmol)、三乙胺0.013ml(0.092mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量6.5mg(0.011mmol)MS(ESI，m/z)599(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.61(8H，br)，3.95(2H，br)，4.10(2H，br)，4.22(2H，br)，4.47(2H，br)，5.16(2H，br)，5.81(1H，br)，5.86(1H，br)，7.22-7.62(11H，m)实施例61 3-[4-(4-氯甲酰基)-2-氧-1-(4-(4-哌啶基氧基)苄基)-2，3，4，5四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸一三氟乙酸盐工序1 (4-溴-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯的合成将4-溴-2-硝基甲苯19.8g(91mmol)溶解在150ml苯中，加入过苯甲酸50mg、N-溴琥珀酰亚胺19.6g(91mmol)，在80℃下搅拌2天。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇100ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐12.9g(91mmol)、碳酸氢钠15.3g(182mmol)，在80℃搅拌4小时。滤掉不溶物，蒸去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。用1当量的盐酸洗涤，将所得水层用1当量氢氧化钠调为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物。产量8.25g(26mmol)产率29％H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，3.41(2H，s)，4.06(2H，s)，4.17(2H，q)，7.57(1H，d)，7.71(1H，dd)，8.10(1H，d)工序2[(2-硝基-4-溴苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯的合成将(4-氯-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯4.2g(13.1mmol)溶解在二氯甲烷30ml中，冷却下加入4-氯苯甲酰氯2.2ml(17.7mmol)、三乙胺2.9ml(19.6mmol)，搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制得到标题化合物。产量2.86g(6.29mmol)产率48％H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，3.97-4.22(4H，m)，4.82(2H，br)，7.38(4H，br)，7.58(1H，d)，7.58(1H，br)，7.81(1H，br)，8.22(1H，br)工序3 3-[3-硝基-4-(((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基)苯基]丙烯酸甲酯的合成将[(2-硝基-4-溴苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯1.4g(3.08mmol)、乙酸钯67mg(0.03mmol)、丙烯酸甲酯0.74ml(7.7mmol)、三苯基膦560mg(2.2mmol)、三乙胺1.3ml(9.24mmol)溶解在DMF 20ml中，100℃下搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制得到标题化合物。产量1.3g(2.82mmol)产率92％H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，3.83(3H，br)，3.97-4.24(4H，m)，4.99(2H，br)，5.57(1H，br)，7.40(4H，br)，7.67(3H，br)，8.17(1H，br)工序4 3-[3-氨基-4-(((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基)苯基]丙酸甲酯的合成将3-[3-硝基-4-(((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基)苯基]丙烯酸甲酯1.3g(2.82mmol)溶解在乙酸乙酯20ml中，加入10％钯-碳200mg，在氢气存在下在室温搅拌5小时。将反应液用硅藻土过滤，蒸去溶剂，得到粗制物。产量1.2g(2.78mmol)工序5 3-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基)-3-(4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶氧)苄基氨基)苯基]丙酸甲酯的合成将3-[3-氨基-4-(((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基)苯基]丙酸甲酯630mg(1.46mmol)、4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苯甲醛534mg(1.75mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入乙酸0.166ml(2.9mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠770mg(3.23mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量550mg(0.76mmol)产率52％H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.47(9H，t)，1.64-1.98(4H，m)，2.51-2.63(2H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.25-3.37(2H，m)，3.62-3.77(5H，m)，4.08-4.18(4H，m)，4.34-4.53(2H，m)，4.58-4.67(3H，m)，6.89(2H，d)，7.18-7.30(9H，m)工序6 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(4-哌啶基氧基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸一三氟乙酸盐的合成将3-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基)-3-(4-(1-t-丁氧基羰基-4-哌啶基氧基)苄基氨基)苯基]丙酸甲酯550mg(0.76mmol)溶解在1当量氢氧化钠2ml、乙醇4ml中，室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物154mg(0.91mmol)、三乙胺0.159ml(1.14mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml中，室温搅拌3小时。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量35mg(0.049mmol)产率6％MS(ESI，m/z)562(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.80(2H，m)，1.93-2.05(2H，m)，2.50-2.59(2H，m)，2.72-2.84(2H，m)，2.91-3.23(4H，m)，3.89-4.01(2H，m)，4.23(2H，br)，4.47-4.57(1H，m)，5.03(2H，br)，6.86(2H，d)，7.16(2H，br)，7.52(3H，br)，7.88(2H，d)，8.45(2H，br)实施例62 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(1-(1-乙酰亚氨基)-4-哌啶基氧基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸一三氟乙酸盐的合成将3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(4-哌啶基氧基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸一三氟乙酸盐33mg(0.049mmol)溶解在乙醇1ml中，加入乙酰亚胺乙酯盐酸盐14mg(0.12mmol)、三乙胺0.026ml(0.18mmol)，搅拌一夜。蒸出溶剂将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理得到标题化合物。产量7mg(0.003mmol)产率6％MS(ESI，m/z)603(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.58-1.78(2H，m)，1.93-2.04(2H，m)，2.25(3H，s)，2.49-2.58(2H，m)，2.77-2.83(2H，m)，3.40-3.57(4H，m)，3.81-3.85(2H，m)，4.23(1H，br)，4.56-4.63(1H，m)，5.04(2H，br)，6.87(2H，d)，6.99-7.21(2H，m)，7.37-7.69(5H，br)，8.57(1H，br)，9.08(1H，br)实施例63 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(1-吡咯烷羰基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸甲酯的合成工序1 3-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基)-3-(4-(1-吡咯烷羰基)苄基氨基)苯基]丙酸甲酯的合成将3-[3-氨基-4-(((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基)苯基]丙酸甲酯130mg(0.37mmol)、4-(1-吡咯烷羰基)苯甲醛67mg(0.39mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入乙酸0.042ml(0.72mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠195mg(0.93mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量115mg(0.19mmol)产率51％H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t)，1.78-1.97(2H，m)，2.48(2H，dd)，2.75(2H，dd)，3.38(2H，dd)，3.60(2H，dd)，3.62(3H，s)，3.81(2H，br)，4.12(2H，q)，4.40(2H，br)，4.72(2H，br)，6.37-6.63(2H，m)，6.84-7.11(2H，m)，7.21-7.48(7H，m)工序2 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(1-吡咯烷羰基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸甲酯的合成将3-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基)-3-(4-(1-吡咯烷羰基)苄基氨基)苯基]丙酸甲酯115mg(0.19mmol)溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中，室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物39mg(0.23mmol)、三乙胺0.040ml(0.29mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量14mg(0.024mmol)产率13％MS(ESI，m/z)574(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.87(4H，m)，2.42(2H，br)，2.82(2H，br)，3.29(2H，dd)，3.41(2H，dd)，3.55(3H，s)，3.97(2H，br)，4.33(2H，br)，5.13(2H，br)，7.01-7.59(11H，m)实施例64 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(1-吡咯烷羰基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1 H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸的合成将3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(1-吡咯烷羰基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸甲酯10mg(0.017mmol)溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中，室温搅拌5小时。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量4mg(0.007mmol)产率42％MS(ESI，m/z)560(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.87(4H，m)，2.48(2H，br)，2.80(2H，br)，3.29(2H，dd)，3.41(2H，dd)，3.97(2H，br)，4.33(2H，br)，5.13(2H，br)，6.98-7.59(11H，m)实施例65 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸甲酯的合成工序1 3-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基)-3-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基氨基)苯基]丙酸甲酯的合成将3-[3-氨基-4-(((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基)苯基]丙酸甲酯656mg(1.52mmol)、4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛408mg(1.97mmol)溶解在二氯甲烷20ml中，加入乙酸0.18ml(3.0mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠791mg(3.75mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量430mg(0.73mmol)产率49％H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，2.52(2H，dd)，2.81(2H，dd)，3.64(3H，br)，3.81(2H，br)，4.08-4.21(4H，m)，4.43(4H，br)，4.76(2H，br)，5.74(1H，br)，5.90(1H，br)，6.38(2H，br)，7.21-7.557(9H，m)工序2 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸的合成将3-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基)-3-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基氨基)苯基]丙酸甲酯430mg(0.73mmol)溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中，室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物149mg(0.88mmol)、三乙胺0.20ml(1.46mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物的一半按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量24mg(0.043mmol)产率6％MS(ESI，m/z)558(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(2H，br)，2.89(2H，br)，3.94(2H，br)，4.11(2H，br)，4.23(4H，br)，5.16(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.00-7.62(11H，m)实施例66 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸乙酯的合成将3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸10mg(0.018mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.021mmol)、三乙胺0.005ml(0.036mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。
产量8mg(0.013mmol)产率72％MS(ESI，m/z)586(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.11(3H，t)，2.60(2H，br)，2.82(2H，br)，3.96(2H，br)，4.02(2H，q)，4.12(2H，br)，4.23(4H，br)，5.16(2H，br)，5.
78(1H，br)，5.91(1H，br)，7.00-7.62(11H，m)实施例67 4-(4-氯苯甲酰基)-8-(3-吡咯烷-4-基-3-氧代丙基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将实施例65工序2所得的粗制物35mg溶解在二氯甲烷2ml中，加入吡咯烷3mg(0.38mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.023mmol)、三乙胺0.013ml(0.092mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量6.6mg(0.011mmol)MS(ESI，m/z)611(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.83-1.94(4H，m)，2.51(2H，br)，2.82(2H，br)，3.18-3.33(4H，br)，3.97(2H，br)，4.18(2H，br)，4.23(2H，br)，4.40(2H，br)，5.16(2H，br)，5.79(1H，br)，5.83(1H，br)，6.98-7.60(11H，m)实施例68 4-(4-氯苯甲酰基)-8-(3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将实施例65工序2所得的粗制物35mg溶解在二氯甲烷2ml中，加入吗啉3mg(0.38mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.023mmol)、三乙胺0.013ml(0.092mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量2.7mg(0.004mmol)MS(ESI，m/z)627(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.59(2H，br)，2.83(2H，br)，3.39(8H，br)，3.83(2H，br)，4.11(2H，br)，4.21(2H，br)，4.37(2H，br)，5.16(2H，br)，5.79(1H，br)，5.82(1H，br)，6.98-7.61(11H，m)实施例69 4-(4-氯苯甲酰基)-8-(3-硫代吗啉-4-基-3-氧代丙基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将实施例65工序2所得的粗制物70mg溶解在二氯甲烷2ml中，加入硫代吗啉10mg(1.03mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物12mg(0.069mmol)、三乙胺0.039ml(0.276mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量21.5mg(0.033mmol)MS(ESI，m/z)583(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(2H，br)，2.82(2H，br)，3.63(4H，br)，3.88(2H，br)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.62(6H，br)，5.16(2H，br)，5.78(1H，br)，5.83(1H，br)，6.98-7.60(11H，m)实施例70 [2-(4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)乙基]膦酸二乙酯的合成工序1((4-氯苯甲酰基)-(4-(2-(二乙氧基磷酰基)乙烯基)2-硝基苄基)氨基)乙酸乙酯的合成将[(2-硝基-4-溴苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯580mg(1.27mmol)、乙酸钯28mg(0.13mmol)、二乙基乙烯基膦酸酯0.23ml(1.6mmol)、三苯基膦233mg(0.89mmol)、三乙胺0.35ml(2.5mmol)溶解在DMF 10ml中，100℃下搅拌4小时。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制得到标题化合物。产量505mg(0.94mmol)产率74％H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.41(9H，m)，4.03-4.23(8H，br)，5.01(2H，br)，6.02(1H，dd)，7.18-7.70(8H，m)工序2 ((4-氯苯甲酰基)-(4-(2-(二乙氧磷酰基)乙基)-2-氨基苄基)氨基)乙酸乙酯的合成将((4-氯苯甲酰基)-(4-(2-(二乙氧磷酰基)乙烯基)-2-硝基苄基)氨基)乙酸乙酯的合成505mg(0.94mmol)溶解在乙酸乙酯10ml中，加入10％钯-碳100mg，在氢气存在下在室温搅拌5小时。将反应液用硅藻土过滤，蒸去溶剂，得到粗制物。产量480mg(0.94mmol)产率100％工序3 [2-(4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(1-吡咯烷羰基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)乙基]膦酸二乙酯的合成将((4-氯苯甲酰基)-(4-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基)-2-氨基苄基)氨基)乙酸乙酯240mg(0.47mmol)、4-(1-吡咯烷羰基)苯甲醛105mg(0.52mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入乙酸0.054ml(0.94mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠248mg(1.18mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠4ml、乙醇2ml中室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物95mg(0.56mmol)、三乙胺0.14ml(0.94mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量40mg(0.051mmol)产率13％MS(ESI，m/z)652(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(6H，t)，1.73-1.82(4H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.70-2.83(2H，m)，3.25(2H，dd)，3.49(2H，dd)，3.81-4.00(6H，m)，4.31(2H，br)，5.16(2H，br)，6.98-7.61(11H，m)实施例71-1 [2-(4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(1-吡咯烷羰基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)乙基]膦酸的合成实施例71-2 [2-(4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(1-吡咯烷羰基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)乙基]膦酸单乙酯的合成将[2-(4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(1-吡咯烷羰基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)乙基]膦酸二乙酯40mg(0.051mmol)溶解在乙腈10ml中，加入三甲基甲硅烷基溴化物0.15ml，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。实施例71-1 产量3.5mg(0.006mmol)产率12％MS(ESI，m/z)596(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.82(4H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.70-2.83(2H，m)，3.25(2H，dd)，3.49(2H，dd)，3.81-4.00(2H，m)，4.31(2H，br)，5.16(2H，br)，6.98-7.61(11H，m)实施例71-2 产量3.5mg(0.006mmol)产率12％MS(ESI，m/z)624(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，t)，1.73-1.82(4H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.70-2.83(2H，m)，3.25(2H，dd)，3.49(2H，dd)，3.81-4.00(4H，m)，4.31(2H，br)，5.16(2H，br)，6.98-7.61(11H，m)实施例72 [2-(4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)乙基]膦酸二乙酯的合成将((4-氯苯甲酰基)-(4-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基)-2-氨基苄基)氨基)乙酸乙酯180mg(0.35mmol)、4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛92mg(0.46mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入乙酸0.040ml(0.7mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠185mg(0.88mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠2ml、乙醇4ml中室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物78mg(0.46mmol)、三乙胺0.15ml(1.05mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量46mg(0.071mmol)产率20％MS(ESI，m/z)650(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(6H，t)，1.96-2.09(2H，m)，2.70-2.83(2H，m)，3.81-4.00(6H，m)，4.11(2H，br)，4.22(2H，br)，4.22(2H，br)，5.16(2H，br)，6.98-7.61(11H，m)实施例73 [2-(4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)乙基]膦酸的合成将[2-(4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基)乙基]膦酸二乙酯40mg(0.051mmol)溶解在乙腈10ml中，加入三甲基甲硅烷基溴化物0.15ml，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量10mg(0.017mmol)产率33％MS(ESI，m/z)594(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.84(2H，m)，2.68-2.84(2H，m)，3.97(2H，br)，4.11(2H，br)，4.23(2H，br)，4.42(2H，br)，5.16(2H，br)，5.79(1H，br)，5.87(2H，br)，6.98-7.61(11H，m)实施例74 4-(4-氯-2-氟苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐20mg(0.035mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物7mg(0.042mmol)、4-氯-2-氟苯甲酸8mg(0.043mmol)、加入三乙胺0.012ml(0.084mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量18mg(0.030mmol)产率84％MS(ESI，m/z)493(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.23(2H，m)，1.59-1.75(2H，m)，1.83-2.06(1H，m)，3.03-3.17(2H，m)，3.78-3.91(2H，m)，4.08-4.21(2H，m)，4.38(2H，br)，4.61(2H，br)，7.12(2H，d)，7.23-7.83(7H，m)，8.16(2H，d)实施例75 4-(2，4-二氯苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐20mg(0.035mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物7mg(0.042mmol)、2，4-二氯苯甲酸8mg(0.043mmol)、加入三乙胺0.012ml(0.084mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量16mg(0.026mmol)产率73％MS(ESI，m/z)509(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.02-1.23(2H，m)，1.58-1.72(2H，m)，1.83-2.02(1H，m)，3.00-3.17(2H，m)，3.78-3.93(2H，m)，4.01-4.18(2H，m)，4.21(2H，br)，4.58(2H，br)，7.12(2H，d)，7.22-7.81(7H，m)，8.16(2H，d)实施例76 4-(4-氯-2-羟基苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐20mg(0.035mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物7mg(0.042mmol)、4氯-2-羟基苯甲酸8mg(0.043mmol)、加入三乙胺0.012ml(0.084mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量16mg(0.013mmol)产率35％MS(ESI，m/z)491(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.02-1.23(2H，m)，1.59-1.71(2H，m)，1.83-2.00(1H，m)，2.98-3.17(2H，m)，3.78-3.96(2H，m)，4.01-4.21(4H，m)，4.56(2H，br)，6.84-7.60(7H，m)，7.12(2H，d)，8.15(2H，d)实施例77 4-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐20mg(0.035mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物7mg(0.042mmol)、4-氯-2-甲氧基苯甲酸8mg(0.043mmol)、加入三乙胺0.012ml(0.084mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量4.9mg(0.008mmol)产率23％MS(ESI，m/z)505(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.05-1.23(2H，m)，1.58-1.71(2H，m)，1.83-2.02(1H，m)，2.99-3.17(2H，m)，3.88(3H，s)，3.98-4.56(8H，m)，7.11-7.60(9H，m)，8.16(2H，d)实施例78 4-(4-氯-2-硝基苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐20mg(0.035mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物7mg(0.042mmol)、4-氯-2-硝基苯甲酸8mg(0.043mmol)、加入三乙胺0.012ml(0.084mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量17mg(0.027mmol)产率77％MS(ESI，m/z)520(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.24(2H，m)，1.58-1.78(2H，m)，1.85-2.03(1H，m)，2.98-3.19(2H，m)，3.78-4.37(6H，m)，4.63(2H，br)，7.12(2H，d)，7.19-7.62(4H，m)，7.93-8.03(1H，m)，8.16(2H，d)，8.36(1H，d)实施例79 4-(4-氯-2-氨基苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯-2-硝基苯甲酰基)-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐10mg(0.016mmol)溶解在乙醇5ml中，加入钯-碳10mg，在氢气存在下在室温搅拌5小时。用硅藻土过滤，蒸去溶剂，将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量1.5mg(0.002mmol)产率16％MS(ESI，m/z)490(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.23(2H，m)，1.59-1.71(2H，m)，1.83-2.06(1H，m)，2.98-3.18(2H，m)，3.84(4H，br)，4.08-4.21(2H，m)，4.53(2H，br)，6.58(1H，d)，6.79(1H，br)，7.09(1H，br)，7.12(2H，d)，7.23(1H，br)，7.38-7.59(3H，m)，8.16(2H，d)实施例80 1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氨基苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一盐酸盐的合成将(2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯2.0g(8.47mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，加入二-t-丁基二碳酸酯2.7g(12.6mmol)、三乙胺2.4ml(16.9mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按常规方法处理，向所得粗制物中，加入10％钯-碳200mg，在氢气存在下室温搅拌5小时。将反应液用硅藻土过滤，蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在二氯甲烷20ml中，加入4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛670mg(3.29mmol)、乙酸0.29ml(5.1mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠1.3g(6.3mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠2ml、乙醇4ml中，室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物78mg(3.29mmol)、三乙胺0.71ml(5.1mmol)，搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml中，室温搅拌3小时。蒸去溶剂得到标题化合物。
产量60mg工序2 1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氨基苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[4-(2，5-二氢-1 H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4 ]二氮杂-2-酮一盐酸盐8mg(0.021mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.025mmol)、4-氨基苯甲酸3mg(0.025mmol)、加入三乙胺0.006ml(0.042mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量3mg(0.005mmol)产率25％MS(ESI，m/z)467(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(2H，br)，4.11(2H，br)，4.22(2H，br)，4.44(2H，br)，5.13(2H，br)，5.81(1H，br)，5.92(1H，br)，7.18-7.63(12H，m)实施例81 1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-甲基氨基苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一盐酸盐8mg(0.021mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.025mmol)、4-甲基氨基苯甲酸4mg(0.025mmol)、加入三乙胺0.006ml(0.042mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量3.4mg(0.006mmol)产率29％MS(ESI，m/z)481(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.58(3H，s)，4.11(2H，br)，4.22(2H，br)，4.62(2H，br)，5.13(2H，br)，5.79(1H，br)，5.91(1H，br)，7.22-7.58(12H，m)，8.23(1H，br)实施例82 1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(1H-苯并咪唑-5-基羰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一盐酸盐8mg(0.021mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.025mmol)、苯并咪唑-5-羧酸4mg(0.025mmol)、加入三乙胺0.006ml(0.042mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。搅拌一夜。产量5.3mg(0.009mmol)产率36％MS(ESI，m/z)492(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(2H，br)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.58(2H，br)，5.14(2H，br)，5.79(1H，br)，5.91(1H，br)，7.22-8.00(11H，m)，9.27(1H，s)实施例83 1-[4-(2，5-二氢-1 H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(3-氨基苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一盐酸盐24mg(0.063mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物12mg(0.075mmol)、3-氨基苯甲酸12mg(0.075mmol)、加入三乙胺0.018ml(0.146mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量20mg(0.034mmol)产率55％MS(ESI，m/z)467(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(2H，br)，4.11(2H，br)，4.22(2H，br)，4.44(2H，br)，5.13(2H，br)，5.81(1H，br)，5.92(1H，br)，7.22-7.63(12H，m)实施例84 1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(3-氨基甲基苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一盐酸盐16mg(0.042mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物8mg(0.050mmol)、3-t-丁氧基羰基氨基甲基苯甲酸10mg(0.050mmol)、加入三乙胺0.012ml(0.084mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物中加入4当量盐酸二噁烷溶液5ml，室温搅拌2小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量8.2mg(0.014mmol)产率33％MS(ESI，m/z)481(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(2H，br)，4.12(4H，br)，4.24(2H，br)，4.44(2H，br)，5.16(2H，br)，5.80(1H，br)，5.92(1H，br)，7.18-7.63(12H，m)，8.18(2H，br)实施例85 1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氨基甲基苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一盐酸盐16mg(0.042mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物8mg(0.050mmol)、4-t-丁氧基羰基氨基甲基苯甲酸10mg(0.050mmol)、加入三乙胺0.012ml(0.084mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物中加入4当量盐酸二噁烷溶液5ml，室温搅拌2小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量8.2mg(0.014mmol)产率33％MS(ESI，m/z)481(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.91(2H，br)，4.12(4H，br)，4.24(2H，br)，4.41(2H，br)，5.16(2H，br)，5.80(1H，br)，5.92(1H，br)，7.18-7.63(12H，m)，8.21(2H，br)实施例86 1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(1H-吲哚-5-基羰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一盐酸盐8mg(0.021mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.025mmol)、5-吲哚羧酸5mg(0.025mmol)、加入三乙胺0.006ml(0.042mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。
产量6.2mg(0.011mmol)产率52％MS(ESI，m/z)491(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ4.05(2H，br)，4.13(2H，br)，4.24(2H，br)，4.47(2H，br)，5.13(2H，br)，5.80(1H，br)，5.92(1H，br)，7.18-7.63(12H，m)实施例87 1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(1H-吲哚-6-基羰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一盐酸盐8mg(0.021mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.025mmol)、6-吲哚羧酸5mg(0.025mmol)、加入三乙胺0.006ml(0.042mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量5.5mg(0.011mmol)产率52％MS(ESI，m/z)491(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(2H，br)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.47(2H，br)，5.13(2H，br)，5.80(1H，br)，5.92(1H，br)，7.08-7.88(12H，m)实施例88 1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(3-氨基-4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[4-(2，5-二氢-1 H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一盐酸盐8mg(0.021mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.025mmol)、3-氨基-4-氯苯甲酸5mg(0.025mmol)、加入三乙胺0.006ml(0.042mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量4.3mg(0.007mmol)产率33％MS(ESI，m/z)501(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.93(2H，br)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.48(2H，br)，5.12(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.21-7.83(13H，m)实施例89 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(1-(1-乙酰亚氨基)-4-哌啶基氧基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸乙酯一三氟乙酸盐的合成将3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(1-(1-乙酰亚氨基)-4-哌啶基氧基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸一三氟乙酸盐7mg(0.010mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.025mmol)、乙醇5mg(0.025mmol)，加入三乙胺0.006ml(0.042mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量3.4mg(0.005mmol)产率50％MS(ESI，m/z)631(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(3H，t)，1.58-1.78(2H，m)，1.87-2.04(2H，m)，2.10(3H，s)，2.57-2.66(2H，m)，2.80-2.93(2H，m)，3.68(2H，br)，3.78-4.04(4H，m)，4.19-4.37(2H，m)，4.56-4.63(1H，m)，5.03(2H，br)，6.87(2H，d)，7.03-7.60(10H，m)实施例90 8-羟基丙基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸160mg(0.297mmol)溶解在THF10ml中，冰冷却下加入三乙胺0.062ml(0.045mmol)、氯甲酸乙酯0.033ml(0.34mmol)，搅拌30分钟后，加入一块冰，加入硼氢化钠24mg(0.6mmol)，返回室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量19mg(0.035mmol)产率11％MS(ESI，m/z)544(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.64(2H，br)，2.60(2H，br)，3.35(2H，br)，3.83(2H，br)，4.11(2H，br)，4.23(2H，br)，4.40(2H，br)，5.16(2H，br)，5.80(1H，br)，5.92(1H，br)，6.98-7.63(11H，m)实施例91 8-二甲基氨基丙基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 8-甲磺酰基氧基丙基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将8-羟基丙基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮150mg(0.27mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，冰冷却下，加入三乙胺0.056ml(0.41mmol)、甲磺酰氯0.0 26ml(0.33mmol)，搅拌2小时。以二氯甲烷为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。工序2 8-二甲基氨基丙基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将工序1中所得粗制物的3分之1溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾25mg(0.18mmol)、1mol/l二甲胺0.007ml(0.014mmol)，60℃下搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量6mg(0.009mmol)产率10％MS(ESI，m/z)571(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.84(2H，br)，2.60(2H，br)，2.74(3H，s)，2.75(3H，s)，3.01(2H，br)，3.87(2H，br)，4.11(2H，br)，4.23(2H，br)，4.40(2H，br)，5.17(2H，br)，5.80(1H，br)，5.92(1H，br)，7.02-7.63(11H，m)实施例92 8-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将8-羟基丙基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮40mg(0.09mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，冰冷却下，加入三乙胺0.019ml(0.135mmol)、甲磺酰氯0.01ml(0.11mmol)，搅拌2小时。以二氯甲烷为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾25mg(0.18mmol)、吡咯烷0.011ml(0.14mmol)，60℃下搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量4mg(0.059mmol)产率6％MS(ESI，m/z)597(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.78-2.01(6H，m)，2.63(2H，br)，2.84-3.07(6H，m)，3.87(2H，br)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.41(2H，br)，5.14(2H，br)，5.81(1H，br)，5.92(1H，br)，7.00-7.63(11H，m)实施例93 8-(3-哌啶-1-基-丙基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例91工序1中所得粗制物的3分之1溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾25mg(0.18mmol)、哌啶0.01ml(0.011mmol)，60℃下搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量4mg(0.006mmol)产率7％MS(ESI，m/z)611(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.78-2.01(8H，m)，2.61(2H，br)，2.71-3.01(6H，m)，3.87(2H，br)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.42(2H，br)，5.17(2H，br)，5.81(1H，br)，5.92(1H，br)，7.00-7.63(11H，m)实施例94 8-(3-吗啉-1-基-丙基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例91工序1中所得粗制物的3分之1溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾25mg(0.18mmol)、吗啉0.01ml(0.011mmol)，60℃下搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量4mg(0.006mmol)产率7％MS(ESI，m/z)611(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.88(2H，br)，2.61(2H，br)，3.03(6H，m)，3.61(2H，br)，3.95(4H，br)，4.12(2H，br)，4.23(2H，br)，4.42(2H，br)，5.14(2H，br)，5.81(1H，br)，5.92(1H，br)，7.02-7.63(11H，m)实施例95 8-羟基甲基-1-[4-(2，5-二氢-1 H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(1-吡咯烷羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸280mg(0.53mmol)溶解在THF5ml中，冰冷却下加入三乙胺0.12ml(0.80mmol)、氯甲酸乙酯0.06ml(0.63mmol)，搅拌30分钟后，加入一块冰，加入硼氢化钠40mg(1.1mmol)，返回室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量7mg(0.013mmol)产率2％MS(ESI，m/z)516(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.83(2H，br)，4.13(9H，br)，4.24(2H，br)，4.42(2H，br)，4.49(2H，br)，5.11(2H，br)，5.81(1H，br)，5.92(1H，br)，7.05-7.63(11H，m)实施例96 8-二甲基氨基甲基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 8-羟基甲基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(1-吡咯烷羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸650mg(1.22mmol)溶解在THF50ml中，冰冷却下加入三乙胺0.42ml(2.4mmol)、氯甲酸乙酯0.15ml(0.63mmol)，搅拌30分钟后，加入一块冰，加入硼氢化钠92mg(1.1mmol)，返回室温搅拌一夜。用乙酸乙酯作为萃取溶剂，得到标题化合物。产量450mg(0.87mmol)工序2 8-甲磺酰基氧基甲基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将8-羟基甲基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮450mg(0.87mmol)溶解在二氯甲烷5ml，冰冷却下加入三乙胺0.18ml(1.31mmol)、甲磺酰氯0.081ml(1.05mmol)，搅拌2小时。以二氯甲烷为萃取溶剂，按常规方法处理得到粗制物。工序3 8-二甲基氨基甲基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将工序2中所得粗制物的7分之1溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾50mg(0.36mmol)、1mol/l二甲胺0.14ml(0.14mmol)，室温下搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量5.7mg(0.0087mmol)产率5％MS(ESI，m/z)543(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.48(3H，s)，2.49(3H，br)，3.83(2H，br)，4.13(2H，br)，4.24(2H，br)，4.27(2H，br)，4.45(2H，br)，5.15(2H，br)，5.81(1H，br)，5.92(1H，br)，7.18-7.63(11H，m)实施例97 8-吡咯烷-1-基-甲基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例96工序2中所得粗制物的7分之1溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾50mg(0.36mmol)、吡咯烷0.011ml(0.14mmol)，室温下搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量25mg(0.037mmol)产率21％MS(ESI，m/z)569(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.82(2H，br)，2.03(2H，br)，3.04(2H，br)，3.23(2H，br)，3.87(2H，br)，4.11(2H，br)，4.23(2H，br)，4.26(2H，br)，4.42(2H，br)，5.17(2H，br)，5.81(1H，br)，5.92(1H，br)，7.21-7.66(11H，m)实施例98 8-哌啶-1-基-甲基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例96工序2中所得粗制物的7分之1溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾50mg(0.36mmol)、哌啶0.1ml(0.11mmol)，室温下搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量27mg(0.039mmol)产率22％MS(ESI，m/z)583(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.81(4H，br)，3.00(4H，br)，3.21(2H，br)，3.87(2H，br)，4.10(2H，br)，4.23(2H，br)，4.26(2H，br)，4.44(2H，br)，5.17(2H，br)，5.81(1H，br)，5.92(1H，br)，7.21-7.69(11H，m)实施例99 8-哌嗪-1-基-甲基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例96工序2中所得粗制物的7分之1溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾50mg(0.36mmol)、吗啉0.1ml(0.11mmol)，室温下搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量16mg(0.023mmol)产率13％MS(ESI，m/z)585(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.73(2H，br)，3.16(2H，br)，3.81(2H，br)，4.11(2H，br)，4.24(2H，br)，4.40(2H，br)，4.44(2H，br)，5.17(2H，br)，5.81(1H，br)，5.92(1H，br)，7.17-7.61(11H，m)实施例100 8-(3-哌嗪-1-基-甲基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例96工序2中所得粗制物的7分之1溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾50mg(0.36mmol)、tert-丁基哌嗪羧酸酯22mg(0.11mmol)，室温下搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml中，室温搅拌3小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量36mg(0.043mmol)产率12％MS(ESI，m/z)584(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(4H，br)，3.16(4H，br)，3.82(2H，br)，4.11(2H，br)，4.24(2H，br)，4.43(2H，br)，5.18(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.18-7.61(11H，m)，8.82(1H，br)实施例101 8-[(4-甲基-1-哌嗪子基(ピペラジンニル))甲基]-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将8-(3-哌嗪-1-基-甲基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐10mg(0.014mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入仲甲醛5mg、乙酸0.005ml(0.09mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠24mg(0.12mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量3mg(0.004mmol)产率26％MS(ESI，m/z)598(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.32(2H，br)，2.77(3H，s)，2.88(2H，br)，3.38(2H，br)，3.60(2H，br)，3.88(2H，br)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.43(2H，br)，5.17(2H，br)，5.82(1H，br)，5.91(1H，br)，7.18-7.61(11H，m)实施例102 8-[(4-异丙基-1-哌嗪子基)甲基]-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将8-(3-哌嗪-1-基-甲基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐10mg(0.014mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入丙酮0.01ml、乙酸0.005ml(0.09mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠24mg(0.12mmol)，室温搅拌一夜。室温搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量3mg(0.003mmol)产率25％MS(ESI，m/z)626(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.21(3H，s)，1.23(3H，s)，2.32(2H，br)，2.88(5H，br)，3.37(2H，br)，3.60(2H，br)，3.88(2H，br)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.43(2H，br)，5.17(2H，br)，5.82(1H，br)，5.91(1H，br))，7.18-7.51(11H，m)实施例104 4-[(5-氯-2-吡啶子基(ピリジニル))羰基]-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 5-氯吡啶-2-羧酸乙酯的合成将2，5-二氯吡啶1.2g(8.2mmol)溶解在乙腈50ml中，加入碘化钠1.4 6g(9.7moml)、乙酰氯0.7ml(9.7mmol)，50℃搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在DMF15ml中，加入乙酸钯182mg(0.8mmol)、三苯基膦147mg(0.56mmol)、乙醇2.3ml(40mmol)、三乙胺1.3ml(9.7mmol)，在一氧化碳存在下70℃搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量250mg(1.35mmol)产率16％H-NMR(CD3Cl)δ1.44(3H，t)，4.47(2H，d)，7.82(1H，dd)，8.09(1H，d)，8.69(1H，d)工序2 5-氯吡啶-2-羧酸盐酸盐的合成将5-氯吡啶-2-羧酸乙酯250mg(1.35mmol)溶解在6当量盐酸中，70℃搅拌2小时。蒸去溶剂，得到粗制物。工序3 4-[(5-氯-2-吡啶子基)羰基]-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一盐酸盐20mg(0.058mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物12mg(0.069mmol)、5-氯吡啶-2-羧酸盐酸盐12mg(0.069mmol)、加入三乙胺0.024ml(0.174mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量4.3mg(0.007mmol)产率10％MS(ESI，m/z)487(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ4.02(2H，br)，4.13(2H，br)，4.24(2H，br)，4.47(2H，d)，5.13(2H，d)，5.80(1H，br)，5.92(1H，br)，7.18-7.56(7H，m)，7.76(1H，dd)，8.11(1H，dd)，8.63(1H，dd)实施例105 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(N，N-二甲基脒基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(氰基苄基)]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮230mg(0.77mmol)溶解在DMF 5ml中，加入氢化钠37mg(0.92mmol)，在室温下搅拌30分钟后，加入4-氰基苄基溴196mg(1.00mmol)，室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱进行精制，得到标题化合物。
产量250mg(0.60mmol)产率78％工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(乙氧(亚氨基)甲基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一盐酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(氰基苄基)]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮250mg(0.60mmol)溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，得到粗制物。工序3 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(N，N-二甲基脒基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将工序2所得粗制物的5分之1溶解在乙醇1ml中，加入二甲胺0.010ml搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量3.6mg(0.006mmol)产率5％MS(ESI，m/z)461(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.92(3H，s)，3.17(3H，s)，3.92(2H，br)，4.47(2H，br)，5.20(2H，br)，7.16-7.63(11H，m)，8.83(1H，br)，9.22(1H，br)实施例106 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(亚氨基(1-吡咯烷基)甲基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例105工序2所得粗制物的5分之1溶解在乙醇1ml中，加入吡咯烷0.010ml搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量8.2mg(0.014mmol)产率11％MS(ESI，m/z)487(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.83(2H，dd)，2.00(2H，dd)，3.31(2H，dd)，3.48(2H，dd)，3.92(2H，br)，4.47(2H，br)，5.18(2H，br)，7.16-7.63(11H，m)，8.72(1H，br)，9.18(1H，br)实施例107 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基(亚氨基)甲基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例105工序2所得粗制物的5分之1溶解在乙醇1ml中，加入吡咯啉0.010ml搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量6.2mg(0.010mmol)产率9％MS(ESI，m/z)485(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.92(2H，br)，4.12(2H，br)，4.33(2H，br)，4.47(2H，br)，5.19(2H，br)，5.88(1H，br)，6.03(2H，br)，7.16-7.62(11H，m)，8.90(1H，br)，9.42(1H，br)实施例108 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(亚氨基(1-哌啶子基(ピペリジニル))甲基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例105工序2所得粗制物的5分之1溶解在乙醇1ml中，加入哌啶0.010ml搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量10.7mg(0.017mmol)产率14％MS(ESI，m/z)501(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(2H，br)，1.63(2H，br)，1.69(2H，br)，3.22(2H，br)，3.67(2H，br)，3.91(2H，br)，4.47(2H，br)，5.18(2H，br)，7.08-7.62(11H，m)，9.03(1H，br)，9.29(1H，br)实施例109 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(亚氨基(4-吗啉基)甲基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例105工序2所得粗制物的5分之1溶解在乙醇1ml中，加入吗啉0.010ml搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量8.5mg(0.014mmol)产率11％MS(ESI，m/z)503(MH+)实施例110 8-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸46mg(0.10mmol)溶解在叔丁醇5ml中，加入二苯基磷酰基叠氮化合物(ジフエニルホスホリルアジド)29mg(0.11mmol)、三乙胺0.028ml(0.15mmol)，在70℃搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，将所得粗制物溶解在4当量的盐酸二噁烷溶液5ml中，在室温搅拌2小时。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量15mg(0.024mmol)产率24％MS(ESI，m/z)501(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(2H，br)，4.15(2H，br)，4.25(2H，br)，4.41(2H，br)，5.03(2H，br)，5.80(1H，br)，5.92(1H，br)，7.08-7.62(11H，m)实施例111 8-氨基丙基-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将8-羟基丙基-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮120mg(0.22mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入三苯基膦232mg(0.88mmol)、邻苯二甲酰亚胺129mg(0.88mmol)、二乙基偶氮二羧酸酯382mg(0.88mmol)，室温搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，将所得粗制物溶解在肼0.1ml、乙醇5ml中，70℃搅拌2小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照实施例1工序3同样操作处理，得到标题化合物。产量23mg(0.035mmol)产率16％MS(ESI，m/z)543(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.82(2H，br)，2.66(2H，br)，3.86(2H，br)，4.12(2H，br)，4.23(2H，br)，4.41(2H，br)，5.16(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，6.98-7.86(11H，m)实施例112 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-[3-氧-3-(1-哌啶子基)丙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将3-[4-(4-氯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸10mg(0.018mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入哌啶0.010ml、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物4mg(0.022mmol)、三乙胺0.009ml(0.066mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量2.0mg(0.0032mmol)产率20％MS(ESI，m/z)625(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.41(4H，br)，1.57(2H，br)，2.58(2H，br)，2.61(4H，br)，3.31(2H，br)，3.37(2H，br)，3.84(2H，br)，4.11(2H，br)，4.23(2H，br)，4.41(2H，br)，5.16(2H，br)，5.79(1H，br)，5.91(1H，br)，6.98-7.60(11H，m)实施例113 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-[3-氧-3-(1-哌嗪子基)丙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将3-[4-(4-氯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸60mg(0.108mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入t-丁基哌嗪羧酸酯13mg(0.132mmol)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物24mg(0.132mmol)、三乙胺0.056ml(0.264mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷5ml中，搅拌2小时。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量26mg(0.036mmol)产率33％MS(ESI，m/z)625(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.64(2H，br)，2.82(2H，br)，3.03(4H，br)，3.97(2H，br)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.38(2H，br)，5.13(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，6.98-7.66(11H，m)，8.88(2H，br)实施例114 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-[3-(4-甲基-1-哌嗪子基)-3-氧丙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-[3-氧-3-(1-哌嗪子基)丙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐10mg(0.014mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入仲甲醛5mg、乙酸0.005ml(0.09mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠24mg(0.12mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量1.2mg(0.0016mmol)产率11％MS(ESI，m/z)641(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.61(2H，br)，2.79(2H，br)，3.23-3.60(8H，br)，3.88(2H，br)，4.18(2H，br)，4.23(2H，br)，4.40(2H，br)，5.16(2H，br)，5.79(1H，br)，5.91(1H，br)，6.98-7.60(11H，m)实施例115 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-[3-(4-异丙基-1-哌嗪子基)-3-氧丙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-[3-氧-3-(1-哌嗪子基)丙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐10mg(0.014mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入丙酮5mg、乙酸0.005ml(0.09mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠24mg(0.12mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量5.1mg(0.065mmol)产率47％MS(ESI，m/z)668(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，s)，1.23(3H，s)，2.62(2H，br)，2.82(5H，br)，3.21-3.67(6H，br)，3.97(2H，br)，4.14(2H，br)，4.23(2H，br)，4.43(2H，br)，5.16(2H，br)，5.79(1H，br)，5.91(1H，br)，6.98-7.61(11H，m)实施例116 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1 H-吡咯-1-基羰基)苄基]-7-(二甲基氨基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 (5-氟-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯将5-氟-2-硝基苄醇1.8g(10.7mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，加入甲磺酰氯0.99ml(12.8mmol)、三乙胺2.2ml(16.1mmol)，室温下搅拌2小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇20ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐1.79g(12.8mmol)、碳酸氢钠1.35g(16.1mmol)，在70℃搅拌6小时。蒸去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。用1当量的盐酸洗涤，将所得水层用1当量氢氧化钠调为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物。
产量1.05g(3.95mmol)产率37％工序2 [(5-氟-2-硝基苄基)-(4-氯苯甲酰)氨基]乙酸乙酯的合成将(5-氟-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯1.15g(3.95mmol)溶解于20ml二氯甲烷中，冰冷却下加入4-氯苯甲酰氯0.61ml(4.7mmol)、三乙胺0.82ml(5.9mmol)，室温搅拌2小时。以二氯甲烷为萃取溶剂按常规方法处理，得到粗制物。工序3 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-7-(二甲基氨基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将[(5-氟-2-硝基苄基)-(4-氯苯甲酰)氨基]乙酸乙酯210mg(0.53mmol)溶解在乙醇5ml中，加入二甲基胺2.0M THF溶液0.5ml(1.06mmol)、三乙胺0.22ml(1.59mmol)，室温搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙酸乙酯10ml中，加入10％钯-碳210mg，在氢气存在下，室温搅拌4小时。硅藻土过滤后，蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛107mg(0.53mmol)、乙酸0.06ml(1.06mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠280mg(1.3mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中，室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物90mg(0.53mmol)、三乙胺0.22ml(1.6mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量5mg(0.0078mmol)产率1％MS(ESI，m/z)529(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.90(6H，br)，3.83(2H，br)，4.13(2H，br)，4.24(2H，br)，4.41(2H，br)，5.03(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.2 1-7.62(11H，m)实施例117 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-7-甲基-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 (5-甲基-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯将5-甲基-2-硝基苄基氯5.0g(27mmol)溶解在100ml乙醇中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐7.5g(54mmol)、碳酸氢钠6.8g(81mmol)，在70℃搅拌6小时。蒸去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。用1当量的盐酸洗涤，将所得水层用1当量氢氧化钠调为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物。
产量5.5g(21.9mmol)产率81％工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-7-甲基-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将(5-甲基-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯5.5g(21.9mmol)溶解在二氯甲烷100ml中，加入4-氯苯甲酰氯3.2ml(25mmol)、三乙胺4.0ml(5.9mmol)，冰冷却下搅拌2小时。以二氯甲烷为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在乙酸乙酯50ml中，加入10％钯-碳550mg，在氢气存在下，室温搅拌4小时。硅藻土过滤后，蒸去溶剂，将所得粗制物620mg(1.7mmol)溶解在二氯甲烷20ml中，加入4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛415mg(2.1mmol)、乙酸0.19ml(3.4mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠900mg(4.3mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中，室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物390mg(2.0mmol)、三乙胺0.47ml(3.4mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量70mg(0.14mmol)产率0.6％MS(ESI，m/z)500(MH+)H-MR(DMSO-d6)δ2.23(3H，br)，3.84(2H，br)，4.12(2H，br)，4.23(2H，br)，4.41(2H，br)，5.12(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.2 1-7.62(11H，m)实施例118 6-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将[(2-氨基-6-氯苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯140mg(0.37mmol)、4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛89mg(0.44mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入乙酸0.042ml(0.74mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠195mg(0.93mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中，室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物74mg(0.44mmol)、三乙胺0.1ml(0.74mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml中，室温搅拌3小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量20mg(0.038mmol)产率9％MS(ESI，m/z)520(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.96(2H，br)，4.13(2H，br)，4.24(2H，br)，4.61(2H，br)，5.13(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.24-7.61(11H，m)实施例119 6-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 6-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氰基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将(2-氨基-6-氯苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯600mg(1.58mmol)、4-氰基苯甲醛249mg(1.9mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入乙酸0.19ml(3.16mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠833mg(3.95mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中，室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物363mg(1.9mmol)、三乙胺0.43ml(3.2mmol)，搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂，按照常规方法进行处理，得到标题化合物的粗制物。工序2 6-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将工序1中得到的粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物的5分之1溶解在乙醇5ml中，加入乙二胺95mg(1.58mmol)，70℃搅拌4小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量9.8mg(0.016mmol)产率5％MS(ESI，m/z)493(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.09(2H，dd)，3.82(2H，br)，4.14(2H，m)，4.61(2H，m)，5.21(2H，br)，7.20-7.63(11H，br)实施例120 6-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例119工序1中得到的粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物的5分之1溶解在乙醇5ml中，加入丙二胺117mg(1.58mmol)，70℃搅拌4小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量8.4mg(0.014mmol)产率4％MS(ESI，m/z)507(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(2H，br)，3.51(2H，dd)，4.08(2H，dd)，4.41(2H，br)，4.63(2H，br)，5.22(2H，br)，7.27-7.84(11H，m)实施例121 6-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基(亚氨基)甲基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例119工序1中得到的粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物的五分之一溶解在乙醇5ml中，加入吡咯啉117mg(1.58mmol)，70℃搅拌4小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照实施例1工序3同样处理，得到标题化合物。
产量7.6mg(0.012mmol)产率4％MS(ESI，m/z)519(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.94(2H，br)，4.13(2H，br)，4.34(2H，br)，4.63(2H，br)，5.11(2H，br)，5.85(1H，br)，6.05(1H，br)，7.33-7.77(11H，d)，8.91(1H，br)，9.22(1H，br)实施例122 6-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例119工序1所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷熔液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物的5分之1溶解在乙醇5ml中，加入N-甲基乙二胺117mg(1.58mmol)，70℃搅拌4小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量7.5mg(0.012mmol)产率4％MS(ESI，m/z)507(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.48-2.61(2H，m)，3.01(5H，br)，3.82-4.03(2H，m)，4.62(2H，br)，5.12(2H，br)，7.20-7.63(11H，m)实施例123 1-(1，1‘-联苯基-4-基甲基)-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮300mg(1.0mmol)溶解在DMF10ml中，加入氢化钠(60％油)50mg(1.25mmol)，室温搅拌30分钟后，加入4-碘苄基溴300mg(1.0mmol)，室温搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，蒸去溶剂，将所得粗制物用己烷洗涤。将所得生成物30mg(0.058mmol)与苯基硼酸7mg(0.058mmol)、[1，1‘-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯5mg、1，1‘-双二苯基膦基二茂铁3mg、碳酸钠265mg(2.5mmol)、水1ml、甲苯3ml混合，在80℃搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量4.0mg(0.009mmol)产率14.8％H-NMR(DMSO-d6)δ3.85-4.10(2H，m)，4.30-4.55(2H，m)，5.13(2H，br)，7.25-7.64(17H，m)实施例124 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[(2‘-(甲基磺酰基)-1，1‘-联苯基-4-基)甲基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮300mg(1.0mmol)溶解在DMF10ml中，加入氢化钠(60％油)50mg(1.25mmol)，室温搅拌30分钟后，加入4-碘苄基溴300mg(1.0mmol)，室温搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，蒸去溶剂，将所得粗制物用己烷洗涤。将所得生成物30mg(0.058mmol)与2-甲基硫代苯基硼酸7mg(0.058mmol)、[1，1‘-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯5mg、1，1‘-双二苯基膦基二茂铁3mg、碳酸钠265mg(2.5mmol)、水1ml、甲苯3ml混合，在80℃搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在二氯甲烷3ml中，加入间氯过苯甲酸40mg(0.23mmol)，室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量9.0mg(0.017mmol)产率28.5％H-NMR(DMSO-d6)δ2.65(3H，s)，3.90-4.10(2H，m)，4.30-4.50(2H，m)，5.15(2H，br)，7.28-7.39(4H，m)，7.37(1H，dd)，7.44-7.60(8H，m)，7.65(1H，dt)，7.73(1H，dt)，8.07(1H，dd)实施例125 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氰基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮200mg(0.67mmol)溶解在DMF 10ml中，加入氢化钠30mg(0.75mmol)，在室温下搅拌30分钟后，加入4-氰基苄基溴147mg(0.75mmol)，在室温搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱进行精制，得到标题化合物。产量270mg(0.65mmol)产率97％MS(ESI，m/z)416(MH+)H-NMR(CDCl3)δ4.01(2H，br)，4.10-4.40(2H，br)，5.13(2H，s)，7.23-7.50(10H，m)，7.58(2H，d)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将工序1中得到4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氰基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入N-甲基乙二胺80mg(1.08mmol)，60℃搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量64mg(0.11mmol)产率17％MS(ESI，m/z)473(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.02(3H，s)，3.84-4.18(6H，m)，4.50(2H，br)，5.21(2H，br)，7.12-7.77(12H，m)实施例126 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-吡咯烷基甲基)苄基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氯甲基苄基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将实施例48工序1所得的1-(4-羧基苄基)-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮80mg(0.18mmol)溶解在THF5ml中，冰冷却下加入三乙胺0.06ml(0.043mmol)、氯甲酸乙酯0.03ml(0.31mmol)，搅拌30分钟后，加入一块冰，加入硼氢化钠50mg(1.4mmol)，返回室温搅拌1小时。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，冰冷却下加入三乙胺0.03ml(0.22mmol)、甲磺酰氯0.014ml(0.18mmol)，搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。MS(ESI，m/z)439(MH+)H-NMR(CDCl3)δ3.98(2H，br)，4.08-4.35(2H，br)，4.53(2H，s)，5.07(2H，s)，7.17-7.50(12H，m)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-吡咯烷基甲基)苄基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氯甲基苄基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮0.04mmol溶解在乙腈4ml，加入碳酸钾20mg(0.15mmol)、吡咯烷7.1mg(0.1mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量15mg(0.025mmol)产率63％MS(ESI，m/z)474(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.82(2H，br)，1.99(2H，br)，3.04(2H，br)，3.31(2H，br)，3.91-4.10(2H，br)，4.27(2H，br)，4.45(2H，br)，5.12(2H，br)，7.10-7.64(12H，m)实施例127 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基甲基)苄基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例126工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氯甲基苄基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮0.04mmol溶解在乙腈4ml，加入碳酸钾20mg(0.15mmol)、吡咯啉6.9mg(0.1mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量16mg(0.028mmol)产率70％MS(ESI，m/z)472(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.86-4.12(6H，br)，4.35-4.50(4H，br)，5.12(2H，br)，5.89(2H，s)，7.10-7.64(12H，m)实施例128 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-((4-甲基-1-哌嗪子基)甲基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将实施例126工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氯甲基苄基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮0.04mmol溶解在乙腈4ml，加入碳酸钾20mg(0.15mmol)、1-甲基哌嗪10.0mg(0.1mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量5.5mg(0.008mmol)产率19％MS(ESI，m/z)503(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(3H，s)，3.60-4.20(12H，br)，4.43(2H，br)，5.09(2H，br)，7.10-7.33(5H，m)，7.40-7.63(7H，m)实施例129 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将实施例126工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氯甲基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮0.04mmol溶解在乙腈4ml，加入碳酸钾20mg(0.15mmol)、N，N，N’三甲基乙二胺10.2mg(0.1mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量18.0mg(0.025mmol)产率62％MS(ESI，m/z)505(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.49(6H，s)，2.76(3H，s)，3.30-4.20(8H，br)，4.41(2H，br)，5.12(2H，br)，7.10-7.63(12H，m)实施例130 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(亚氨基(1-吡咯烷基)甲基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸乙酯一三氟乙酸盐的合成工序1 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(氰基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸的合成将3-[3-氨基-4-(((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基)苯基]丙酸甲酯1.02g(2.4mmol)、4-氰基苯甲醛371mg(2.8mmol)溶解在二氯甲烷100ml中，加入乙酸0.27ml(4.8mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠1.3g(6.0mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物74mg(0.44mmol)、三乙胺0.1ml(0.74mmol)，搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理得到标题化合物的粗制物。
产量1.5g(3.08mmol)工序2 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(亚氨基(1-吡咯烷基)甲基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸乙酯一三氟乙酸盐的合成将工序1中得到的粗制物150mg溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入吡咯烷17mg(0.24mmol)，70℃搅拌4小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。
产量4.1mg(0.006mmol)产率3％MS(ESI，m/z)587(MH+)实施例131 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(亚氨基(1-吡咯烷基)甲基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸一三氟乙酸盐的合成将3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(亚氨基(1-吡咯烷基)甲基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸乙酯4.1mg(0.006mmol)溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中，室温搅拌4小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量3.0mg(0.004mmol)产率74％MS(ESI，m/z)559(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.09(4H，m)，2.41(2H，br)，2.62(2H，br)，3.88-4.05(4H，m)，4.41(4H，br)，5.09(2H，br)，7.27-7.65(11H，m)实施例132 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-6-(三氟甲基)-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成工序1[2-硝基-6-(三氟甲基)苄基]氨基乙酸乙酯的合成将2-甲基-1-硝基-3-(三氟甲基)苯5.0g(24.3mmol)溶解在100ml苯中，加入过苯甲酸50mg、N-溴琥珀酰亚胺5.6g(32mmol)，在80℃下搅拌2天。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇50ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐6.8g(48.6mmol)、碳酸氢钠6.1g(72.9mmol)，在70℃搅拌6小时。蒸去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。用1当量的盐酸洗涤，将所得水层用1当量氢氧化钠调为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物。产量3.2g(10.5mmol)产率43％工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-6-(三氟甲基)-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将[2-硝基-6-(三氟甲基)苄基]氨基乙酸乙酯3.2g(10.5mmol)溶解在二氯甲烷50ml中，冰冷却下加入4-氯苯甲酰氯1.6ml(12.6mmol)、三乙胺1.9ml(13.7mmol)，冰冷却下搅拌2小时。以二氯甲烷为萃取溶剂按常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在乙酸乙酯20ml中，加入10％钯-碳320mg，在氢气存在下室温搅拌4小时。硅藻土过滤后，蒸去溶剂，将所得粗制物210mg(0.58mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入4-(2，5-氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛122mg(0.68mmol)、乙酸0.066ml(1.2mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠310mg(1.45mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中，室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物118mg(0.70mmol)、三乙胺0.12ml(0.87mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量19mg(0.034mmol)产率6％MS(ESI，m/z)554(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.91(2H，br)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.42(2H，br)，5.19(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.24-7.81(11H，m)实施例133 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-(三氟甲基)-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成工序1[2-硝基-4-(三氟甲基)苄基]氨基乙酸乙酯的合成将4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸5.0g(21mmol)溶解在THF200ml、三乙胺4.4ml(31.5mmol)、冰冷却下加入氯甲酸乙酯2.6ml(28mmol)，搅拌15分钟。将生成的析出物用吸引过滤除去，冰冷却下向滤液中加入一块冰，加入硼氢化钠1.6g(42mmol)，返回室温搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法进行处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷100ml中，冰冷却下加入甲磺酰氯1.96ml(25.2mmol)、三乙胺4.4ml(31.5mmol)，搅拌2小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇100ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐5.9g(42mmol)、碳酸氢钠5.3g(16.1mmol)，在70℃搅拌6小时。蒸去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。用1当量的盐酸洗涤，将所得水层用1当量氢氧化钠调为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物。产量1.6g(5.2mmol)产率25％H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，3.44(2H，s)，4.18(2H，s)，4.20(2H，q)，7.78-7.91(2H，m)，8.22(1H，br)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-(三氟甲基)-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将[2-硝基-4-(三氟甲基)苄基]氨基乙酸乙酯1.6g(5.2mmol)溶解在二氯甲烷50ml中，冰冷却下加入4-氯苯甲酰氯0.8ml(6.3mmol)、三乙胺1.1ml(7.8mmol)，冰冷却下搅拌2小时。以二氯甲烷为萃取溶剂按常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在乙酸乙酯10ml、乙醇10ml中，加入10％钯-碳160mg，在氢气存在下室温搅拌4小时。硅藻土过滤后，蒸去溶剂，将所得粗制物87mg(0.21mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛50mg(0.25mmol)、乙酸0.25ml(0.42mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠110mg(0.53mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中，室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物42mg(0.25mmol)、三乙胺0.04ml(0.42mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量6.6mg(0.012mmol)产率6％MS(ESI，m/z)554(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(2H，br)，4.09(2H，br)，4.23(2H，br)，4.42(2H，br)，5.21(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.23-7.62(11H，m)实施例134 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成工序1 (6-甲氧基-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯的合成将1-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯5.0g(29mmol)溶解在50ml苯中，加入过苯甲酸50mg、N-溴琥珀酰亚胺8g(45mmol)，在80℃下搅拌1天。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇50ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐8.4g(60mmol)、碳酸氢钠5.0g(60mmol)，在70℃搅拌一夜。蒸去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。用1当量的盐酸洗涤，将所得水层用1当量氢氧化钠调为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物。产量5.6g(21.3mmol)产率73％H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t)，3.79(3H，s)，3.98(2H，br)，4.18(2H，q)，4.20(2H，s)，7.01(1H，dd)，7.21-7.28(2H，m)工序2[(2-氨基-6-甲氧基苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯的合成将(6-甲氧基-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯5.6g(21.3mmol)溶解在二氯甲烷50ml中，冰冷却下加入4-氯苯甲酰氯3.3ml(25.5mmol)、三乙胺4.4ml(32mmol)，冰冷却下搅拌2小时。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。将所得粗制物溶解在乙酸乙酯50ml中，加入10％钯-碳520mg，在氢气存在下室温搅拌4小时。将反应液用硅藻土过滤，蒸去溶剂，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制得到标题化合物。产量3.2g(8.5mmol)产率40％H-NMR(CD3Cl)δ1.25(3H，t)，3.74(3H，s)，3.88(2H，br)，4.16(2H，q)，4.83(2H，br)，6.23(2H，dd)，7.07(1H，dd)，7.35(4H，br)工序3 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将[(2-氨基-6-甲氧基苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯的合成243mg(0.65mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛156mg(0.78mmol)、乙酸0.074ml(1.3mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠340mg(1.6mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠2ml、乙醇10ml中，室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物131mg(0.78mmol)、三乙胺0.19ml(1.3mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量85mg(0.17mmol)产率27％MS(ESI，m/z)516(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.62(3H，br)，3.84(2H，br)，4.14(2H，br)，4.25(4H，br)，5.14(2H，br)，5.82(1H，br)，5.92(1H，br)，7.23-7.62(11H，m)实施例135 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-6-羟基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮75mg(0.15mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入甲硼烷三溴化物1.3ml室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物产量35mg(0.07mmol)产率47％MS(ESI，m/z)502(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.84(2H，br)，4.11(2H，br)，4.23(2H，br)，4.39(2H，br)，5.16(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.09-7.62(11H，m)实施例136 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成工序1 (4-甲氧基-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯的合成将4-甲氧基-1-甲基-2-硝基苯5.0g(29mmol)溶解在50ml苯中，加入过苯甲酸50mg、N-溴琥珀酰亚胺8g(45mmol)，在80℃下搅拌1天。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇50ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐8.4g(60mmol)、碳酸氢钠5.0g(60mmol)，在70℃搅拌一夜。蒸去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。用1当量的盐酸洗涤，将所得水层用1当量氢氧化钠调为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物。
产量3.6g(13.7mmol)产率46％工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-6-甲氧基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将(4-甲氧基-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯3.6g(13.7mmol)溶解在二氯甲烷50ml中，冰冷却下加入4-氯苯甲酰氯2.1ml(16.4mmol)、三乙胺2.9ml(20.6mmol)，冰冷却下搅拌2小时。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。将所得粗制物溶解在乙酸乙酯50ml中，加入10％钯-碳360mg，在氢气存在下室温搅拌4小时。将反应液用硅藻土过滤，蒸去溶剂，得到粗制物。将所得粗制物243mg(0.65mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛156mg(0.78mmol)、乙酸0.074ml(1.3mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠340mg(1.6mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠2ml、乙醇10ml中，室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物131mg(0.78mmol)、三乙胺0.19ml(1.3mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量89mg(0.17mmol)产率27％MS(ESI，m/z)516(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.74(3H，br)，3.94(2H，br)，4.16(2H，br)，4.24(4H，br)，5.16(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.22-7.62(11H，m)实施例137 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-羟基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-甲氧基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮79mg(0.15mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入甲硼烷三溴化物1.0ml室温搅拌6小时。以二氯甲烷为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物产量65mg(0.13mmol)产率86％MS(ESI，m/z)502(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.91(2H，br)，4.17(2H，br)，4.23(4H，br)，5.06(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.21-7.62(11H，m)实施例138 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-异丙氧基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-羟基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮22mg(0.044mmol)溶解在THF5ml中，加入三苯基膦15mg(0.05mmol)、异丙醇0.004ml(0.05mmol)、二乙基偶氮二羧酸酯25mg(0.05mmol)，室温搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量5.1mg(0.009mmol)产率21％MS(ESI，m/z)544(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，s)，1.22(3H，br)，3.94(2H，br)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.47(2H，br)，5.13(2H，br)，5.80(1H，br)，5.92(1H，br)，7.23-7.63(11H，m)实施例139 N-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]乙酰胺的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸90mg(0.17mmol)溶解在叔丁醇5ml中，加入二苯基磷酰基叠氮化合物58mg(0.21mmol)、三乙胺0.056ml(0.30mmol)，在70℃搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，将所得粗制物溶解在4当量的盐酸二噁烷溶液5ml中，在室温搅拌2小时。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入三乙胺0.056ml(0.30mmol)、乙酰氯0.028ml，室温搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量5.5mg(0.008mmol)产率5％MS(ESI，m/z)543(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.00(3H，br)，3.98(2H，br)，4.14(2H，br)，4.25(2H，br)，4.41(2H，br)，5.05(2H，br)，5.80(1H，br)，5.92(1H，br)，7.21-7.62(11H，m)实施例140 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-哌啶子基甲基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮150mg(0.50mmol)溶解在DMF10ml中，加入氢化钠24mg(0.60mmol)，室温搅拌30分钟后，加入4-((甲磺酰基氧基)甲基)哌啶羧酸叔丁酯147mg(0.50mmol)，70℃搅拌2天。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液8ml中，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量56mg(0.11mmol)产率22％MS(ESI，m/z)398(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(2H，br)，1.64(2H，br)，1.80(1H，br)，2.77(2H，br)，3.18(2H，br)，3.70-4.00(4H，m)，4.40-4.66(2H，br)，7.00-7.40(1H，m)，7.45-7.68(7H，m)，8.15(1H，br)，8.48(1H，br)实施例141 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[(1-甲基-4-哌啶子基)甲基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例140所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-哌啶子基甲基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐0.08mmol与仲甲醛5mg(0.17mmol)溶解在二氯甲烷3ml中，加入乙酸12mg(0.20mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠53mg(0.25mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量17.7mg(0.043mmol)产率54％MS(ESI，m/z)412(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(2H，br)，1.69(3H，br)，2.68(3H，s)，2.70-2.88(2H，m)，3.32(2H，br)，3.78-3.90(4H，m)，4.38-4.70(2H，br)，7.18-7.40(1H，br)，7.43-7.68(7H，m)，9.18(1H，br)实施例142 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[(1-异丙基-4-哌啶子基)甲基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例140所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-哌啶子基甲基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐0.08mmol与丙酮7mg(0.12mmol)溶解在二氯甲烷3ml中，加入乙酸12mg(0.20mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠53mg(0.25mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量1.0mg(0.002mmol)产率3％MS(ESI，m/z)440(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(6H，d)，1.21(1H，m)，1.35(2H，br)，1.69-1.88(3H，br)，2.86(2H，br)，3.26(2H，br)，3.75-3.92(4H，m)，4.40-4.70(2H，br)，7.18-7.40(1H，br)，7.43-7.68(7H，m)，8.82(1H，br)实施例143 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[(1-环己基-4-哌啶子基)甲基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例140所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-哌啶子基甲基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐0.08mmol与环己酮12mg(0.12mmol)溶解在二氯甲烷3ml中，加入乙酸12mg(0.20mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠53mg(0.25mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量14.6mg(0.030mmol)产率38％MS(ESI，m/z)480(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.42(7H，m)，1.58(1H，br)，1.62-1.93(7H，m)，2.89(2H，br)，3.05(1H，br)，3.31(2H，br)，3.78-4.20(4H，m)，4.40-4.70(2H，br)，7.18-7.40(1H，br)，7.43-7.68(7H，m)，8.82(1H，br)实施例144 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-8-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(氰基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸的合成将3-[3-氨基-4-(((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基)苯基]丙酸甲酯1.02g(2.4mmol)、4-氰基苯甲醛371mg(2.8mmol)溶解在二氯甲烷100ml中，加入乙酸0.27ml(4.8mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠1300mg(6.0mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠10ml、乙醇10ml中室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物470mg(2.8mmol)、三乙胺0.5ml(3.6mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，得到标题化合物的粗制物产量750mg(1.8mmol)产率75％工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-8-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(氰基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸40mg(0.096mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物20mg(0.12mmol)、三乙胺0.026ml(0.19mmol)、吗啉12mg(0.12mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将得到的粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入N-甲基乙二胺58mg(0.79mmol)，70℃搅拌4小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量3.6mg(0.005mmol)产率5％MS(ESI，m/z)614(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.61(5H，br)，2.81(2H，br)，3.07-3.44(8H，m)，3.88-4.12(6H，br)，4.42(2H，br)，5.22(2H，br)，7.37-7.62(11H，m)实施例145 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成工序1[(5-甲氧基-2-硝基苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯的合成将5-甲氧基-2-硝基苯甲酸3.0g(15.2mmol)溶解在THF200ml、三乙胺2.7ml(19.8mmol)、冰冷却下加入氯甲酸乙酯1.7ml(17.6mmol)，搅拌15分钟。冰冷却下向滤液中加入一块冰，加入硼氢化钠1.1g(30.4mmol)，返回室温搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法进行处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷100ml中，加入甲磺酰氯1.4ml(18.2mmol)、三乙胺3.2ml(22.8mmol)，冰冷却下搅拌2小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇100ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐3.2g(22.8mmol)、碳酸氢钠2.6g(30.4mmol)，在70℃搅拌6小时。蒸去溶剂后，用乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷70ml中，冰冷却下加入4-氯苯甲酰氯0.63ml(4.9mmol)、三乙胺0.86ml(6.2mmol)，冰冷却下搅拌2小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量1.0g(2.5mmol)产率16％H-NMR(CD3Cl)δ1.23(3H，t)，3.90(5H，br)，4.12(2H，br)，5.01-5.12(2H，m)，7.01-7.47(7H，m)工序2 [(2-氨基-5-甲氧基苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯的合成将(5-甲氧基-2-硝基苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯1.0g(2.5mmol)溶解在乙酸乙酯10ml、乙醇10ml中，加入10％钯-碳360mg，在氢气存在下室温搅拌4小时。硅藻土过滤后，蒸去溶剂，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱进行精制，得到标题化合物产量320mg(0.85mmol)产率34％H-NMR(CD3Cl)δ1.24(3H，t)，3.74(5H，br)，4.18(2H，br)，4.82(2H，br)，6.61-6.78(4H，m)，7.37(5H，br)工序3 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将[(2-氨基-5-甲氧基苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯320mg(0.85mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛205mg(1.0mmol)、乙酸0.097ml(1.7mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠440mg(2.1mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物169mg(1.0mmol)、三乙胺0.24ml(1.7mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量45mg(0.087mmol)产率10％MS(ESI，m/z)516(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.74(5H，br)，4.11(2H，br)，4.23(4H，br)，5.06(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.17-7.62(11H，m)实施例146 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-9-甲氧基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成工序1[(3-甲氧基-2-硝基苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯的合成将3-甲氧基-2-硝基苯甲醛2.5g(13.8mmol)溶解在乙醇70ml、THF70ml中、加入硼氢化钠1.0g(27.6mmol)，室温搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法进行处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷100ml中，加入甲磺酰氯1.3ml(16.6mmol)、三乙胺2.9ml(20.7mmol)，冰冷却下搅拌2小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇70ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐2.9g(20.7mmol)、碳酸氢钠2.3g(27.6mmol)，在70℃搅拌6小时。蒸去溶剂后，用乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷100ml中，冰冷却下加入4-氯苯甲酰氯2.0ml(15.6mmol)、三乙胺2.7ml(19.5mmol)，冰冷却下搅拌2小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量1.8g(4.4mmol)产率32％H-NMR(CD3Cl)δ1.23(3H，t)，3.90(5H，br)，4.12(2H，br)，4.60-4.80(2H，m)，7.01(2H，br)，7.38(5H，m)工序2 [(2-氨基-3-甲氧基苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯的合成将[(3-甲氧基-2-硝基苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯1.8g(4.4mmol)溶解在乙酸乙酯10ml、乙醇10ml中，加入10％钯-碳180mg，在氢气存在下室温搅拌4小时。硅藻土过滤后，蒸去溶剂，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱进行精制，得到标题化合物。产量1.1g(2.9mmol)产率66％H-NMR(CD3Cl)δ1.24(3H，t)，3.85(5H，br)，4.18(2H，q)，4.80(2H，br)，6.63-6.80(4H，m)，7.36(5H，br)工序3 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-9-甲氧基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将[(2-氨基-3-甲氧基苄基)-(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯320mg(0.85mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛205mg(1.0mmol)、乙酸0.097ml(1.7mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠440mg(2.1mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物169mg(1.0mmol)、三乙胺0.24ml(1.7mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量12mg(0.023mmol)产率3％MS(ESI，m/z)516(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(5H，br)，4.08(2H，br)，4.23(4H，br)，5.06(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.22-7.62(11H，m)实施例147 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-7-羟基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-7-甲氧基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮35mg(0.068mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入甲硼烷三溴化物1.0ml室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量11mg(0.022mmol)产率32％MS(ESI，m/z)502(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.78(2H，br)，4.14(2H，br)，4.24(4H，br)，5.04(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.22-7.60(11H，m)实施例148 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-9-羟基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-9-甲氧基-1，3，4，5-四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮7mg(0.014mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入甲硼烷三溴化物1.0ml室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量1.1mg(0.002mmol)产率15％MS(ESI，m/z)502(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.78(2H，br)，4.08(2H，br)，4.23(4H，br)，5.19(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，6.97-7.57(11H，m)实施例149 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-[3-(1-哌嗪子基)丙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将8-羟基丙基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮24mg(0.04mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入甲磺酰氯0.004ml(0.05mmol)、三乙胺0.008ml(0.06mmol)，冰冷却下搅拌2小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾8mg(0.06mmol)、t-丁基哌嗪羧酸酯8mg(0.06mmol)，70℃搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷5ml中，搅拌2小时。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量2mg(0.023mmol)产率6％MS(ESI，m/z)612(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.42-2.63(4H，br)，3.12-3.58(10H，m)，3.91(2H，br)，4.11(2H，br)，4.23(4H，br)，5.18(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.24-7.62(11H，m)实施例150 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸乙酯一三氟乙酸盐的合成将实施例130工序1所得粗制物150mg溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入N-甲基乙二胺17mg(0.24mmol)，70℃搅拌4小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量5.8mg(0.009mmol)产率4％MS(ESI，m/z)572(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(3H，t)，2.82(2H，br)，3.0 1(3H，s)，3.03(2H，br)，3.78-4.04(6H，m)，4.42(4H，br)，5.12(2H，br)，7.03-7.67(11H，m)实施例151 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-6-(三氟甲磺酰基氧基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-6-羟基-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮30mg(0.06mool)溶解在二氯甲烷5ml中，加入三乙胺0.016ml(0.12mmol)、三氟甲磺酸酐0.012ml(0.07mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在DMF5ml中，加入乙酸钯3mg(0.01mmol)、三苯基膦8mg(0.03mmol)、三乙胺0.010ml(0.07mmol)、苄醇0.01ml(0.07mmol)，110℃搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物和4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-6-羧酸苄基酯(没有NMR数据)。产量3mg(0.004mmol)产率7％MS(ESI，m/z)634(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.89(2H，br)，4.10(2H，br)，4.24(2H，br)，4.54(2H，br)，5.17(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，7.24-7.83(11H，m)实施例152 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-6-羧酸的合成将实施例151所得4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-6-羧酸苄基酯溶解在1当量氢氧化钠1ml、乙醇1ml中，室温搅拌4小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量1.1mg(0.002mmol)产率3％MS(ESI，m/z)530(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(2H，br)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.83(2H，br)，5.18(2H，br)，5.81(1H，br)，5.91(1H，br)，7.22-7.65(11H，m)实施例153 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-8-[3-氧-3-(4-硫代吗啉基)丙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将3-[4-(4-氯苯甲酰基)2-氧-1-(4-(氰基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸80mg(0.192mool)溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物40mg(0.24mmol)、三乙胺0.052ml(0.38mmol)、硫代吗啉24mg(0.24mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入N-甲基乙二胺58mg(0.79mmol)，70℃搅拌4小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量6.2mg(0.008mmol)产率4％MS(ESI，m/z)630(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.61-2.86(4H，m)，3.01(3H，s)，3.41-4.03(14H，m)，4.42(2H，br)，5.13(2H，br)，7.00-7.62(11H，m)实施例154 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-8-[3-氧-3-(1-哌嗪子基)丙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将3-[4-(4-氯苯甲酰基)2-氧-1-(4-(氰基)苄基)-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-基]丙酸120mg(0.288mool)溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物60mg(0.36mmol)、三乙胺0.078ml(0.57mmol)、叔丁基哌嗪羧酸酯67mg(0.36mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入N-甲基乙二胺58mg(0.79mmol)，70℃搅拌4小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量11mg(0.013mmol)产率5％MS(ESI，m/z)613(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.61-2.86(4H，m)，3.01(3H，s)，3.12(4H，br)，3.51-3.63(6H，m)，3.83-4.09(4H，br)，4.24(2H，br)，5.13(2H，br)，7.40-7.62(11H，m)实施例155 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶子基)甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例140所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-哌啶子基甲基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐15mg(0.029mmol)溶解在5ml乙醇中，加入乙酰亚胺乙酯盐酸盐120mg(1.7mmol)、三乙胺0.50ml(3.6mmol)，80℃搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物按与实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量5.21mg(0.009mmol)产率32％MS(ESI，m/z)439(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.30(2H，m)，1.62(2H，br)，1.90(1H，br)，2.20(3H，s)，2.90-3.18(2H，m)，3.85-4.00(6H，m)，4.40-4.70(2H，br)，7.18-7.38(1H，br)，7.43-7.65(7H，m)，8.40(1H，s)，9.00(1H，s)实施例156 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-((环己基-1-哌嗪子基)甲基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将实施例126工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氯甲基苄基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮35mg(0.078mmol)溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾40mg(0.30mmol)、1-哌嗪羧酸叔丁酯37mg(0.2mmol)，室温搅拌2天。过滤反应液后，浓缩干燥滤液，得到粗制物。将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷中，搅拌1小时。蒸去溶剂，得到粗制物。将所得粗制物9mg(0.015mmol)和环己酮15mg(0.15mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入乙酸10mg(0.17mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠53mg(0.25mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。
产量1.3mg(0.0016mmol)产率11％MS(ESI，m/z)571(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.40(5H，m)，1.58(1H，br)，1.78(2H，br)，1.96(2H，br)，2.30-2.42(1H，m)，2.88-3.20(6H，m)，3.30-3.70(4H，m)，3.85-4.18(2H，m)，4.40(2H，m)，5.08(2H，br)，7.15-7.62(12H，m)实施例157 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-((甲基(2-(1-吡咯烷基)乙基)氨基)甲基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将实施例126工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氯甲基苄基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮17mg(0.039mmol)溶解在乙腈4ml中，加入碳酸钾20mg(0.15mmol)、2-(甲基氨基)乙醇7.5mg(0.1mmol)，室温搅拌2天。过滤反应液后，浓缩干燥滤液，得到粗制物。将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，冰冷却下加入三乙胺0.08ml(0.58mmol)、甲磺酰氯0.03ml(0.39mmol)，搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾40mg(0.30mmol)、吡咯烷20mg(0.28mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量5.6mg(0.0073mmol)产率19％MS(ESI，m/z)531(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.91(4H，br)，2.49(3H，s)，3.00-3.70，(10H，m)，3.83-4.15(2H，br)，4.40(2H，br)，5.11(2H，br)，7.10-7.62(12H，m)实施例158 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[(1-环己基-4-哌啶子基)甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例140所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-哌啶子基甲基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐用碱处理，成为三氟乙酸游离体(フリ-)。将所得油状物35mg(0.088mmol)和环戊酮22mg(0.26mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入乙酸11mg(0.18mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠53mg(0.25mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物按照与实施例1工序3同样的操作进行处理，得到标题化合物。产量40mg(0.069mmol)产率78％MS(ESI，m/z)466(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.40(1H，m)，1.43-2.03(12H，m)，2.80(2H，br)，3.18(1H，br)，3.39(2H，br)，3.78-4.70(6H，br)，7.18-7.40(1H，br)，7.43-7.68(7H，m)，9.08(1H，br)实施例159 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-乙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例125工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氰基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮38mg(0.091mmol)溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入N-乙基乙二胺20mg(0.23mmol)，65℃搅拌6小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量55mg(0.91mmol)产率100％MS(ESI，m/z)487(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(3H，t，)，3.33(2H，q)，3.70-4.15(6H，m)，4.50(2H，br)，5.20(2H，br)，7.13-7.77(12H，m)实施例160 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[(1‘-甲基-1，4’-二哌啶-4-基)甲基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将按照与实施例140相同的操作得到的4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-哌啶子基甲基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐30mg(0.07mmol)与1-甲基-4-哌啶酮20mg(0.18mmol)溶解在二氯甲烷3ml中，加入乙酸10mg(0.17mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠53mg(0.25mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量5.8mg(0.008mmol)产率11％MS(ESI，m/z)495(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(2H，m)，1.60-1.90(7H，m)，2.17(2H，br)，2.73(3H，s)，2.93(2H，br)，3.13-3.60(5H，m)，3.78-4.10(4H，m)，4.40-4.70(2H，br)，7.18-7.68(8H，m)实施例161 1-(1，4’-二哌啶-4-基甲基)-4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将按照与实施例140相同的操作得到的4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-哌啶子基甲基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐70mg(0.16mmo l)与4-氧-1-哌啶羧酸叔丁酯113mg(0.57mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入乙酸20mg(0.34mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠106mg(0.5mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷中，搅拌1小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量4.5mg(0.006mmol)产率4％MS(ESI，m/z)481(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(2H，m)，1.60-1.90(7H，m)，2.15(2H，br)，2.80-2.98(5H，br)，3.08-3.40(2H，br)，3.78-4.03(4H，m)，4.38-4.70(2H，br)，7.18-7.65(8H，m)，8.53(1H，br)，8.81(1H，br)，9.60(1H，br)实施例162 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[(1-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-哌啶子基)甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将按照与实施例140相同的操作得到的4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-哌啶子基甲基)-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮盐酸盐70mg(0.16mmol)与2-甲硫基-2-咪唑啉78mg(0.32mmol)溶解在甲醇10ml中，加入三乙胺0.5ml(3.6mmol)，80℃回流搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到白色固体123mg。将所得固体的70mg溶解在DMF5ml，加入氢化钠13mg(0.33mmol)，室温搅拌30分钟后，加入碘甲烷15mg(0.11mmol)，室温搅拌6小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量2.2mg(0.003mmol)产率3％MS(ESI，m/z)480(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(2H，br)，1.60(2H，br)，1.91(1H，br)，2.82-3.10(5H，m)，3.30-3.75(6H，m)，3.78-4.00(4H，br)，4.58(2H，br)，7.18-7.65(8H，m)，8.37(1H，br)实施例163 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲酸乙酯36mg(0.16mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，0℃下加入0.95M氢化锂二异丁基铝正己烷溶液0.49ml(0.47mmol)，搅拌30分钟。加入甲醇0.2ml和水0.2ml，搅拌一夜。过滤反应溶液，浓缩滤液得到粗制物。将粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，冰冷却下加入三乙胺0.05ml(0.36mmol)、甲磺酰氯0.02ml(0.23mmol)，搅拌5小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。
将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮54mg(0.18mmol)溶解在DMF5ml中，加入氢化钠7mg(0.18mmol)，室温搅拌30分钟后，加入上述所得粗制物，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量12mg(0.021mmol)产率12％MS(ESI，m/z)471(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.50-4.20(5H，m)，4.51(2H，br)，5.22(2H，r)，7.18-7.65(10H，m)，7.68-7.81(4H，m)实施例164 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-8-(甲磺酰基氨基丙基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将8-(氨基丙基)-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐12mg(0.018mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入甲磺酰氯0.004ml(0.05mmol)、三乙胺0.008ml(0.06mmol)，冰冷却下搅拌2小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量5.7mg(0.009mmol)产率51％MS(ESI，m/z)621(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(2H，br)，2.54(2H，br)，2.86(3H，s)，2.89(2H，br)，3.94(2H，br)，4.17(2H，br)，4.23(2H，br)，4.41(2H，br)，5.16(2H，br)，5.80(1H，br)，5.91(1H，br)，6.98-7.62(11H，m)实施例165 4-(4-氯苯甲酰基)-8-[3-(4-异丙基-1-哌嗪子基)-氧丙基]-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-8-[3-氧-3-(1-哌嗪子基)-丙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐10mg(0.012mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入异丙醇5mg、乙酸0.005ml(0.09mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠24mg(0.12mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量3.4mg(0.004mmol)产率33％MS(ESI，m/z)655(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(3H，s)，1.24(3H，s)，2.63-2.99(4H，m)，3.01(3H，s)，3.26-3，38(4H，m)，3.81-4.16(9H，m)，4.43(4H，br)，5.11(2H，br)，7.19-7.63(11H，m)实施例166 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基)-2，3，4，5四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-6-基]丙酸的合成工序1 (6-溴-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯的合成将6-溴-2-甲基-1-硝基苯5.0g(23mmol)溶解在50ml苯中，加入过苯甲酸100mg、N-溴琥珀酰亚胺4.9g(27.7mmol)，在80℃下搅拌2天。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇50ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐6.4g(46mmol)、碳酸氢钠5.8g(69mmol)，在70℃搅拌6小时。蒸去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。用1当量的盐酸洗涤，将所得水层用1当量氢氧化钠调为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物。
产量5.1g(16.8mmol)产率73％工序2 3-[4-(((4-氯苯甲酰基)(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)甲基-3-硝基苯基)-2-丙酸甲酯的合成将(6-溴-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯5.1g(16.8mmol)溶解在二氯甲烷100ml中、冰冷却下加入4-氯苯甲酰氯2.4ml(19.3mmol)、三乙胺3.6ml(25.2mmol)，冰冷却下搅拌2小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法进行处理，将所得粗制物溶解在DMF50ml中，加入乙酸钯171mg(0.75mmol)、丙烯酸甲酯2.1ml(22mmol)、三苯基膦292mg(1.5mmol)、三乙胺3.0ml(9.24mmol)，100℃下搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制得到标题化合物。产量3.0g(6.5mmol)产率39％H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，3.67(3H，s)，3.79(2H，br)，4.12(2H，dd)，5.01(2H，br)，6.38(1H，br)，7.22-7.80(8H，m)工序3 3-[4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基)-2，3，4，5四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-6-基]丙酸的合成将3-[4-(((4-氯苯甲酰基)(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)甲基-3-硝基苯基)-2-丙酸甲酯3.0g(6.5mmol)溶解于100ml乙酸乙酯中，加入10％钯-碳300mg，在氢气存在下室温搅拌4小时。将反应液用硅藻土过滤，蒸去溶剂，将所得粗制物432mg(1.0mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛241mg(1.2mmol)、乙酸0.115ml(2.0mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠550mg(2.5mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中，室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物169mg(1.0mmol)、三乙胺0.28ml(2.9mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量49mg(0.088mmol)产率9％MS(ESI，m/z)558(MH+)实施例167 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-((1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基)苄基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氰基甲基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮60mg(0.20mmol)溶解在DMF 5ml中，加入氢化钠10mg(0.25mmol)，在室温下搅拌30分钟后，加入4-氰基甲基苄基溴60mg(0.29mmol)，在室温搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱进行精制，得到标题化合物。产量32mg(0.074mmol)产率37％MS(ESI，m/z)430(MH+)H-NMR(CDCl3)δ3.98(2H，br)，4.53(2H，br)，5.09(4H，br)，7.22-7.48(12H，m)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将工序1中得到4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氰基甲基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮32.4mg(0.075mmol)溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入N-甲基乙二胺30mg(0.40mmol)，70℃搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量10mg(0.017mmol)产率23％MS(ESI，m/z)487(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.99(3H，s)，3.60-4.18(8H，m)，4.43(2H，br)，5.09(2H，br)，7.10-7.66(12H，m)，9.85(1H，s)实施例168 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(1-甲基-4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮150mg(0.50mmol)溶解在DMF10ml中，加入氢化钠24mg(0.60mmol)，在室温下搅拌30分钟后，加入4-(2-((甲磺酰基)氧)乙基)-1-哌啶羧酸叔丁酯184mg(0.60mmol)，在70℃搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理得到粗制物。将所得粗制物溶解在4当量氯化氢的二噁烷溶液10ml中，搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到标题化合物。
产量179mg(0.043mmol)产率86％MS(ESI，m/z)412(MH+)H-NMR(CDCl3)δ1.08-73(7H，m)，2.55(2H，br)，3.06(2H，br)，3.82-4.15(4H，m)，4.30-4.78(2H，bR)，7.25-7.65(9H，m)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(1-甲基-4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢苯并[e] [1，4]二氮杂-2-酮30mg(0.073mmol)和仲甲醛11mg(0.37mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入乙酸10ml(0.17mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠50mg(0.24mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量16.4mg(0.030mmol)产率41％MS(ESI，m/z)426(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.48(4H，m)，1.59(1H，m)，1.83(2H，br)，2.70(3H，s)，2.81(2H，br)，3.35(2H，br)，3.76-4.60(6H，m)，7.18-7.64(8H，m)，9.29(1H，br)实施例169 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(1-异丙基-4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例168工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮30mg(0.073mmol)和丙酮130mg(4.6mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入乙酸10ml(0.17mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠50mg(0.24mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量18.7mg(0.033mmol)产率45％MS(ESI，m/z)454(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(6H，d)，1.21-1.54(5H，m)，1.86(2H，m)，2.84(2H，br)，3.32(2H，br)，3.39(1H，br)，3.60-4.00(4H，m)，4.38-4.62(2H，br)，7.18-7.62(8H，m)，8.88(1H，br)实施例170 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(1-环戊基-4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例168工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮30mg(0.073mmol)和环戊酮31mg(0.37mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入乙酸10mg(0.17mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠50mg(0.24mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量18.7mg(0.031mmol)产率42％MS(ESI，m/z)480(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-2.05(15H，m)，2.82(2H，br)，3.43(3H，m)，3.50-4.00(4H，m)，4.38-4.62(2H，br)，7.18-7.62(8H，m)，9.08(1H，br)实施例171 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(1-环己基-4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例168工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮30mg(0.073mmol)和环己酮36mg(0.37mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入乙酸10mg(0.17mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠50mg(0.24mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量25.9mg(0.042mmol)产率58％MS(ESI，m/z)494(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.02-1.64(9H，m)，1.73-2.03(8H，m)，2.87(2H，br)，3.08(1H，m)，3.35(2H，br)，3.50-4.00(4H，m)，4.39-4.63(2H，br)，7.18-7.63(8H，m)，8.88(1H，br)实施例172 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(1‘-甲基-1，4’-二哌啶-4-基)乙基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将实施例168工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮30mg(0.073mmol)和1-甲基-4-哌啶酮42mg(0.37mmol)溶解在二氯甲烷2ml中，加入乙酸10mg(0.17mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠50mg(0.24mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量15.9mg(0.022mmol)产率30％MS(ESI，m/z)509(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.60(6H，m)，1.64-1.95(5H，m)，2.24(2H，br)，2.75(3H.s)，2.78-3.05(4H，br)，3.20-4.00(7H，m)，4.39-4.61(2H，br)，7.20-7.63(8H，m)，9.53(1H，br)，9.82(1H，br)实施例173 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮100mg(0.33mmol)溶解在DMF 5ml中，加入氢化钠14mg(0.35mmol)，在室温下搅拌30分钟后，加入4-((2-甲磺酰氧基)乙基)苄腈153mg(0.68mmol)，70℃搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到油状物。将得到的油状物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液3ml、乙醇0.7ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入N-甲基乙二胺20mg(0.27mmol)，70℃搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量4.7mg(0.078mmol)产率2％MS(ESI，m/z)487(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.90-3.08(5H，m)，3.30-3.60(4H.m)，3.70-4.10(4H，m)，4.21(2H，br)，7.12-7.60(12H，m)实施例174 4-(4-氯苯甲酰基)-7-氰基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成工序1 (5-氰基-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯的合成将3-甲基-4-硝基苄腈4.0g(24.6mmol)溶解在100ml苯中，加入过苯甲酸100mg、N-溴琥珀酰亚胺5.3g(29mmol)，加热回流两天。加入过苯甲酸100mg、N-溴琥珀酰亚胺4.0g(22.5mmol)，加热回流两天。再加入过苯甲酸100mg、N-溴琥珀酰亚胺4.0g(22.5mmol)，加热回流两天。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇50ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐6.9g(49.2mmol)、碳酸氢钠6.2g(73.8mmol)，在70℃搅拌6小时。蒸去溶剂后，用乙酸乙酯萃取。用1当量的盐酸洗涤，将所得水层用1当量氢氧化钠调为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物。产量2.5g(9.6mmol)产率38％H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，3.42(2H，s)，4.13(2H，s)，4.21(2H，q)，7.72(1H，dd)，7.99(1H，d)，8.12(1H，s)工序2 [(4-氯甲酰基)-(5-氰基-2-((4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基)氨基)苄基)氨基]乙酸乙酯的合成将(5-氰基-2-硝基苄基)氨基乙酸乙酯5.1g(16.8mmol)溶解于100ml二氯甲烷中，冰冷却下加入4-氯苯甲酰氯2.4ml(19.3mmol)、三乙胺3.6ml(25.2mmol)，冰冷却下搅拌2小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙酸乙酯30ml、THF30ml中，加入10％钯-碳300mg，在氢气存在下室温搅拌6小时。硅藻土过滤后，蒸去溶剂，将所得粗制物1.4g(3.8mmol)溶解在二氯甲烷50ml中，加入4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛834mg(4.2mmol)、乙酸0.43ml(7.6mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠2.0g(9.5mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量600mg(1.08mmol)产率28％.H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t)，3.50-3.87(2H，m)，4.03-4.21(6H，m)，4.48(4H，br)，5.72(1H，br)，5.91(4H，br)，7.23-7.77(11H，m)工序3 4-(4-氯苯甲酰基)-7-氰基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将[(4-氯甲酰基)-(5-氰基-2-((4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基)氨基)苄基)氨基]乙酸乙酯600mg(1.08mmol)溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml中，室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物220mg(1.3mmol)、三乙胺0.23ml(1.6mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量7.4mg(0.015mmol)产率1％MS(ESI，m/z)511(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(2H，br)，4.12(2H，br)，4.24(2H，br)，4.48(2H，br)，5.19(2H，br)，5.80(1H，br)，5.90(1H，br)，7.26-8.08(11H，m)实施例175 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-羧基酰胺的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-7-羧酸780mg(1.47mmol)溶解在THF10ml中，冰冷却下加入三乙胺0.32ml(2.2mmol)、氯甲酸乙酯0.17ml(1.75mmol)，搅拌30分钟后，加入氨水10ml，返回室温搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量72mg(0.136mmol)产率9％MS(ESI，m/z)529(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(2H，br)，4.12(2H，br)，4.23(2H，br)，4.48(2H，br)，5.19(2H，br)，5.80(1H，.br)，5.90(1H，br)，7.26-8.08(11H，m)实施例176 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[3-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(3-氰基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮150mg(0.50mmol)溶解在DMF 6ml中，加入氢化钠24mg(0.60mmol)，室温搅拌30分钟后，加入3-氰基苄基溴化物137mg(0.70mmol)，室温搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱进行精制，得到标题化合物。产量204mg(0.49mmol)产率98％MS(ESI，m/z)416(MH+)H-NMR(CDCl3)δ4.01(2H，br)，4.10-4.60(2H，m)，5.09(2H，s)，7.25-7.62(12H，m)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[3-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(3-氰基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮82mg(0.18mmol)溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇6ml中，加入N-甲基乙二胺80mg(1.08mmol)，70℃搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量44mg(0.074mmol)产率42％MS(ESI，m/z)473(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.90(3H，s)，3.70-4.10(6H，m)，4.48(2H，br)，5.18(2H，br)，7.10-7.67(12H，m)实施例177 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(1-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将实施例168工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮30mg(0.073mmol)与2-甲硫基-2-咪唑啉178mg(0.73mmol)溶解在甲醇7ml中，加入三乙胺0.2ml(1.4mmol)，70℃回流搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物通过以辛十二烷基化学键合型硅胶为填充剂的反相高速液体色谱，用含三氟乙酸0.1％的(v/v)、水与乙腈的混合溶液洗脱。蒸去乙腈后，用二氯甲烷进行萃取，得到标题化合物。产量9.7mg(0.020mmol)产率28％MS(ESI，m/z)480(MH+)H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.78(7H，m)，2.40-2.88(6H，m)，3.80-4.00(6H，m)，4.38-4.72(2H，br)，7.28-7.58(9H，m)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(1-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮9.7mg(0.02mmol)溶解在DMF5ml中，加入碘甲烷2.8mg(0.02mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量0.72mg(0.0012mmol)产率58％MS(ESI，m/z)494(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.08-1.25(2H，m)，1.30-1.50(5H，m)，1.70(2H，br)，2.82-3.08(5H，m)，3.10-3.72(4H，m)，3.78-4.00(4H，br)，4.40-4.60(2H，br)，7.18-7.63(8H，m)，8.38(1H，s)实施例178 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[2-(1-(1，3-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-3-鎓(イウム)-2-基)-4-哌啶子基)乙基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成按照与实施例177相同的操作处理得到。产量0.72mg(0.0012mmol)产率58％MS(ESI，m/z)508(M+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(2H，m)，1.44(3H，m)，1.72(2H，br)，2.91(6H，s)，3.14(4H，br)，3.62(4H，s)，3.70-4.00(4H，m)，4.38-4.60(2H，br)，7.18-7.63(8H，m)实施例179 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[(4-甲基-2-(4-吡啶子基)-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-甲基-2-(4-吡啶子基)-1，3-噻唑-5-羧酸111mg(0.5mmol)溶解在THF8ml中，冰冷却下加入三乙胺0.2ml(1.4mmol)、氯甲酸乙酯0.1ml(1.0mmol)，搅拌30分钟后，加入一块冰，加入硼氢化钠50mg(1.4mmol)，返回室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在二氯甲烷8ml中，冰冷却下加入三乙胺0.03ml(0.22mmol)、甲磺酰氯0.01ml(0.13mmol)，搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮15mg(0.05mmol)溶解在DMF 3ml中，加入氢化钠2mg(0.05mmol)，室温搅拌30分钟后，加入上述粗制物，室温搅拌一夜。蒸去溶剂后，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量1.2mg(0.002mmol)产率4％MS(ESI，m/z)489(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.30(3H，s)，3.80-4.08(2H，br)，4.20-4.40(2H，br)，5.32(2H，br)，7.10-7.62(7H，m)，7.70(1H，d)，7.83(2H，d)，8.67(2H，d)实施例180 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4(4-吡啶子基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-吡啶子基)苯甲酸100mg(0.5mmol)溶解在THF8ml中，冰冷却下加入三乙胺0.2ml(1.4mmol)、氯甲酸乙酯0.1ml(1.0mmol)，搅拌30分钟后，加入一块冰，加入硼氢化钠50mg(1.4mmol)，返回室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在二氯甲烷8ml中，冰冷却下加入三乙胺0.03ml(0.22mmol)、甲磺酰氯0.01ml(0.13mmol)，搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。
将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮30mg(0.10mmol)溶解在DMF 3ml中，加入氢化钠4mg(0.10mmol)，室温搅拌30分钟后，加入上述粗制物，室温搅拌一夜。蒸去溶剂后，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量8.3mg(0.016mmol)产率16％MS(ESI，m/z)468(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.80-4.15(2H，br)，4.49(2H，br)，5.19(2H，br)，7.08-7.62(10H，m)，7.87(2H，d)，8.08(2H，d)，8.79(2H，d)实施例181 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)-2-吡啶子基)甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 2-溴甲基5-氰基吡啶的合成将5-氰基-2-甲基吡啶0.3g(2.5mmol)溶解在苯15ml中，加入过苯甲酸10mg、N-溴琥珀酰亚胺0.49g(2.8mmol)，75℃搅拌2天。蒸去溶剂，用硅胶柱色谱精制。产量0.21g(1.07mmol)产率43％H-NMR(CDCl3)δ4.56(2H，s)，7.59(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.84(1H，d)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)-2-吡啶子基)甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮100mg(0.33mmol)溶解在DMF8ml中，加入氢化钠14mg(0.35mmol)，室温搅拌30分钟后，加入工序1所得2-溴甲基5-氰基吡啶100mg(0.51mmol)，室温搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液6ml、乙醇1.5ml中，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3同样的操作进行处理，得到固体。将所得固体溶解在THF2ml中，加入1M氢氧化锂水溶液0.2ml，搅拌2天。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入吡咯啉5mg(0.072mmol)、WSC盐酸盐60mg(0.31mmol)、三乙胺0.15ml(1.08mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量5.6mg(0.009mmol)产率3％MS(ESI，m/z)487(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.83-4.12(2H，m)，4.19(2H，br)，4.26(2H，br)，4.57-4.77(2H，m)，5.20(2H，br)，5.83(1H，br)，5.92(1H，br)，7.18-7.64(10H，m)，7.94(1H，dd)，8.65(1H，s)实施例182 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1，3-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-3-鎓-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例125所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐20mg(0.034mmol)溶解在DMF3ml中，加入氢化钠3mg(0.075mmol)，室温搅拌30分钟后，加入碘甲烷30mg(0.21mmol)，室温搅拌5小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量13.2mg(0.022mmol)产率64％MS(ESI，m/z))487(M+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.83(6H，s)，3.86-4.13(6H，m)，4.38-4.59(2H，br)，4.18(2H，br)，7.15-7.64(12H，m)实施例183 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[3-(1-吡咯烷基甲基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(3-甲氧基羰基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮150mg(0.50mmol)溶解在DMF10ml中，加入氢化钠24mg(0.60mmol)，室温搅拌30分钟后，加入3-(溴甲基)苯甲酸甲酯160mg(0.70mmol)，室温搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制。产量210mg(0.47mmol)产率94％MS(ESI，m/z)449(MH+)H-NMR(CDCl3)δ3,89(3H，s)，3.98-4.62(4H，m)，5.14(2H，s)，7.25-7.50(10H，m)，7.83-7.95(2H，m)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(3-氯甲基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮将工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(3-甲氧基羰基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮145mg(0.32mmol)溶解在THF3ml中，加入1M氢氧化锂水溶液1.6ml，搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在THF5ml中，冰冷却下加入三乙胺0.1ml(0.7mmol)、氯甲酸乙酯0.05ml(0.5mmol)，搅拌30分钟后，加入一块冰，加入硼氢化钠50mg(1.4mmol)，返回室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在二氯甲烷8ml中，冰冷却下加入三乙胺0.03ml(0.22mmol)、甲磺酰氯0.01ml(0.13mmol)，搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量47.1mg(0.11mmol)产率34％MS(ESI，m/z)439(MH+)H-NMR(CDCl3)δ3,99(2H，br)，4.21(1H，m)，4.52(2H，s)，4.56(1H，br)，5.09(2H，s)，7.18-7.50(12H，m)工序3 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[3-(1-吡咯烷基甲基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将工序2所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(3-氯甲基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮23mg(0.052mmol)溶解在乙腈4ml中，加入碳酸钾20mg(0.15mmol)、吡咯烷7.0mg(0.1mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量20.8mg(0.035mmol)产率68％MS(ESI，m/z)474(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.82(2H，br)，1.98(2H，br)，3.00(2H，br)，3.20(2H，br)，3.86-4.12(2H，br)，4.22-4.50(4H，m)，5.13(2H，br)，7.10-7.72(12H，m)，9.93(1H，br)实施例184 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[3-(((2-甲基(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)甲基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将实施例183工序2所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(3-氯甲基苄基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮23mg(0.052mmol)溶解在乙腈4ml中，加入碳酸钾20mg(0.15mmol)、N，N，N’-三甲基乙二胺10mg(0.098mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作进行处理，得到标题化合物。产量9.2mg(0.013mmol)产率25％MS(ESI，m/z)505(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.38(2H，br)，2.48(6H，s)，2.76(3H，s)，3.38(2H，br)，3.50-4.20(4H，m)，4.40(2H，br)，5.12(2H，br)，7.08-7.62(12H，m)实施例185 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2基甲基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(2-丙炔基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮50mg(0.17mmol)溶解在DMF4ml中，加入氢化钠7mg(0.18mmol)，室温搅拌30分钟后，加入3-溴丙炔30mg(0.25mmol)，室温搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制。产量57mg(0.13mmol)产率76％MS(ESI，m/z)339(MH+)H-NMR(CDCl3)δ2.23(1H，t)，3.85-4.23(2H，m)，4.40-4.80(4H，m)，6.95-7.58(8H，m)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2基甲基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将工序1所得的4-(4-氯苯甲酰基)-1-(2-丙炔基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮57mg(0.13mmol)与(3-碘-吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯50mg(0.16mmol)溶解在DMF5ml中，加入二(三苯基膦)钯(II)氯化物5.6mg(0.08mmol)、碘化铜1mg(0.005mmol)、三乙胺0.09ml(0.64mmol)，100℃搅拌1.5小时。将反应液降到50℃后，加入DBU 0.05ml(0.32mmol)，在50℃搅拌30分钟，再在室温搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。
将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入三氟乙酸1.5ml，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量15.5mg(0.028mmol)产率22％MS(ESI，m/z)431(MH+)H-NMR((DMSO-d6)δ3.80-4.20(2H，m)，4.30-4.65(2H，m)，5.37(2H，br)，6.87(1H，s)，7.10-7.70(9H，m)，7.86(1H，d)，8.35(1H，d)，9.11(1H，s)实施例188 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-7-(1H-四唑-5-基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-7-氰基-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮26mg(0.051mmol)溶解在甲苯10ml中，加入三丁基锡叠氮化合物0.032ml(0.11mmol)，100℃下搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。
产量1.8mg(0.003mmol)产率6％MS(ESI，m/z)553(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(2H，br)，4.12(2H，br)，4.22(2H，br)，4.58(2H，br)，5.19(2H，br)，5.80(1H，br)，5.90(1H，br)，7.26-8.16(11H，m)实施189 4-(4-氯苯甲酰基)-7-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-7-氰基-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮26mg(0.051mmol)溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入乙二胺0.050ml，70℃搅拌4小时。蒸去溶解，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量2.1mg(0.003mmol)产率6％MS(ESI，m/z)553(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.23(4H，br)，3.96(2H，br)，4.11(2H，br)，4.22(2H，br)，4.58(2H，br)，5.22(2H，br)，5.80(1H，br)，5.95(1H，br)，7.26-8.12(12H，m)实施例190 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-7-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-7-氰基-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮26mg(0.051mmol)溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入N-甲基乙二胺0.050ml，70℃搅拌4小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量4.4mg(0.006mmol)产率13％MS(ESI，m/z)567(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.08(4H，br)，3.80-4.24(9H，m)，4.59(2H，br)，5.22(2H，br)，5.81(1H，br)，5.96(1H，br)，7.26-8.12(11H，m)实施例191 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[(5-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-吡啶子基)甲基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮100mg(0.33mmol)溶解在DMF8ml中，加入氢化钠14mg(0.35mmol)，室温搅拌30分钟后，加入实施例181工序1所得2-溴甲基5-氰基吡啶100mg(0.51mmol)，室温搅拌一夜。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物160mg。将所得粗制物中的31mg溶解在4当量盐酸二噁烷溶液3ml、乙醇0.6ml中，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入N-甲基乙二胺40mg(0.54mmol)，65℃搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量1.8mg(0.0031mmol)产率5％MS(ESI，m/z)474(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.03(3H，s)，3.84-4.14(6H，m)，4.60-4.80(2H，br)，5.29(2H，br)，7.15-7.78(9H，m)，8.06(1H，dd)，8.75(1H，s)实施例192 4-(4-氯苯甲酰基)-8-氰基-1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸1.8g(3.5mmol)溶解在THF10ml中，冰冷却下加入三乙胺0.73ml(5.3mmol)、氯甲酸乙酯0.40ml(4.1mmol)，搅拌30分钟后，加入氨水10ml，返回室温搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，蒸去溶剂，将所得粗制物1.35g(2.63mmol)溶解在二氯甲烷20ml中，加入(甲氧基羰基氨磺酰)三乙基铵氢氧化物760mg(3.19mmol)，搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，蒸去溶剂后将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量380mg(0.74mmol)产率28％MS(ESI，m/z)513(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.91(4H，m)，3.22-3.42(4H，m)，3.96(2H，br)，4.44(2H，br)，5.17(2H，br)，7.22-8.06(11H，m)实施例193 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-8-(1H-四唑-5-基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-8-氰基-1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮30mg(0.059mmol)溶解在甲苯2ml中，加入三丁基锡叠氮化合物0.032ml(0.11mmol)，120℃搅拌6小时。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，蒸去溶剂后将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量6.5mg(0.012mmol)产率20％MS(ESI，m/z)555(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.91(4H，m)，3.22-3.36(4H，m)，3.92(2H，br)，4.44(2H，br)，5.15(2H，br)，7.22-7.80(11H，m)实施例194 4-(4-氯苯甲酰基)-8-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-8-氰基-1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮60mg(0.118mmol)溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入乙二胺0.050ml，70℃搅拌4小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量4.5mg(0.006mmol)产率6％MS(ESI，m/z)556(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.91(4H，m)，3.22-3.36(4H，m)，4.03(2H，br)，4.48(2H，br)，5.18(2H，br)，7.26-8.12(11H，m)实施例195 4-(4-氯苯甲酰基)-N‘-羟基-2-氧-1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-2，3，4，5四氢化-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧基酰胺一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-8-氰基-1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮50mg(0.098mmol)溶解在乙醇5ml中，加入三乙胺0.040ml(0.294mmol)、羟胺8mg(0.196mmol)，70℃搅拌2小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量4.1mg(0.006mmol)产率6％MS(ESI，m/z)546(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.91(4H，m)，3.22-3.36(4H，m)，3.92(2H，br)，4.44(2H，br)，5.15(2H，br)，7.22-7.80(11H，m)实施例196 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢-2H-吡啶并(ピリド)[4，3-e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 (3-乙氧基羰基-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成将(3-碘-吡啶-4基)氨基甲酸叔丁酯0.5g(1.55mmol)溶解在DMF10ml中，加入三乙胺0.7ml(5.1mmol)、乙醇0.7ml、二(三苯基膦)钯(II)氯化物55mg(0.8mmol)，在一氧化碳存在下70℃搅拌一夜。蒸去溶剂用硅胶柱色谱进行精制，得到标题化合物。产量0.41g(1.54mmol)产率99％MS(ESI，m/z)267(MH+)H-NMR(CD3Cl)δ1.40(3H，t)，1.51(9H，s)，4.39(2H，q)，8.31(1H，d)，8.51(1H，d)，9.08(1H，d)工序2 (3-羟基甲基-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成将工序1所得(3-乙氧基羰基-4-基)氨基甲酸叔丁酯0.26g(0.98mmol)溶解在乙醚20ml中，在-10℃加入氢化锂铝110mg(2.9mmol)，搅拌30分钟。加入少量的水和硫酸钠，搅拌1小时后，过滤反应溶液。浓缩干燥滤液，得到标题化合物。产量0.21g(0.94mmol)产率96％H-NMR(CD3Cl)δ1.52(9H，s)，4.66(2H，s)，7.94(1H，s)，8.07(1H，d)，8.29(1H，d)工序3 4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢-2H-吡啶并[4，3-e][1，4]二氮杂-2-酮的合成将工序2所得(3-羟基甲基-4-基)氨基甲酸叔丁酯0.21g(0.94mmol)溶解在二氯甲烷20ml中，冰冷却下加入三乙胺0.2ml(1.4mmol)、甲磺酰氯0.1ml(1.3mmol)，搅拌2小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物与甘氨酸乙酯盐酸盐252mg(1.8mmol)溶解在乙醇15ml中，加入碳酸氢钠190mg(2.3mmol)，在80℃搅拌一夜。蒸去溶剂后，加入二氯甲烷，过滤。向滤液中加入4-氯苯甲酰氯0.2ml(1.5mmol)、三乙胺0.4ml(2.9mmol)，室温搅拌5小时。蒸去溶剂，用硅胶柱色谱进行粗精制。将所得粗制物溶解在THF1ml中，加入氢氧化锂水溶液0.4ml，搅拌一夜。蒸去溶剂，加入4当量盐酸二噁烷5ml，室温搅拌6小时。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在二氯甲烷8ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物100mg(0.59mmol)、三乙胺0.2ml(1.4mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理得到标题化合物。产量28mg(0.093mmol)产率27％MS(ESI，m/z)302(MH+)H-NMR(CD3OD)δ3.16-3.27(2H，m)，4.72(2H，br)，7.30-7.52(5H，m)，8.52(2H，br)，8.78(1H，br)工序4 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢-2H-吡啶并[4，3-e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将工序3所得4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢-2H-吡啶并[4，3-e][1，4]二氮杂-2-酮14mg(0.047mmol)溶解在DMF3ml中，加入氢化钠4mg(0.1mmol)，室温搅拌30分钟后，加入2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基氯13mg(0.059mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理得到标题化合物。产量4.3mg(0.007mmol)产率15％MS(ESI，m/z)487(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.98-4.80(8H，m)，5.19(2H，br)，5.81(1H，br)，5.91(1H，br)，7.24-7.70(10H，m)，8.63(1H，br)实施例197 1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-哌啶子基羰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一盐酸盐80mg(0.21mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物56mg(0.32mmol)、1-(t-丁氧基羰基)-4-哌啶羧酸51mg(0.24mmol)，加入三乙胺0.061ml(0.44mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml中，室温搅拌2小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量12mg(0.021mmol)产率10％MS(ESI，m/z)459(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.91(4H，m)，2.83-3.37(7H，m)，4.02(2H，br)，4.14(2H，br)，4.23(2H，br)，4.44(2H，br)，5.13(2H，br)，5.82(1H，br)，5.91(1H，br)，7.22-7.57(8H，m)实施例198 1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-[(1-甲基-4-哌啶子基)羰基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-4-(4-哌啶子基羰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐8mg(0.014mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入仲甲醛5mg、乙酸0.005ml(0.09mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠24mg(0.12mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量4mg(0.007mmol)产率49％MS(ESI，m/z)473(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-2.03(4H，m)，2.66-3.03(8H，m)，4.02(2H，br)，4.12(2H，br)，4.23(2H，br)，4.42(2H，br)，5.13(2H，br)，5.82(1H，br)，5.91(1H，br)，7.22-7.57(8H，m)实施例199 7-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-2，6，7，8四氢吡唑并[4，3，e][1，4]二氮杂-5(4H)-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 1-苄基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的合成将4-硝基-3-吡唑羧酸10g(63.7mmol)溶解在甲醇100ml中，冰冷却下滴加亚硫酰氯5.7ml(76.4mmol)，返回室温，搅拌2天。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在DMF150ml中，加入碳酸钾9.5g(68.8mmol)，苄基氯7.5ml(65.0mmol)，室温搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量10.5g(40.2mmol)产率63％H-NMR(CDCl3)δ3.99(3H，s)，5.34(2H，s)，7.28-7.33(2H，m)，7.39-7.45(3H，m)，8.00(1H，s)工序2 (1-苄基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)甲醇的合成将1-苄基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯2.04g(7.8mmol)溶解在乙醇10ml、THF10ml、1当量氢氧化钠5ml中，室温搅拌4小时。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法处理，蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在THF100ml中，冰冷却下加入三乙胺1.5ml(10.1mmol)、氯甲酸乙酯0.81ml(8.5mmol)，室温搅拌30分钟后，加入一块冰，加入硼氢化钠600mg(15.6mmol)，返回室温搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量1.4g(5.6mmol)产率73％H-NMR(CDCl3)δ4.92(2H，s)，5.27(2H，s)，7.27-7.37(2H，m)，7.39-7.45(3H，m)，8.04(1H，s)工序3 [((1-苄基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基]乙酸乙酯的合成将(1-苄基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)甲醇1.4g(5.6mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，加入甲磺酰氯0.53ml(6.7mmol)、三乙胺1.0ml(7.3mmol)，室温下搅拌2小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇50ml中，加入甘氨酸乙酯盐酸盐1.6g(11.2mmol)、碳酸氢钠1.4g(16.8mmol)，在70℃搅拌一夜。滤掉不溶物，蒸去溶剂后，用乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量1.5g(4.7mmol)产率84％H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，3.55(2H，d)，4.07-4.26(4H，m)，5.26(2H，s)，7.28-7.37(2H，m)，7.39-7.45(3H，m)，7.98(1H，d)工序4 [((4-氨基-1-苄基-1H-吡唑-3-基)甲基)(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯的合成[((1-苄基-4-硝基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基]乙酸乙酯1.5g(4.7mmol)溶解在50ml二氯甲烷中，冰冷却下加入4-氯苯甲酰氯0.71ml(5.6mmol)、三乙胺0.85ml(6.1mmol)，冰冷却下搅拌2小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。将所得粗制物溶解在乙醇100ml中，加入氯化锡5.3g(23.5mmol)，在70℃搅拌一夜。蒸去溶剂后，加入碳酸钠、乙酸乙酯，室温激烈搅拌。用乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。
产量600mg(1.4mmol)产率30％工序5 2-苄基-7-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-2，6，7，8四氢吡唑并[4，3，e][1，4]二氮杂-5(4H)-酮一三氟乙酸盐的合成将[((4-氨基-1-苄基-1H-吡唑-3-基)甲基)(4-氯苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯600mg(1.4mmol)、4-(1-吡咯烷羰基)苯甲醛343mg(1.7mmol)溶解在二氯甲烷10ml中，加入乙酸0.16ml(2.8mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠770mg(3.5mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在1当量氢氧化钠5ml、乙醇5ml、THF5ml中，室温搅拌5小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物237mg(1.4mmol)、三乙胺0.59ml(2.8mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量25mg(0.037mmol)产率3％MS(ESI，m/z)568(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.81(4H，br)，3.32(2H，br)，3.42(2H，br)，4.43(2H，br)，4.63(2H，br)，4.98(2H，br)，5.09(2H，br)，7.03-7.83(14H，m)工序6 7-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-2，6，7，8四氢吡唑并[4，3，e][1，4]二氮杂-5(4H)-酮一三氟乙酸盐的合成将2-苄基-7-(4-氯苯甲酰基)-4-[4-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-2，6，7，8四氢吡唑并[4，3，e][1，4]二氮杂-5(4H)-酮一三氟乙酸盐60mg(0.1mmol)溶解在苯5ml中，加入氯化铝70mg(0.5mmol)，回流加热6小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量17mg(0.029mmol)产率29％MS(ESI，m/z)478(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.81(4H，br)，3.32(2H，br)，3.42(2H，br)，4.43(2H，br)，4.63(2H，br)，5.01(2H，br)，7.18-7.66(10H，m)实施例200 7-脒基-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-7-氰基-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮30mg(0.059mmol)溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入碳酸铵30mg，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量6.9mg(0.010mmol)产率17％MS(ESI，m/z)528(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.97(2H，br)，4.12(2H，br)，4.23(2H，br)，4.57(2H，br)，5.24(2H，br)，5.81(1H，br)，5.91(1H，br)，7.18-8.04(11H，m)，9.05(2H，br)，9.23(2H，br)实施例201 8-脒基-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-8-氰基-1-[4-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮30mg(0.059mmol)溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml、乙醇1ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入碳酸铵30mg，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量7.3mg(0.011mmol)产率18％MS(ESI，m/z)530(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(4H，br)，3.29(2H，br)，3.38(2H，br)，3.86(2H，br)，4.43(2H，br)，5.23(2H，br)，7.2 1-8.03(11H，m)，9.38(2H，br)，9.57(2H，br)实施例202 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢-2H-吡啶并[4，3-e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成工序1 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氰基苄基)-1，3，4，5四氢-2H-吡啶并[4，3-e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将实施例196工序3所得4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢-2H-吡啶并[4，3-e][1，4]二氮杂-2-酮14mg(0.047mmol)溶解在DMF3ml中，加入氢化钠4mg(0.1mmol)，室温搅拌30分钟后，加入4-氰基苄基溴19mg(0.1mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量4.7mg(0.009mmol)产率19％MS(ESI，m/z)417(MH+)H-NMR(CDCl3)δ4.21(2H，br)，4.70(2H，br)，5.23(2H，s)，7.30-7.50(8H，m)，7.64(2H，d)，8.75(2H，m)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢-2H-吡啶并[4，3-e][1，4]二氮杂-2-酮二三氟乙酸盐的合成将工序1所得4-(4-氯苯甲酰基)-1-(4-氰基苄基)-1，3，4，5四氢-2H-吡啶并[4，3-e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐4.7mg(0.009mmol)溶解在4当量盐酸二噁烷溶液3ml、乙醇0.6ml中，室温搅拌2天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇5ml中，加入N-甲基乙二胺20mg(0.26mmol)，70℃搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量1.3mg(0.0018mmol)产率20％MS(ESI，m/z)474(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.01(3H，s)，3.80-4.25(6H，m)，4.61(2H，br)，5.25(2H，br)，7.20-7.85(10H，m)，8.55-8.68(2H，m)实施例203 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-2，3，4，5四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸一三氟乙酸盐的合成工序1 4-[((4-氯苯甲酰基)(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)甲基]-3-[(4-氰基苄基)氨基]苯甲酸甲酯的合成将实施例42工序2所得4-[((4-氯苯甲酰基)乙氧基羰基甲基氨基)甲基]-3-氨基苯甲酸甲酯1.86g(4.6mmol)、4-氰基苯甲醛0.73g(5.6mmol)溶解在二氯甲烷30ml中，加入乙酸0.3ml(5.0mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠1.46g(6.9mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量1.6g(3.1mmol)产率67％MS(ESI，m/z)520(MH+)H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，3.82-3.92(5H，m)，4.14(2H，q)，4.55(2H，br)，4.77(2H，s)，7.08-7.40(5H，m)，7.48(3H，m)，7.60-7.70(3H，m)工序2 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-2，3，4，5四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸一三氟乙酸盐的合成将工序1所得4-[((4-氯苯甲酰基)(2-乙氧基-2-氧乙基)氨基)甲基]-3-[(4-氰基苄基)氨基]苯甲酸甲酯1.6g(3.1mmol)溶解在THF14ml中，加入1M氢氧化锂6ml，室温搅拌8小时。以乙酸乙酯洗涤反应溶液后，向水层中加入1M盐酸，滤取析出的结晶得到粗制物。将所得粗制物溶解在30ml二氯甲烷中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物0.64g(3.8mmol)、三乙胺0.7ml(5.1mmol)，搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到白色固体。将所得白色固体溶解在4当量盐酸二噁烷溶液10ml、乙醇2ml中，室温搅拌1天。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在乙醇10ml中，加入N-甲基乙二胺80mg(1.08mmol)，70℃搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量26mg(0.05mmol)产率2％MS(ESI，m/z)517(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.02(3H，s)，3.70-4.18(6H，m)，4.59(2H，br)，5.22(2H，br)，7.30-7.92(11H，m)实施例204 4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-2，3，4，5四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸乙酯一三氟乙酸盐的合成按照与实施例203相同的操作而得到。产量86mg(0.13mmol)产率4％MS(ESI，m/z)545(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(3H，t)，3.02(3H，s)，3.82-4.33(8H，m)，4.59(2H，br)，5.22(2H，br)，7.30-7.92(11H，m)实施例205 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(7-异喹啉子基(イソキノリニル))-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成工序1 7-乙氧基羰基异喹啉的合成将7-羟基异喹啉0.89g(6.1mmol)溶解在二氯甲烷15ml中，冰冷却，加入吡啶1.1ml、三氟甲磺酸酸酐1.3ml(7.7mmol)，0℃搅拌1小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到油状物。将所得油状物溶解在DMF10ml中，加入三乙胺0.4ml(2.9mmol)，四三苯基膦钯50mg(0.04mmol)、1，3-二(二苯基膦)丙烷16mg(0.04mmol)、乙醇5ml，在一氧化碳存在下，在70℃搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量196mg(0.97mmol)产率16％MS(ESI，m/z)202(MH+)H-NMR(CD3Cl)δ1.48(3H，t)，4.47(2H，q)，7.70(1H，d)，7.88(1H，d)，8.30(1H，dd)，8.62(1H，d)，8.74(1H，s)，9.37(1H，s)工序2 7-氯甲基-异喹啉的合成将工序1所得7-乙氧基羰基异喹啉196mg(0.97mmol)溶解在乙醇15ml，冰冷却下，加入氢化锂铝110mg(2.9mmol)，室温搅拌2小时。加入水，搅拌2小时后，过滤反应溶液，浓缩滤液。将所得油状物溶解在二氯甲烷10ml中，加入三乙胺0.26ml(1.9mmol)，甲磺酰氯0.1ml(1.3mmol)，搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。产量84mg(0.47mmol)产率49％H-NMR(CD3Cl)δ4.77(2H，s)，7.63(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.82(1H，d)，7.96(1H，s)，8.55(1H，d)，9.25(1H，s)工序3 4-(4-氯苯甲酰基)-1-(7-异喹啉子基甲基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将4-(4-氯苯甲酰基)-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮90mg(0.3mmol)溶解在DMF8ml中，加入氢化钠14mg(0.35mmol)，室温搅拌30分钟后，加入工序2中所得7-氯甲基-异喹啉50mg(0.28mmol)，室温搅拌一夜。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量5.4mg(0.01mmol)产率3％MS(ESI，m/z)442(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ3.90-4.18(2H，m)，4.40-4.58(2H，br)，5.36(2H，br)，7.08-7.65(8H，m)，7.95(1H，br)，8.12-8.30(3H，m)，8.57(1H，d)，9.60(1H，s)实施例206 2-[4-((4-氯苯甲酰基)-8-(乙氧基羰基)-2-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂-1-基)甲基)苯基]-1，3-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-3-鎓一三氟乙酸盐的合成将实施例204所得4-(4-氯苯甲酰基)-2-氧-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-2，3，4，5四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-8-羧酸乙酯一三氟乙酸盐11mg(0.017mmol)溶解在乙腈3ml中，加入碳酸钾10mg(0.08mmol)、碘甲烷0.05ml(0.32mmol)，室温搅拌5小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量5.6mg(0.008mmol)产率49％MS(ESI，m/z)559(M+)H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H，t)，2.83(6H，s)，3.96(6H，m)，4.10-4.69(4H，m)，5.20(2H，br)，730-7.88(11H，m)实施例207 6-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1，3-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-3-鎓-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐的合成将6-氯-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄基]-1，3，4，5四氢化苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮一三氟乙酸盐12mg(0.019mmol)溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾5mg(0.036mmol)、碘甲烷0.010ml，室温搅拌4小时。蒸去溶剂，将所得粗制物按照与实施例1工序3相同的操作处理，得到标题化合物。产量4.1mg(0.006mmol)产率32％MS(ESI，m/z)523(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ2.84(6H，s)，3.95(4H，s)，4.03(2H，br)，4.62(2H，br)，5.21(2H，br)，7.17-7.66(11H，m)实施例208 (5aS，9aS)-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-十氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮的合成工序1 (cis)-(1R、2S)-2-(苄基氧羰基氨基)环己烷甲醇将(cis)-(1R、2S)-(+)-2-(苄基氨基)环己烷甲醇4.0g(18.3mmol)溶解在乙酸乙酯20ml中，加入10％钯-碳400mg，在氢气存在下，室温搅拌一夜。硅藻土过滤反应液，蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在二氯甲烷100ml中，冰冷却下加入三乙胺3.4ml(23.8mmol)、氯甲酸苄基酯3.2ml(21.9mmol)，返回室温搅拌一夜。以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量4.1g(15.6mmol)产率85％H-NMR(CDCl3)δ0.84-1.03(2H，m)，1.17-1.41(2H，m)，1.58-1.84(4H，m)，3.20-3.42(2H，m)，3.79-3.85(1H，m)，4.70(1H，d)，5.12(2H，s)，7.37(5H，br)工序2 [(((1S、2S)-2-(((苄基氧)羰基)氨基)环己基)甲基)氨基]乙酸乙酯的合成将(cis)-(1R、2S)-2-(苄基氧羰基氨基)环己烷甲醇1.7g(6.5mmol)溶解在100ml二氯甲烷中，加入吡啶鎓二氯化物(ピリジニウムジクロロメ-ト)1.7g、硅胶1.7g，搅拌一夜，硅藻土过滤后，蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在二氯甲烷100ml，加入甘氨酸乙酯盐酸盐1.1g(7.8mmol)、乙酸0.74ml(13mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠3.4g(16mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。产量1.0g(15.6mmol)产率45％H-NMR(CDCl3)δ0.85-1.83(11H，m)，3.20-3.42(2H，m)，3.79(4H，br)，4.18(2H，q)，5.12(2H，s)，7.36(5H，br)工序3 [(((1S、2S)-2-(((苄基氧)羰基)氨基)环己基)甲基)(t-丁氧基羰基)氨基]乙酸乙酯的合成将[(((1S、2S)-2-(((苄基氧)羰基)氨基)环己基)甲基)氨基]乙酸乙酯1.0g(15.6mmol)溶解在二氯甲烷20ml中，加入二叔丁基二羧酸酯0.75g(3.4mmol)、三乙胺0.6ml(4.3mmol)，室温搅拌2小时。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到粗制物。接着用硅胶柱色谱精制，得到标题化合物。
产量450mg(1.0mmol)产率35％工序4 (5aS，9aS)-4-(4-氯苯甲酰基)-1-[4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苄基]-十氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮的合成将[(((1S、2S)-2-(((苄基氧)羰基)氨基)环己基)甲基)(t-丁氧基羰基)氨基]乙酸乙酯225mg(0.5mmol)溶解在10ml乙酸乙酯中，加入10％钯-碳30mg，氢气存在下搅拌一夜。硅藻土过滤反应液，蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在二氯甲烷10ml中，加入4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)苯甲醛121mg(0.67mmol)、乙酸0.065ml(1.14mmol)，室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧硼氢化钠310mg(1.4mmol)，室温搅拌一夜。以二氯甲烷为萃取溶剂按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在乙醇2ml、1当量氢氧化钠2ml中，室温搅拌4小时。以乙酸乙酯为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物84mg(0.5mmol)、三乙胺0.14ml(1.0mmol)，搅拌一夜。以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗制物溶解在4当量盐酸二噁烷溶液5ml中，室温搅拌2小时。蒸去溶剂，将所得粗制物溶解在二氯甲烷5ml中，加入4-氯苯甲酰氯0.062ml(0.5mmol)、三乙胺0.14ml(1.0mmol)，室温搅拌4小时。蒸去溶剂将所得粗制物按实施例1工序3同样的操作处理，得到标题化合物。产量6.3mg(0.013mmol)产率3％MS(ESI，m/z)492(MH+)H-NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.83(8H，m)，2.07-2.42(2H，m)，3.21-3.48(3H，m)，4.17(2H，br)，4.27(2H，br)，4.81(1H，d)，5.83(1H，br)，5.93(1H，br)，7.20-7.64(11H，m)实施例209 活化血液凝固X因子抑制活性的测定向评价化合物的水溶液10μl中加入调制成pH8.4的100mM tris-盐酸缓冲液130μl，接着加入将人活化血液凝固X因子(EnzymeResearch公司制)用pH8.4 tris-盐酸缓冲液调制成0.5U/ml的溶液10μl，室温温育10分钟。接着加入将N-苯甲酰基-L-异亮氨酰基-L-谷氨酰基-甘氨酰基-L-精氨酰基-对硝基酰苯胺(アニリド)盐酸盐(((株)ペプチド研究所制)用pH8.4 tris-盐酸缓冲液调制成0.8mM的溶液50μl，测定吸光度，求出反应初始速度。以代替评价化合物的溶液而加入了调制成pH8.4的tris-盐酸缓冲液10μl的作为对照。吸光度的测定为，使用MICROPLATE READER Model 3550-UV(BIO RAD)，在405nm波长下以15秒间隔测定16分钟。求出将未添加评价化合物时的活化血液凝固下因子的活性(初始速度)抑制50％时的评价化合物的浓度的负对数(简称pIC50)，以此作为活化血液凝固X因子抑制活性的指标。代表性的化合物的活化血液凝固X因子抑制活性如表1所示。实施例210 凝血酶抑制活性的测定向评价化合物的水溶液10μl中加入调制成pH8.4的100mM tris-盐酸缓冲液130μl，接着加入将人的凝血酶(SIGMA公司制)用pH8.4tris-盐酸缓冲液调制成2U/ml的溶液10μl，室温温育10分钟。接着加入将D-苯基丙氨酰基-L-哌可啉基-L-精氨酰基-对硝基酰苯胺二盐酸盐(第一化学药品，S-2238)用pH8.4 tris-盐酸缓冲液调制成0.48mM的溶液50μl，测定吸光度，求出反应初始速度。以代替评价化合物的溶液而加入了调制成pH8.4的tris-盐酸缓冲液10μl的作为对照。吸光度的测定为，使用MICROPLATE READER Model 3550-UV(BIO RAD)，在405nm波长下以15秒间隔测定16分钟。求出将未添加评价化合物时的凝血酶的活性(初始速度)抑制50％时的评价化合物的浓度的负对数(简称pIC50)，以此作为凝血酶抑制活性的指标。代表性的化合物的凝血酶抑制活性如表1所示。实施例211 抗血液凝固活性的测定使用凝血酶原时间(PT)测定法确定抗血液凝固活性。PT测定按照如下所示进行。即，对健康人采血，加入10分之1容量的3.8％柠檬酸三钠水溶液，离心分离出血浆。向45μl血浆中加入含有评价化合物的DMSO溶液5μl，室温温育2分钟。将含有此血浆溶液的试管放在Sysmex CA-3000全自动血液凝固测定装置(东亚医用电子公司)后，在37℃下温育3分钟，加入Sysmex PT II(东亚医用电子公司，兔脑组织促凝血酶原激酶、13.2mM氯化钙)100μl。用同样装置自动测定PT。以代替评价化合物溶液而加入DMSO5μl的作为对照，求出使对照的PT延长到2倍的评价化合物浓度的负对数(简称pPT2)，以此作为抗血液凝固活性的指标。
表1

由此结果可知，本发明的苯并二氮杂衍生物对活化血液凝固X因子具有特异的高抑制活性，基于此而显示高抗凝固活性。
以下表示实施例中所述本发明化合物的结构式。 实施例1的化合物实施例2的化合物 实施例3的化合物实施例4的化合物 实施例5的化合物实施例6的化合物 实施例7的化合物 实施例8的化合物 实施例9的化合物 实施例10的化合物 实施例11的化合物 实施例12的化合物 实施例13的化合物实施例14的化合物 实施例15的化合物实施例16的化合物 实施例17的化合物实施例18的化合物 实施例19的化合物 实施例20的化合物 实施例21的化合物 实施例22的化合物 实施例23的化合物 实施例24的化合物 实施例25的化合物 实施例26的化合物 实施例27的化合物 实施例28的化合物 实施例29的化合物 实施例30的化合物 实施例31的化合物 实施例32的化合物 实施例33的化合物 实施例34的化合物 实施例35的化合物 实施例36的化合物 实施例37的化合物 实施例38的化合物 实施例39的化合物 实施例40的化合物 实施例41的化合物 实施例42的化合物 实施例43的化合物实施例44的化合物 实施例45的化合物实施例46的化合物 实施例47的化合物实施例48的化合物 实施例49的化合物 实施例50的化合物 实施例51的化合物 实施例52的化合物 实施例53的化合物 实施例54的化合物 实施例55的化合物实施例56的化合物 实施例57的化合物实施例58的化合物 实施例59的化合物实施例60的化合物 实施例62的化合物实施例61的化合物 实施例63的化合物实施例64的化合物 实施例65的化合物实施例66的化合物 实施例68的化合物实施例67的化合物 实施例69的化合物 实施例70的化合物 实施例71-1的化合物 实施例71-2的化合物 实施例72的化合物实施例73的化合物 实施例75的化合物实施例74的化合物 实施例76的化合物实施例77的化合物 实施例78的化合物实施例79的化合物 实施例80的化合物实施例81的化合物 实施例82的化合物实施例83的化合物 实施例85的化合物实施例84的化合物 实施例86的化合物 实施例87的化合物 实施例89的化合物实施例88的化合物 实施例90的化合物 实施例91的化合物 实施例92的化合物 实施例93的化合物 实施例94的化合物 实施例95的化合物 实施例96的化合物 实施例97的化合物 实施例98的化合物 实施例99的化合物 实施例100的化合物 实施例101的化合物 实施例102的化合物 实施例104的化合物 实施例105的化合物 实施例106的化合物 实施例107的化合物 实施例108的化合物 实施例109的化合物 实施例110的化合物 实施例111的化合物 实施例112的化合物 实施例113的化合物 实施例114的化合物 实施例115的化合物 实施例116的化合物 实施例117的化合物 实施例118的化合物 实施例119的化合物
实施例120的化合物 实施例121的化合物 实施例122的化合物 实施例123的化合物 实施例124的化合物 实施例125的化合物 实施例126的化合物 实施例127的化合物 实施例128的化合物 实施例129的化合物 实施例130的化合物 实施例131的化合物 实施例132的化合物 实施例133的化合物 实施例134的化合物 实施例135的化合物 实施例136的化合物 实施例137的化合物 实施例138的化合物实施例139的化合物 实施例140的化合物实施例141的化合物 实施例142的化合物实施例143的化合物 实施例144的化合物 实施例145的化合物 实施例146的化合物 实施例147的化合物 实施例148的化合物 实施例149的化合物 实施例150的化合物 实施例151的化合物 实施例152的化合物 实施例153的化合物 实施例154的化合物 实施例155的化合物实施例156的化合物 实施例157的化合物 实施例158的化合物 实施例159的化合物 实施例160的化合物 实施例161的化合物 实施例162的化合物 实施例163的化合物 实施例164的化合物 实施例165的化合物 实施例166的化合物 实施例167的化合物 实施例168的化合物 实施例169的化合物 实施例170的化合物 实施例171的化合物 实施例172的化合物 实施例173的化合物 实施例174的化合物 实施例175的化合物 实施例176的化合物 实施例177的化合物 实施例178的化合物 实施例179的化合物 实施例180的化合物 实施例181的化合物 实施例182的化合物 实施例183的化合物 实施例184的化合物 实施例185的化合物 实施例186的化合物 实施例187的化合物 实施例188的化合物 实施例189的化合物 实施例190的化合物 实施例191的化合物 实施例192的化合物 实施例193的化合物 实施例194的化合物 实施例195的化合物 实施例196的化合物 实施例197的化合物 实施例198的化合物 实施例199的化合物 实施例200的化合物 实施例201的化合物 实施例202的化合物 实施例203的化合物实施例204的化合物 实施例205的化合物实施例206的化合物 实施例207的化合物实施例208的化合物以本发明化合物或其盐作为有效成分的抗血液凝固剂基于优异的活化血液凝固X因子抑制作用而显示抗血液凝固作用。以本发明化合物或其盐作为有效成分的抗血液凝固剂还具有优异的经口吸收性。因此，本发明化合物可以用作脑梗塞、脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作(TIA)、蛛网膜下出血(血管痉挛)等脑血管疾病；急性和慢性心肌梗塞、不稳定心绞痛、冠状动脉血栓溶解等缺血性心脏病；肺梗塞、肺栓塞等肺血管疾病；末梢动脉闭塞症、深部静脉血栓形成、弥散性血管内凝血征以及人造血管形成手术或人造瓣膜替换后的血栓形成、冠状动脉旁路搭桥手术后的再闭塞和再狭窄、经皮腔内冠状动脉形成手术(PCTA)或经皮腔内冠状动脉再开通疗法(PTCR)等血液循环再建手术后的再闭塞和再狭窄、体外循环时的血栓形成等的预防·治疗剂。
权利要求
1.通式(1)所示苯并二氮杂衍生物或其可药用盐， [通式(1)中，环A表示碳数6～10的芳基、碳数3～10的杂芳基或碳数4～10的环烷基中的任一个，R1表示氢原子、卤基、羟基、碳数1～10的烷氧基、硝基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲烷磺酰氧基、亚甲二氧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氰基、碳数1～6的单或二烷基氨基、羧基、碳数2～7烷氧基羰基、碳数3～7的羟基羰基烯基、碳数4～8的烷氧基羰基烯基、膦酰基、碳数2～9的二烷氧基磷酰基、碳数1～4的一烷氧基羟基磷酰基、碳数1～6的烷基磺酰基、氨基磺酰基、碳数2～8的单或二烷基氨基磺酰基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、也可带有取代基的碳数6～10的芳基、也可带有取代基的碳数1～10的杂芳基、也可带有取代基的碳数6～10的芳基磺酰基、也可带有取代基的碳数4～10的杂芳基磺酰基、也可带有取代基的碳数1～8的酰基、用也可带有取代基的碳数6～10的芳基取代的碳数1～6的烷基、用也可带有取代基的碳数5～10的杂芳基取代的碳数1～6的烷基、用也可带有取代基的碳数1～6的烷基取代的碳数6～10的芳基、用也可带有取代基的碳数1～6的烷基取代的碳数5～10的杂芳基、也可带有取代基氨基、也可带有取代基的碳数1～7的氨基烷基、也可带有取代基的吡咯烷基、也可带有取代基的吡咯烷基氧基、也可带有取代基的哌啶基、也可带有取代基的哌啶基氧基、也可带有取代基的哌嗪基、也可带有取代基的哌嗪羰基、也可带有取代基的脒基或也可带有取代基的胍基中的任一个，其中，当R1具有取代基时的取代基表示，碳数1～6的烷基、卤基、羟基、碳数1～10烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氨基、碳数1～7的氨基烷基、碳数1～6的单或二烷基氨基、脒基、碳数2～7的单或二烷基脒基、碳数4～7的三烷基脒基、碳数5～8的四烷基脒基、胍基、碳数3～8的二烷基胍基、碳数4～9的三烷基胍基、碳数6～10的芳基、碳数1～10的杂芳基、用碳数6～10的芳基取代的碳数1～6的烷基、用碳数5～10的杂芳基取代的碳数1～6的烷基、用碳数1～6的烷基取代的碳数6～10的芳基、用碳数1～6的烷基取代的碳数5～10的杂芳基、碳数6～10的芳基磺酰基、碳数4～10的杂芳基磺酰基、羧基、碳数2～7的烷氧基羰基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪羰基、碳数6～10的烷基哌嗪羰基、碳数7～10的亚氨基烷基哌嗪羰基、哌啶基氧基、碳数6～10的烷基哌啶基氧基、碳数7～10的亚氨基烷基哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、碳数6～10的烷基吡咯烷基氧基、碳数7～10的亚氨基烷基吡咯烷基氧基、亚甲二氧基、氰基、碳数2～7的亚氨基烷基、碳数1～8的酰基、膦酰基、碳数2～9的二烷氧基磷酰基、碳数1～4的单烷氧基羟基磷酰基、碳数1～6的烷基磺酰基、氨基磺酰基或碳数2～8的二烷基氨基磺酰基中的任一个，环B、环C可以各自相同或不同、碳数6～10的芳基、碳数3～10的杂芳基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基中的任一个，R2表示氢原子、碳数1～6的烷基、卤基、羟基、碳数1～10的羟基烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数1～10的烷氧基烷基、硝基、甲酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氨基、碳数1～6的单或二烷基氨基、碳数1～9的氨基烷基、碳数2～9的单或二烷基氨基烷基、脒基、碳数2～7的单或二烷基脒基、碳数4～7的三烷基脒基、碳数5～8的四烷基脒基、胍基、碳数3～8的二烷基胍基、碳数4～9的三烷基胍基、亚甲二氧基、氰基、碳数2～7的亚氨基烷基、碳数1～8的酰基、哌啶基氧基、碳数6～10的烷基哌啶基氧基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基氧基、碳数8～14的烷氧基羰基哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、碳数5～9的烷基吡咯烷基氧基、碳数5～9的亚氨基烷基吡咯烷基氧基、碳数7～13的烷氧基羰基吡咯烷基氧基、吡咯烷基、碳数5～9的烷基吡咯烷基、碳数5～9的亚氨基烷基吡咯烷基、哌啶基、碳数6～10的烷基哌啶基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基、哌嗪基、碳数5～13的烷基哌嗪基、碳数6～9的亚氨基烷基哌嗪基、碳数6～10的芳基、碳数1～10的杂芳基、碳数6～10的芳基磺酰基、碳数4～10的杂芳基磺酰基、碳数7～10的亚氨基烷基哌嗪羰基、碳数6～10的烷基哌嗪羰基、哌嗪磺酰基、碳数5～9的烷基哌嗪磺酰基、碳数6～9的亚氨基烷基哌嗪磺酰基、碳数1～8烷基磺酰基、氨基磺酰基、碳数2～8的单或二烷基氨基磺酰基、碳数6～9的哌啶基烷基或碳数8～12的亚氨基烷基哌啶基烷基中的任一个，R3表示氢原子、卤基、羟基、碳数1～10的烷氧基、硝基、甲酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、亚甲二氧基、氰基、碳数2～7的亚氨基烷基、碳数1～8的酰基、哌啶基氧基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基氧基、碳数5～10的烷基哌啶基氧基、碳数8～14的烷氧基羰基哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、碳数5～9的亚氨基烷基吡咯烷基氧基、碳数5～10的烷基吡咯烷基氧基、碳数7～13的烷氧基羰基吡咯烷基氧基、碳数6～10的芳基磺酰基、碳数4～10的杂芳基磺酰基、碳数7～10的亚氨基烷基哌嗪羰基、哌嗪磺酰基、碳数6～9的亚氨基烷基哌嗪磺酰基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、也可带有取代基的氨基、也可带有取代基的碳数1～9的氨基烷基、也可带有取代基的吡咯烷基、也可带有取代基的哌啶基、也可带有取代基的哌嗪基、也可带有取代基的碳数6～10的芳基、也可带有取代基的碳数1～10的杂芳基、用也可带有取代基的碳数1～6的烷基取代的碳数6～10的芳基、用也可带有取代基的碳数1～6的烷基取代的碳数5～10的杂芳基、用也可带有取代基的碳数6～10的芳基取代的碳数1～6的烷基、用也可带有取代基的碳数5～10的杂芳基取代的碳数1～6的烷基、也可带有取代基的脒基或也可带有取代基的胍基、碳数6～9的哌啶基烷基或碳数8～12的亚氨基烷基哌啶基烷基中的任一个，R3具有取代基时的取代基表示，氢原子、碳数1～6的烷基、卤基、羟基、碳数1～10的羟基烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数1～10的烷氧基烷基、硝基、甲酰基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氨基、碳数1～6的单或二烷基氨基、碳数1～9的氨基烷基、碳数2～9的单或二烷基氨基烷基、脒基、碳数2～7的单或二烷基脒基、碳数4～7的三烷基脒基、碳数5～8的四烷基脒基、胍基、碳数3～8的二烷基胍基、碳数4～9的三烷基胍基、亚甲二氧基、氰基、碳数2～7的亚氨基烷基、碳数1～8的酰基、哌啶基氧基、碳数6～10的烷基哌啶基氧基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基氧基、碳数8～14的烷氧基羰基哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、碳数5～9的烷基吡咯烷基氧基、碳数5～9的亚氨基烷基吡咯烷基氧基、碳数7～13的烷氧基羰基吡咯烷基氧基、吡咯烷基、碳数5～9的烷基吡咯烷基、碳数5～9的亚氨基烷基吡咯烷基、哌啶基、碳数6～10的烷基哌啶基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基、哌嗪基、碳数5～13的烷基哌嗪基、碳数6～9的亚氨基烷基哌嗪基、碳数6～10的芳基、碳数1～10的杂芳基、碳数6～10的芳基磺酰基、碳数4～10的杂芳基磺酰基、碳数7～10的亚氨基烷基哌嗪羰基、碳数6～10的烷基哌嗪羰基、哌嗪磺酰基、碳数5～9的烷基哌嗪磺酰基、碳数6～9的亚氨基烷基哌嗪磺酰基、碳数1～8烷基磺酰基、氨基磺酰基或碳数2～8的单或二烷基氨基磺酰基中的任一个，R4，R5，R6，R7，R8以及R9可以各自相同或不同，代表氢原子、碳数1～6的烷基、卤基、羟基、碳数1～10的羟基烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数1～10的烷氧基烷基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、碳数1～6的单或二烷基氨基、碳数1～9的氨基烷基、碳数2～9的单或二烷基氨基烷基、亚甲二氧基、氰基、甲酰基、羧基、碳数2～7的烷氧基羰基、碳数3～9的烷氧基羰基烷基、碳数3～9的羟基羰基烷基、碳数3～7的羟基羰基烯基、碳数4～8的烷氧基羰基烯基、膦酰基、碳数2～9的二烷氧基磷酰基、碳数1～4的一烷氧基羟基磷酰基、碳数1～9的磷酰基烷基、碳数3～9的二烷氧基磷酰基烷基、碳数2～9的单烷氧基羟基磷酰基、2-羧基-2-氧乙基或碳数1～10的杂芳基中的任一个，X表示碳数1～6的亚烷基(链中还可包含-NH-、-C(＝O)、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-)，以及Z1和Z2可以分别相同或不同，代表氢原子、卤基、碳数1～6的烷基、羟基、碳数1～6的羟基烷基、碳数2～6的烷氧基烷基、碳数1～6的硫代烷基、碳数2～8的烷基硫代烷基、碳数1～6的氨基甲酰基烷基、碳数6～10的芳基、碳数1～10的杂芳基、经碳数1～6的烷基取代的碳数6～10的芳基、经碳数1～6的烷基取代的碳数4～10的杂芳基、碳数1～6的氨基烷基、羧基、碳数2～6的烷氧基羰基、碳数2～8的羟基羰基烷基、碳数3～8的烷氧基羰基烷基、碳数1～6的氨基烷基或碳数2～10的单或二烷基氨基烷基中的任一个，此外，Z1和Z2还可以结合成环，此时-Z1-Z2-表示亚乙基、三亚甲基或四亚甲基]。
2.根据权利要求1的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环A为碳数6～10的芳基、碳数3～10的杂芳基或碳数5或6的环烷基，R1表示氢原子、卤基、羟基、碳数1～10的烷氧基、三氟甲基、三氟甲烷磺酰氧基、氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氰基、碳数1～6的单或二烷基氨基、羧基、碳数2～7烷氧基羰基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、也可带有取代基的碳数2～7的氨基烷基、也可带有取代基的哌嗪羰基、也可带有取代基的脒基中的任一个，当R1具有取代基时的取代基为，碳数1～6的烷基、羟基、碳数1～6的单或二烷基氨基、碳数1～10的杂芳基、羧基、碳数2～7的烷氧基羰基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪羰基、碳数6～10的烷基哌嗪羰基、膦酰基、碳数2～9的二烷氧基磷酰基、碳数1～4的单烷氧基羟基磷酰基、碳数1～6的烷基磺酰基或碳数1～6的二烷基脒基中的任一个，R4和R5均为氢原子。
3.根据权利要求1的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环A表示苯基，R1表示氢原子、氯、羧基、碳数2～7烷氧基羰基、也可带取代基的氨基、也可带取代基的羟基或也可带有取代基的碳数1～6的烷基，当R1具有取代基时的取代基为，羟基、膦酰基、羧基、碳数2～7的烷氧基羰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、碳数1～6的单或二烷基氨基、哌嗪羰基、碳数6～10的烷基哌嗪羰基或碳数1～6的烷基磺酰基，以及R4和R5各自可相同也可不同，为氢原子、卤基、三氟甲基、甲氧基、羟基中的任一个。
4.根据权利要求1的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环B为碳数6～10的芳基或碳数4～10的杂芳基，R2为氯或溴，以及R6和R7可各自相同也可不同，为氢原子、卤基、三氟甲基、甲氧基或羟基中的任一个。
5.根据权利要求1的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环C为碳数6～10的芳基或哌啶基中的任一个，R3为卤基、硝基、碳数2～7的亚氨基烷基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、哌啶基氧基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基氧基、碳数5～10的烷基哌啶基氧基、也可带有取代基的氨基、也可带有取代基的碳数2～9的氨基烷基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、也可带有取代基的吡咯烷基、也可带有取代基的哌嗪基、也可带有取代基的碳数1～10的杂芳基或也可带有取代基的脒基中的任一个，当R3具有取代基时的取代基为，氢原子、碳数1～6的烷基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、碳数2～9的单或二烷基氨基烷基、碳数2～7的单或二烷基脒基、碳数4～7的三烷基脒基、吡咯烷基、哌啶基、碳数1～8的烷基磺酰基或吡啶基中的任一个，R8和R9可分别相同也可不同，分别为氢原子、卤基或吡啶基中的任一个，以及X为碳数1～3的亚烷基(链中也可含有-C(＝O)NH-)。
6.根据权利要求1的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中环C为苯基或哌啶基中的任一个，X为碳数1～6的亚烷基，R3为碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基或也可带有取代基的脒基，当R3具有取代基时的取代基为，碳数1～6的烷基或吡啶基，以及R8和R9可各自相同也可不同，为氢原子、卤基、三氟甲基、甲氧基或羟基中的任一个。
7.根据权利要求1的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环A表示苯基，R1表示氢原子、氯、羧基、碳数2～7烷氧基羰基、也可带取代基的氨基、也可带取代基的羟基或也可带有取代基的碳数1～6的烷基，当R1具有取代基时的取代基为，羟基、膦酰基、羧基、碳数2～7的烷氧基羰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、碳数1～6的单或二烷基氨基、哌嗪羰基、碳数6～10的烷基哌嗪羰基或碳数1～6的烷基磺酰基，环B为碳数6～10的芳基或碳数4～10的杂芳基，R2为氯或溴，以及环C为苯基或哌啶基中的任一个，R3为碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基或也可带有取代基的脒基，当R3具有取代基时的取代基为，碳数1～6的烷基或吡啶基，以及R4，R5，R6，R7，R8和R9可各自相同也可不同，为氢原子、卤基、三氟甲基、甲氧基或羟基中的任一个，以及X为碳数1～6的亚烷基。
8.根据权利要求1的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环A为苯基，R1为氢原子、氯、氨基、羧基、乙氧基羰基、羧乙基、乙氧基羰基乙基、吗啉烷基、羟基、甲基、膦酰基乙基、吗啉羰基乙基、哌嗪羰基乙基、异丙基哌嗪羰基乙基、甲烷磺酰基氨基丙基以及羟基丙基，环B为苯基和噻吩基中的任一个，R2为氯或溴，环C为苯基或哌啶基中的任一个，R3为异丙基、环己基、吡啶基、1-甲基-1H-咪唑-2-基基团、1，3-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-3-鎓-2-基基团、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基、1-吡咯烷基羰基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基(亚氨基)甲基以及1-亚氨基乙基-哌啶-4-基氧基中的任一个，R4，R5，R6，R7，R8和R9可各自相同也可不同，为氢原子或卤基中的任一个，X为亚甲基或亚乙基，以及Z1和Z2均为氢原子。
9.根据权利要求1的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环A表示碳数6～10的芳基或碳数4～10的杂芳基，R1表示氢原子、卤基、碳数1～6的烷基、羟基、碳数1～6羟基烷基、碳数1～10的烷氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氨基、碳数1～3的氨基烷基、碳数1～6单或二烷基氨基、碳数2～7的单或二烷基氨基烷基、碳数6～10芳基、碳数4～10的杂芳基、羰基、碳数2～7的烷氧基羰基、碳数2～7的羟基羰基烷基、碳数3～8的烷氧基羰基烷基、碳数3～7的羟基羰基烯基、碳数4～8的烷氧基羰基烯基、膦酰基、碳数2～9的二烷氧基磷酰基、碳数1～4的单烷氧基羟基磷酰基中的任一个，环B表示碳数6～10的芳基、碳数4～10的杂芳基、哌啶基、哌嗪基中的任一个，R2和R3各自可相同或不同，表示氢原子(只限于R2)、卤基、碳数1～6的烷基、羟基、碳数1～6羟基烷基、碳数1～10的烷氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、氨基、碳数1～3的氨基烷基、碳数1～6单或二烷基氨基、碳数2～7的单或二烷基氨基烷基、碳数6～10芳基、碳数4～10的杂芳基、脒基、碳数2～7的单或二烷基脒基、胍基、碳数3～8的二烷基胍基、亚甲二氧基、氰基、碳数2～7的亚氨基烷基、乙酰基、哌啶基氧基、碳数6～10的亚氨基烷基哌啶基氧基、碳数8～14的烷氧基羰基哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、碳数5～9的亚氨基烷基吡咯烷基氧基、碳数7～13的烷氧基羰基吡咯烷基氧基、碳数6～10的芳基磺酰基、碳数4～10的杂芳基磺酰基、碳数5～12的芳基烷基、碳数5～12的杂芳基烷基、碳数7～10的亚氨基烷基哌嗪羰基、哌嗪磺酰基、碳数6～9的亚氨基烷基哌嗪磺酰基、碳数6～9的哌啶基烷基或碳数8～12的亚氨基烷基哌啶基烷基中的任一个，环C表示碳数6～10的芳基、碳数4～10的杂芳基、哌啶基、哌嗪基，R4，R5，R6，R7，R8以及R9表示氢原子，X表示碳数1～6的烷基(链中可含有-NH-、-C(＝O)、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-)以及Z1和Z2都为氢原子。
10.根据权利要求9的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，其中，X为碳数1～6的烷基。
11.根据权利要求1或9的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环B为碳数6～10的芳基或碳数4～10的杂芳基，R2为卤基、碳数1～6的烷基、三氟甲基、碳数1～10的烷氧基中的任一个，以及，R6和R7均为氢原子。
12.根据权利要求1或9的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环B为带有取代基的碳数6～10的芳基或碳数4～10的杂芳基，R2为卤基、碳数1～2的烷基、三氟甲基、碳数1～3的烷氧基中的任一个，以及，R6和R7为氢原子。
13.根据权利要求1或9的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环B为碳数6～10的芳基或碳数4～10的杂芳基，R2为氯或溴中的任一个，以及，R8和R9均为氢原子。
14.根据权利要求13的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环B为苯基、萘基、吡啶基或噻吩基中的任一个。
15.根据权利要求1或9的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环C为碳数6～10的芳基或哌啶基中的任一个，R3为碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、卤基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、吡啶基、硝基、氨基、二烷基氨基、也可带有取代基的脒基或也可带有取代基的哌啶基氧基中的任一个，以及R8和R9均为氢原子。
16.根据权利要求1或9的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环C为苯基或4-哌啶基中的任一个，R3为碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、卤基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、4-吡啶基、硝基、氨基、二甲基氨基、也可带有取代基的脒基或也可带有取代基的哌啶基氧基中的任一个，以及R8和R9均为氢原子。
17.根据权利要求1或9的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环A表示苯基，环B表示苯基或噻吩基中的任一个，R2表示氯或溴中的任一个，环C表示苯基或哌啶基中的任一个，R3表示吡啶基，以及X表示亚甲基。
18.根据权利要求1或9的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环A表示苯基，环B表示苯基、吡啶基、噻吩基或萘基中的任一个，R2表示卤基、碳数1～6的烷基、三氟甲基或碳数1～10的烷氧基中的任一个，环C为苯基或哌啶基中的任一个，R3为碳数2～7的单或二烷基氨基甲酰基、卤基、吡啶基、硝基、氨基、也可带有取代基的碳数1～6的烷基、二烷基氨基、也可带有取代基的脒基或也可带有取代基的哌啶基氧基中的任一个，以及X为亚甲基。
19.根据权利要求1的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐，通式(1)中，环A表示苯基，环B表示苯基或噻吩基中的任一个，R2表示氯或溴中的任一个，环C表示苯基或哌啶基中的任一个，R3表示吡啶基，以及X表示亚甲基。
20.活化血液凝固X因子抑制剂，其含有权利要求1～19的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐作为有效成分。
21.医药组合物，其含有权利要求1～19的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐作为有效成分。
22.抗血液凝固剂或者血栓或栓塞的预防剂或治疗剂，其含有权利要求1～19的苯并二氮杂衍生物或其可药用盐作为有效成分。
全文摘要
本发明提供下式所示苯并二氮杂衍生物、其类似物或其可药用盐。本发明化合物对活化血液凝固X因子显示优异的抑制活性，可以使用其作为与活化血液凝固X因子有关的各种疾病的治疗药物
文档编号C07D243/24GK1476446SQ01819546
公开日2004年2月18日 申请日期2001年9月26日 优先权日2000年9月27日
发明者中川忠清, 德增宗孝, 田代和美, 高桥三雄, 栢原孝志, 竹花俊二, 梶谷友希, 吉田薰, 樱井邦弥, 二, 孝, 希, 弥, 志, 美, 雄 申请人:味之素株式会社