专利名称：用于制备头孢菌素的方法和酯衍生物的制作方法
背景技术：
本发明涉及在制备3-环醚-取代的头孢菌素中有用的对硝基苄基酯和烯丙酯的新制备方法。本发明还涉及使用三甲基膦制备以上对硝基苄基酯和烯丙酯的新方法。本发明还涉及3-环-醚取代的头孢菌素。这些化合物具有某些有益的性能，如晶形和高对映体过量(e.e.)。
由本发明的方法制备的3-环醚-取代的头孢菌素具有延长的和高水平的抗菌活性并在人和动物中具有良好的肠胃外吸收。由本发明的方法制备的3-环醚-取代的头孢菌素包含在头孢菌素核的3位的环醚取代基。
GB 1405758描述了某些3-环-醚取代的头孢菌素的可选择的制备方法。
J.Antibiotics(1994)，vol.47(2)，page 253和WO 92/01696也描述了如本文以下定义的式(I)化合物的可选择的制备方法和用于该方法的化合物。
美国专利6,020,329和6,077,952描述了3-环醚-取代的头孢菌素的盐、多晶型物、溶剂化物和水合物。
美国专利6,001,997描述了3-环醚-取代的头孢菌素的可选择的制备方法。
2000年11月30日提交的名为“Coupling Process AndIntermediates Useful For Preparing Cephalosporins(用于制备头孢菌素的偶合方法和中间产物)”的美国临时专利申请涉及制备3-环醚-取代的头孢菌素的中间产物和方法。
在此引用上述出版物、专利和专利申请的每一篇的全部内容作为参考。
本发明人发现了一种如本文以下定义的新的式(IIIa)化合物，该化合物对于制备如本文以下定义的式(I)化合物有用。
本发明人还发现了一种用于制备该式(I)化合物的高产率方法。
发明概述本发明涉及一种式(I)化合物的制备方法 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，优选对硝基苄基；而X是选自溴、氯、氟和碘的卤素，优选氯；该方法采用a)在溶剂中环化式(IIIa)的三甲基膦化合物 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，优选对硝基苄基，而R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，优选C6-10芳基C1-6烷基如苄基；以形成式(II)的化合物 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，优选对硝基苄基，而R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，优选C6-10芳基C1-6烷基如苄基；和如果需要的话，b)使该式(II)化合物与酸反应以形成该式(I)化合物。
除非另外指出，本文所用的术语“烷基”包括具有直链、支链部或其组合的饱和一价烃基。烷基无论在何处出现，可以任选被适宜的取代基取代。
除非另外指出，本文所用的术语“环烷基”包括单环或二环碳环(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、二环[2.2.1]庚烷基、二环[3.2.1]辛烷基和二环[5.2.0]壬烷基等)；任选包含1个或2个双键，并任选被1-3个以下所定义的适宜取代基取代，这些取代基如氟、氯、三氟甲基、(C1-4)烷氧基、(C6-10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-4)烷基，更优选氟、氯、甲基、乙基和甲氧基。
本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”如以上定义。
除非另外指出，本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘，优选溴或氯。
除非另外指出，本文所用的术语“芳基”包括由芳烃除去一个或多个氢而衍生的有机基团，如苯基或萘基，所述基团任选被1-3个适宜的取代基如氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-6)烷氧基、(C6-10)芳氧基、(C3-8)环烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-6)烷基取代。
除非另外指出，本文所用的术语“杂芳基”包括由芳香杂环化合物除去一个或多个氢而衍生的有机基团，如苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、2，3二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基，其中该(C1-10)杂芳基可任选在任何能够形成额外键的环碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、CN、OH、(C1-4)烷基、(C1-4)全氟代烷基、(C1-4)全氟代烷氧基、(C1-4)烷氧基和(C3-8)环烷氧基。由以上所列化合物衍生的上述基团在有可能处可以是C-连接的或N-连接的。例如，由吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。
除非另外指出，本文所用的术语“杂环基”包括由非芳香杂环化合物除去一个或多个氢而衍生的有机基团，如3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]-庚烷基、氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噻烷基、六氢吖庚因基、六氢嘧啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、喹嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、噻噁烷基和三噻烷基。由以上所列化合物衍生的上述基团在有可能处可以是C-连接或N-连接的。例如，由哌啶衍生的基团可以是哌啶-1-基(N-连接)或哌啶-4-基(C-连接)。由以上所列化合物衍生的上述基团可以任选在可能的位置被适宜的取代基如氧、F、Cl、Br、CN、OH、(C1-4)烷基、(C1-4)全氟代烷基、(C1-4)全氟代烷氧基、(C1-4)烷氧基或(C3-8)环烷氧基取代。
短语“适宜的取代基”意指化学和药学上可接受的官能团，即不消除本发明化合物的抑制活性的部分。这些适宜的取代基可以由本领域技术人员常规选择。适宜取代基的例举性实例包括但不限于卤素基团、全氟代烷基、全氟代烷氧基、烷基、羟基、氧基团、巯基、烷硫基、烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基、芳烷基或杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基、羧基、氨基、烷基-和二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基等。
术语“盐”意指式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐。用于制备上述的本发明的碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是这样的酸其形成无毒的酸加成盐，即含有药学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
可以用作制备酸性的式(I)化合物的药学上可接受的碱盐的试剂的碱是与这些化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括但不限于由如下药学上可接受的阳离子衍生的盐碱金属阳离子(如钾和钠)和碱土金属阳离子(如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低级链烷醇铵以及其它药学上可接受的有机胺的碱盐。
某些式(I)的化合物包含手性中心，并因此存在不同的对映体形式。本发明涉及式I化合物所有的光学异构体、对映体、非对映体和立体异构体和它们的混合物。本发明的化合物还存在不同的互变异构形式。本发明涉及式I的所有互变异构体。本领域技术人员熟知头孢菌素核在溶液中作为互变异构体的混合物存在。固体和液体形式的互变异构体的多种比率取决于分子上的多种取代基和用于分离化合物的特定的结晶技术。
在用于将式(IIIa)化合物转化为式(II)化合物的本发明方法的一个实施方案中，该R1为烯丙基。
在本发明的上述转化的另一个实施方案中，该R2为C1-6烷基，如甲基或乙基。在另一个实施方案中，该R2为C6-10芳基，如苯基。在另一个实施方案中，该R2为C6-10芳基C1-6烷基。
在上述转化的一个优选的实施方案中，R1无论在何处出现，为对硝基苄基；而R2无论在何处出现，为苄基。
用于上述转化的适宜溶剂包括甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈。优选溶剂为二氯甲烷。
式(IIIa)的化合物至式(II)的化合物的上述转化可以在大约40℃至大约60℃，优选大约65℃的温度下进行。上述转化可以进行大约1小时至大约24小时，优选进行大约16小时的时间。
在本发明方法的上述步骤b)的一个优选实施方案中，R1无论在何处出现，为对硝基苄基；而R2无论在何处出现，为苄基。
所述将式(II)化合物转化为式(I)化合物的本发明方法中的适宜的酸包括路易斯酸，如五氯化磷或五溴化磷；优选五氯化磷。
所述将式(II)化合物转化为式(I)化合物的本发明的方法在大约-40℃至大约+40℃，优选大约-40℃至大约+30℃的温度下进行。上述转化可以进行大约1小时至大约24小时，优选进行大约1小时的时间。
用于上述转化的适宜的溶剂包括甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈。优选溶剂为二氯甲烷。
本发明还涉及一种用于制备以上定义的式(IIIa)化合物的方法，该方法包括使式(IIIb)的化合物与三甲基膦在溶剂中和任选在碱存在下反应 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，优选对硝基苄基；R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基；而X为卤素，优选氯。
适宜的溶剂包括四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或它们的混合物；优选四氢呋喃。
用于处理的适宜的碱包括咪唑、2，6-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉或碳酸氢钠。在本发明的一个实施方案中，该碱为2，6-二甲基吡啶或N-甲基吗啉。在本发明的另一个实施方案中，该碱为吡啶。在本发明的一个优选的实施方案中，该碱为碳酸氢钠。优选上述的转化在处理期间用适宜的碱而进行。
用于式(IIIb)化合物至式(IIIa)化合物的上述转化的本发明的方法可以在大约-40℃至大约-20℃，优选从大约-40℃的温度下进行。上述的转化可以进行大约30分钟至大约1小时，优选进行大约1小时的时间。
本发明还涉及一种通过将式(IIIc)的化合物与卤化剂在溶剂中并在碱存在下反应而制备式(IIIb)的化合物的方法 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，优选对硝基苄基；而R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。
用于将式(IIIc)化合物转化为式(IIIb)化合物的上述本发明的方法中适宜的卤化剂包括亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷或三溴化磷。优选该卤化剂为亚硫酰氯。
本发明的上述转化中适宜的溶剂包括二氯甲烷或四氢呋喃。优选该溶剂为二氯甲烷。
本发明的上述转化中适宜的碱包括吡啶、2，6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉或咪唑。在本发明的一个实施方案中，该碱为2，6-二甲基吡啶或N-甲基吗啉。在本发明的另一个实施方案中，该碱为吡啶。在本发明的另一个实施方案中，该碱为咪唑。在一个优选的实施方案中，该碱为2，6-二甲基吡啶。
用于上述转化的本发明的方法在大约-40℃至大约-20℃，优选大约-20℃的温度下进行。上述转化可以进行大约15分钟至大约1小时，优选进行大约1小时的时间。
本发明还涉及一种通过将式(V)的化合物与式(IV)的化合物在溶剂存在下，任选在碱存在下反应而制备以上定义的式(IIIc)的化合物的方法
其中R1为对硝基苄基或烯丙基，优选对硝基苄基；而R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基； 其中Y为离去基团。
上述式(IV)化合物的适宜的离去基团包括溴、氯、氟、碘和甲苯磺酰基(tosylate)，优选溴或氯，最优选溴。
用于式(V)化合物至本发明式(IIIc)化合物的转化的上述方法的适宜的溶剂包括选自甲醇、乙醇和丙醇的醇；二氯甲烷；丙酮；二甲基甲酰胺或它们的混合物。在本发明的另一个实施方案中，该溶剂为二氯甲烷。在本发明的另一个实施方案中，该溶剂为丙酮和醇如甲醇的混合物。优选该溶剂为丙酮。
所述将式(V)的化合物转化为式(IIIc)的化合物的方法可以在大约10℃至大约25℃，优选大约20℃的温度下进行。上述转化可以进行大约2小时至大约24小时，优选进行大约4小时的时间。
在上述转化的一个实施方案中，所述反应在碱存在下进行，所述碱如异丙胺、吡啶或碳酸钾，优选吡啶。优选上述转化在没有碱的情况下进行。
在用于将式(V)的化合物转化式(IIIc)的化合物的本发明的上述方法的另一个实施方案中，可以通过以下方法现场制备式(IV)的化合物使式(V)的化合物与式(IVa)的化合物 和溴、氯或碘的水溶液或醇溶液反应；并使该水溶液或醇溶液与酸接触。适宜的酸包括对甲苯磺酸、高氯酸或稀磷酸，优选对甲苯磺酸。在该现场制备中，优选的溶剂为醇，如甲醇。上述的制备可以在60℃下进行2小时。
本发明还涉及一种通过使式(VIa)的化合物与酸在溶剂中反应而制备式(V)的化合物的方法 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，优选对硝基苄基；且其中R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。
用于式(VIa)化合物至式(V)化合物的上述转化的本发明的方法在大约20℃至大约25℃，优选大约20℃的温度下进行。上述转化可以进行大约2小时至大约24小时，优选进行大约2小时的时间。
上述方法的适宜的酸包括对甲苯磺酸或甲磺酸。优选的酸为对甲苯磺酸。
上述方法的适宜的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮或它们的混合物，优选该溶剂为丙酮。
本发明还涉及通过使式(VIb)的化合物与还原剂在溶剂中反应而制备式(VIa)的化合物的方法 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，优选对硝基苄基；且其中R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。
用于式(VIb)的化合物至式(VIa)的化合物的上述转化的本发明的上述方法的适宜还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢钠、硼烷或三乙酸基硼氢化钠(Sodium triacetoxyborohydride)。在本发明的一个实施方案中，该还原剂为硼氢化钠。优选该还原剂为三乙酸基硼氢化钠或硼氢化钠。最优选该还原剂为三乙酸基硼氢化钠。
用于上述转化的适宜的溶剂包括乙酸、二氯甲烷，四氢呋喃或它们的混合物。优选溶剂为二氯甲烷。当还原剂为硼氢化钠时，优选溶剂为乙酸。
上述转化可以在大约20℃至大约66℃的温度下进行。上述的转化可以进行大约4小时至大约24小时的时间。
本发明还涉及一种通过使式(XI)的化合物与式(X)的化合物在溶剂中，在碱优选催化量的碱存在下反应而制备式(VIa)的化合物的可选择的方法 其中R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基； 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，优选对硝基苄基。
用于式(XI)化合物至式(VIa)化合物的转化的本发明的上述方法的适宜溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物。在本发明的一个实施方案中，该溶剂为二氯甲烷和四氢呋喃的1∶1混合物。优选该溶剂为二氯甲烷。
上述转化的适宜的碱包括二异丙胺、三乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶。优选该碱为三乙胺。更优选该碱为催化三乙胺。
上述的转化可以在大约20℃至大约25℃的温度下进行。上述的转化可以进行大约30分钟至大约2小时，优选进行大约1小时的时间。
本发明还涉及一种用于制备式(VIb)的化合物的方法，该方法包括使式(VIII)的化合物与式(VII)的化合物在溶剂中在碱存在下反应 其中R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基；而L2为离去基团；R1-OH (VII)其中R1为对硝基苄基或烯丙基，优选对硝基苄基。
式(VII)化合物的适宜的L2离去基团包括卤素、叠氮基或C1-6烷氧基，优选卤素，如氯或溴。
式(VIII)的化合物至本发明的式(VIb)的化合物的上述转化中适宜的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物；优选二氯甲烷。
上述转化中适宜的碱包括二异丙胺、三乙胺、吡啶和2，6-二甲基吡啶，优选三乙胺。
上述转化可以在大约-78℃至大约25℃，优选大约-78℃的温度下进行。上述的转化可以进行大约5分钟至大约10分钟，优选进行大约5分钟的时间。
在式(VIII)的化合物至本发明的式(VIb)的化合物的转化的上述方法中，可以通过式(XI)的化合物与式(IX)的化合物在溶剂中在碱存在下反应而制备式(VIII)的化合物
其中R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基； 其中该L1和L2中的每一个为离去基团。
式(IX)化合物的适宜的L1和L2离去基团包括卤素、叠氮基和C1-6烷氧基，优选卤素，如溴和氯。
用于式(XI)化合物至式(VIII)化合物的转化的本发明的上述方法的适宜溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物，优选二氯甲烷。
上述方法的适宜的碱包括二异丙胺、三乙胺、吡啶和2，6-二甲基吡啶，优选三乙胺。
上述方法在大约-78℃至大约25℃，优选大约-78℃的温度下进行。上述转化可以进行大约5分钟至大约10分钟，优选进行大约5分钟的时间。
在式(XI)的化合物至式(VIII)的化合物的上述转化中，如以上所述，该式(VIII)的化合物可以被分离，或者可以继续直接在单罐反应中形成式(VIb)的化合物。优选在转化为式(VIb)的化合物之前分离式(VIII)的化合物。
本发明还涉及一种通过使式(VIc)的化合物与氧化剂在溶剂中反应而制备式(VIb)化合物的可选择的方法 其中R1为对硝基苄基或烯丙基；R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基；R3为氢或C1-6烷基，优选C1-6烷基如甲基；而R4为氢或C1-6烷基，优选C1-6烷基如甲基。
用于式(VIc)化合物至式(VIb)化合物的上述转化的适宜的氧化剂包括臭氧。
上述转化的适宜的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、醇(如异丙醇)或它们的混合物。优选该溶剂为二氯甲烷与异丙醇的混合物。
上述的转化可以在-70℃的温度下进行。上述的转化可以进行大约1小时至大约24小时，优选进行大约6小时的时间。
本发明还涉及通过使式(XI)的化合物与式(XII)的化合物在溶剂中在碱存在下反应而制备以上定义的式(VIb)化合物的另一种可选择的方法 其中R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基； 其中L3为卤素，如氯或溴；而R1为对硝基苄基或烯丙基，优选对硝基苄基。
用于式(XI)化合物至式(VIb)化合物的转化的上述方法的适宜溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物，优选二氯甲烷。
上述转化的适宜的碱包括二异丙胺、三乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶。优选该碱为三乙胺。
该转化可以在大约-40℃至大约25℃，优选大约20℃至大约25℃的温度下进行。上述转化可以进行大约5分钟至大约15分钟，优选进行大约10分钟的时间。
本发明还涉及式(I)的化合物 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，而X为卤素。
式(I)的化合物在高产率制备3-环醚-取代的头孢菌素中有用。这些化合物具有某些有益的性能，如结晶形态和高对映体过量(e.e.)在本发明的式(I)化合物的一个实施方案中，R1为烯丙基。在本发明的另一个实施方案中，R1为烯丙基，而X为卤素如氯或溴，优选氯。
在本发明的式(I)化合物的一个优选的实施方案中，R1为对硝基苄基。在本发明的一个更优选的实施方案中，R1为对硝基苄基，而X为氯。
本发明还涉及式(II)的化合物 其中R1为对硝基苄基或烯丙基；而R2为C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基；优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。
在本发明的式(II)化合物的一个实施方案中，R1为烯丙基。在本发明的另一个实施方案中，R1为烯丙基而R2为C1-6烷基如甲基。
在本发明的式(II)化合物的一个优选实施方案中，R1为对硝基苄基。在本发明的一个最优选的实施方案中，R2为苄基。
本发明还涉及式(III)的化合物
其中R1为对硝基苄基或烯丙基；R2为C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基；K为羟基、卤素或-P-(CH3)3；其中当K为羟基或卤素时C-K键为单键，而在K为-P-(CH3)3时C-K键为双键。
相应地，式(III)的化合物包括式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的化合物 和 在本发明的式(III)化合物的一个实施方案中，式(III)的化合物具有式(IIIa)，其中R1为对硝基苄基；而R2为C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基。在式(IIIa)化合物的另一个实施方案中，R1为烯丙基；而R2为C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基，优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。在式(IIIa)化合物的一个优选的实施方案中，R1为对硝基苄基，而R2为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。
在本发明的式(III)化合物的另一个实施方案中，式(III)的化合物具有式(IIIb)，其中R1为对硝基苄基而R2为C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基。在式(IIIb)化合物的一个实施方案中，R1为烯丙基而R2为C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基，优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。在式(IIIb)化合物的一个优选的实施方案中，R1为对硝基苄基而R2为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。
在本发明的式(III)化合物的另一个实施方案中，式(III)的化合物具有式(IIIc)，其中R1为对硝基苄基而R2为C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基。在式(IIIc)化合物的一个实施方案中，R1为烯丙基而R2为C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基，优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。在式(IIIc)化合物的一个优选的实施方案中，R1为对硝基苄基而R2为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。
本发明还涉及式(V)的化合物 其中R1为对硝基苄基或烯丙基；而R2为C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基；优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。
在本发明的式(V)化合物的一个实施方案中，R1为烯丙基。在本发明的另一个实施方案中，R1为烯丙基而R2为C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基。在本发明的一个优选的实施方案中，R1为对硝基苄基而R2为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。
本发明还涉及式(VI)的化合物 其中R1为对硝基苄基或烯丙基；R2为C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基；T为羟基或＞O；其中C-T键在T为羟基时为单键，而当T为＞O时为双键。
相应地，式(VI)的化合物选自式(VIa)和(VIb)的化合物 和 在本发明的式(VI)化合物的一个实施方案中，式(VI)的化合物具有式(VIa)，其中R1为烯丙基而R2为C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基，优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。在本发明的式(VIa)化合物的一个优选的实施方案中，R1为对硝基苄基而R2为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。
在本发明的式(VI)化合物的另一个实施方案中，式(VI)的化合物具有式(VIb)，其中R1为烯丙基而R2为C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或二噻烷基，优选C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。在本发明的式(VIb)化合物的一个优选的实施方案中，R1为对硝基苄基而R2为C6-10芳基C1-6烷基如苄基。
本发明的具体化合物包括式(I)的化合物包括7-氨基-8-氧代-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯；7-氨基-8-氧代-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸烯丙酯；和它们的盐。
式(II)的化合物包括8-氧代-7-苯基乙酰基氨基-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯；8-氧代-7-苯基乙酰基氨基-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸烯丙酯；和它们的盐。
式(III)的化合物包括{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-(三甲基-α-亚膦基(phosphanylidene))-乙酸4-硝基-苄酯；{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-(三甲基-α-亚膦基)-乙酸烯丙酯；氯-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸4-硝基-苄酯；
氯-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸烯丙酯；羟基-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸4-硝基-苄酯；羟基-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸烯丙酯；和它们的盐。
式(V)的化合物包括羟基-(2-巯基-4-氧代-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酸4-硝基苄酯；羟基-(2-巯基-4-氧代-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酸烯丙酯；和它们的盐。
式(VI)的化合物包括(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羟基-乙酸4-硝基-苄酯；(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羟基-乙酸烯丙酯；(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-氧代-乙酸4-硝基苄酯；(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-氧代-乙酸烯丙酯；和它们的盐。
上述的新化合物在制备3-环醚-取代的头孢菌素中有用。
发明详述在以下的反应路线中例示了本发明的方法和本发明化合物的制备。除非另外指出，在以下的反应路线和讨论中，取代基R1、R2、R3、R4、X、L1、L2和L3如以上定义。
路线1
路线2
路线3
路线1涉及式(I)化合物的制备。参照路线1，可以通过式(II)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基)与酸在溶剂中反应而制备式(I)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基)。适宜的酸包括路易斯酸，如五氯化磷或五溴化磷，优选五氯化磷。适宜的溶剂包括甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或乙腈，优选二氯甲烷。上述方法可以在大约-40℃至大约+40℃的温度下进行。上述方法进行大约1小时至大约24小时的时间。
可以通过以下方法制备式(II)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基)环化式(IIIa)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基)；在溶剂中加热该式(IIIa)的化合物。
用于将式(IIIa)化合物转化为式(II)化合物的上述方法是所谓的分子内维悌希类型反应，且一般通过加热以上式(IIIa)的化合物而进行。适宜的溶剂包括甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈，优选二氯甲烷。上述方法在大约40℃至大约160℃的温度下进行。上述方法进行大约1小时至大约24小时，优选进行大约16小时的时间。
上述式(IIIa)的化合物至式(I)的化合物的转化可以作为两步法完成，其中式(II)的化合物可以被分离，但优选作为一步反应完成而不分离磷叶立德。
可以通过路线2的方法制备式(IIIa)的化合物。
路线2涉及通过本发明的方法制备式(IIIa)的化合物，其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。式(IIIa)的化合物是在路线1中制备式(I)的化合物中有用的中间产物。
参照路线2，可以通过使式(IIIb)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基，而X优选为氯)与三甲基膦在溶剂中，任选在适宜的碱存在下反应而制备上述式(IIIa)的化合物。
适宜的溶剂包括四氢呋喃、乙腈和二氯甲烷，优选四氢呋喃。适宜的碱包括咪唑、2，6-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉或碳酸氢钠，优选碳酸氢钠。优选在处理期间与适宜的碱一起进行反应。上述方法在大约-40℃至大约-20℃的温度下进行。上述方法进行大约30分钟至大约1小时的时间。
可以通过使式(IIIc)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基)与卤化剂在碱存在下在溶剂中反应而制备式(IIIb)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基)。适宜的卤化剂包括亚硫酰氯、亚硫酰溴、三溴化磷或三氯化磷，优选亚硫酰氯。适宜的碱包括吡啶、2，6二甲基吡啶、N-甲基吗啉或咪唑，优选2，6-二甲基吡啶。适宜的溶剂包括四氢呋喃或二氯甲烷，优选二氯甲烷。上述方法在大约-40℃至大约-20℃，优选大约-20℃的温度下进行。上述方法进行大约15分钟至大约1小时，优选进行大约1小时的时间。
可以通过使式(V)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基)与式(IV)的化合物在溶剂中反应而制备式(IIIc)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基) 其中Y为离去基团如溴、氯、氟、碘或甲苯磺酰基，优选溴。适宜的溶剂包括诸如甲醇、乙醇和丙醇的醇；二氯甲烷；丙酮；二甲基甲酰胺或它们的混合物。上述方法在大约10℃至大约25℃的温度下进行。上述方法进行大约4小时至大约24小时的时间。
式(IV)的化合物是已知的化合物，并可以由标准方法制备。例如，其中的Y为氯或溴的式(IV)化合物可以由式(Iva)的化合物 通过以下方法制备使该式(IVa)的化合物与卤化剂如亚硫酰氯或三溴化磷反应以形成相应的酰基卤(如氯甲酰四氢呋喃或溴甲酰四氢呋喃)。使该酰基卤与重氮甲烷反应形成重氮化合物。然后用氯化氢或溴化氢处理所得的重氮化合物以形成相应的式(IV)的化合物。
式(IVa)的化合物、相应的酰基卤和重氮甲烷可商购得到。
可选择地，可以通过以下方法现场制备式(IV)的化合物使相应的式(IVb)的羧酸 与卤化剂在甲醇或水溶液中反应；然后使该溶液与酸优选对甲苯磺酸接触。适宜的卤化剂包括溴、氯或碘，优选溴。
本领域技术人员将理解，在本发明的方法中，现场制备的式(IV)的化合物随后与式(V)的化合物通过上述方法反应以制备式(IIIc)的化合物。
可以通过路线3的方法制备式(V)的化合物。
路线3涉及通过本发明的方法制备式(V)的化合物，其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。式(V)的化合物是由式(IIIa)的化合物制备式(I)的化合物中有用的中间产物。在路线1和2中描述了式(V)的化合物至式(I)的化合物的转化。参照路线3，可以通过使式(VIa)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基)与酸在溶剂中反应而制备式(V)的化合物。适宜的酸包括对甲苯磺酸和甲磺酸，优选对甲苯磺酸。适宜的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮或它们的混合物，优选二氯甲烷。上述方法在大约20℃至大约25℃的温度下进行。上述方法进行大约2小时至大约24小时的时间。
可以通过使式(VIb)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基)与还原剂在溶剂中反应而制备式(VIa)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基。适宜的还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢钠、硼烷和三乙酸基硼氢化钠，优选三乙酸基硼氢化钠或硼氢化钠。适宜的溶剂包括乙酸、二氯甲烷、四氢呋喃、醇(如异丙醇)或它们的混合物。当还原剂为三乙酸基硼氢化钠时，优选溶剂为二氯甲烷。当还原剂为硼氢化钠时，优选溶剂为乙酸。上述的方法在大约20℃至大约66℃的温度下进行。上述方法进行大约4小时至大约24小时的时间。
可选择地，可以通过使式(XI)的化合物(其中R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基)与式(X)的化合物在碱存在下在溶剂中反应而制备式(VIa)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基) 其中R1优选为对硝基苄基。适宜的碱包括二异丙胺、三乙胺、吡啶和2，6-二甲基吡啶，优选三乙胺，更优选三乙胺起催化作用。适宜的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物。上述方法在大约20℃至大约25℃的温度下进行。上述方法进行大约30分钟至大约2小时，优选进行大约1小时的时间。
式(X)和(XI)的化合物各自是已知的，并可以商购得到。
可以通过使式(VIII)的化合物(其中R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基，而该L2为卤素，如溴或氯)与式(VII)的化合物在溶剂中在碱存在下反应而制备式(VIb)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基)R1-OH (VII)其中R1优选为对硝基苄基。
通过使该式(XI)的化合物与式(IX)的化合物在溶剂中，任选在碱存在下反应而制备该式(VIII)的化合物 其中L1和L2中的每一个为离去基团，如卤素，优选氯。适宜的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物，优选二氯甲烷。适宜的碱包括二异丙胺、三乙胺、吡啶和2，6-二甲基吡啶，优选三乙胺。上述方法在大约-78℃至大约25℃，优选大约-78℃的温度下进行。上述方法进行大约5分钟至大约10分钟，优选进行大约5分钟的时间。
式(VIII)的化合物可以被分离，或者可以不分离而继续下一步骤。优选分离式(VIII)的化合物。
式(VII)和(IX)的化合物可商购得到。
可选择地，可以通过使式(VIc)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基；R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基，R3优选为C1-6烷基如甲基，而R4优选为C1-6烷基如甲基)与氧化剂在溶剂中反应而制备式(VIb)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基)。适宜的氧化剂包括臭氧。适宜的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物，优选二氯甲烷。上述反应在大约-70℃的温度下进行。上述方法进行大约1小时至大约24小时的时间。
式(VIc)的化合物可以商购得到。
可选择地，可以通过使式(XI)的化合物(其中R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基)与式(XII)的化合物在溶剂中在碱存在下反应而制备式(VIb)的化合物(其中R1优选为对硝基苄基，而R2优选为C6-10芳基C1-6烷基，如苄基) 其中R1优选为对硝基苄基，而L3为离去基团，如卤素，优选氯。适宜的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃或它们的混合物。适宜的碱包括二异丙胺、三乙胺，吡啶或2，6-二甲基吡啶。上述方法在大约-40℃至大约25℃的温度下进行。上述方法进行大约5分钟至15分钟。
式(XII)的化合物可商购得到。
式(I)的化合物可用于制备3-环醚取代的头孢菌素，即式(Ia)的活性化合物 其中基团CO2R5为羧酸或羧酸盐；而R6具有下式 其中A1为C6-10芳基，C1-10杂芳基或C1-10杂环基；A2为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷基(CO)(C1-6)烷基-O-、HO(CO)(C1-6)烷基、单-(C6-10芳基)(C1-6烷基)、二-(C6-10芳基)(C1-6烷基)或三-(C6-10芳基)(C1-6烷基)。
用于将上述式(I)的化合物转化为上述式(Ia)的化合物的方法在2000年11月30日提交的名称为“Coupling Process and IntermediatesUseful For Preparing Cephalosporins(用于制备头孢菌素的偶合方法和中间产物)”的美国临时专利申请中提及。该活性化合物具有对抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的活性。用于测定活性的方法和配制并施用活性化合物的方法公开在2000年2月1日授权的美国专利No.6,020,329中。在上述的专利中还描述了治疗方法，本文引用上述专利作为参考。
由本发明的方法制备的化合物可以用溶剂如有机溶剂结晶或再结晶。在这些情况下，可以形成溶剂化物。本发明在其范围内包括化学计量溶剂化物，该溶剂化物包括水合物以及可以通过诸如冻干的方法生产的含有可变量的水的化合物。
以下实施例例示了本发明化合物的制备。熔点未校正。NMR数据以百万分之几(ppm)为单位报道，并参照来自样品溶剂(氘氯仿，除非另外特指)的氘固定信号。商业试剂不经进一步纯化而使用。室温或环境温度指20-25℃。为方便起见并使产率最大化，所有非水反应在氮气氛下进行。减压下浓缩指使用旋转式蒸发器。TLC代表薄层液相色谱法。HPLC代表高压液相色谱法。GC代表气相色谱。CAM代表钼酸铈铵。UV代表紫外(线)。
实施例17-氨基-8-氧代-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯-20℃下将亚硫酰氯(45ml，0.615mol)滴加到羟基-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸4-硝基-苄酯(202g，0.362mol)和2，6-二甲基吡啶(58ml，0.500mol)在二氯甲烷(4升)中的溶液中。搅拌1小时后，用饱和氯化钠(1升)洗该溶液两次并浓缩形成氯-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸4-硝基苄基酯，此化合物不经分离而继续下一步骤。将在四氢呋喃中的三甲基膦溶液(110ml，3M，330mmol)加到以上浓缩溶液，将溶液搅拌1小时，用稀释的碳酸氢钠和饱和氯化钠洗以形成{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-(三甲基-α-亚膦基)-乙酸4-硝基-苄酯，此化合物不经分离而继续下一步骤。回流下搅拌16小时后，用水和饱和氯化钠洗溶液以形成8-氧代-7-苯基乙酰基氨基-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯，此化合物不经分离而继续下一步骤。将溶液浓缩并冷却至-40℃，然后滴加五氯化磷(104g，0.5mol)。加入在二氯甲烷(60ml)中的α-甲基吡啶(92ml)溶液，同时保持温度在-40℃至-30℃之间。将混合物搅拌1小时，然后加入异丙醇(660ml)。将反应混合物加温至22℃，制成颗粒，过滤并干燥得到标题化合物(250g，45％)。
实施例28-氧代-7-苯基乙酰基氨基-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯此标题化合物在实施例1中制备，但不经分离而继续下一步骤。
实施例3{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-(三甲基-α-亚膦基)-乙酸4-硝基-苄酯此标题化合物在实施例1中制备，但不经分离而继续下一步骤。
实施例4氯-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸4-硝基-苄酯此标题化合物在实施例1中制备，但不经分离而继续下一步骤。
实施例5羟基-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸4-硝基-苄酯合并溴(51g)和甲醇(270mL)，然后在30℃下滴加在甲醇(30mL)中的(S)-1-(四氢-2-呋喃基)-乙酮(30g)溶液。然后加入硫代硫酸钠水溶液，随后加入二氯甲烷(300mL)。分层并用碳酸氢钠水溶液(300mL)将有机层洗两次。浓缩所得的有机层，然后加入丙酮(600mL)和对甲苯磺酸(6g)。加热回流2小时后，冷却反应物，并装入(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羟基-乙酸4-硝基-苄酯(100g)和额外的对甲苯磺酸(6g)。形成羟基-(2-巯基-4-氧代-3苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酸4-硝基-苄酯，此化合物不经分离而继续下一步骤。将所得的溶液搅拌2小时，然后用吡啶调节pH在3和4之间。浓缩反应物，然后加入水(180mL)、二氯甲烷(600mL)和盐酸(9mL，15％)以调节pH在1和2之间。分层并用甲醇(600mL)置换二氯甲烷。加入异丙醇(300mL)以完成沉淀，并将所得的浆制成颗粒，过滤并用异丙醇洗滤饼。真空下干燥产物得到标题化合物。
实施例6羟基-(2-巯基-4-氧代-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酸4-硝基-苄酯此标题化合物在实施例5中制备，但不经分离而继续下一步骤。
实施例7(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-氧代-乙酸4-硝基苄酯方法A往磁力搅拌的、氮覆盖的、250ml圆底烧瓶中加入5.0g(22.9mmol，1.0当量)3-苄基-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮、5.98g(26.3mmol，1.15当量)乙醛酸对硝基苄酯一水合物和75ml二氯甲烷。往此搅拌的浆中加入0.22ml(1.6mmol，0.7当量)三乙胺。在加入三乙胺后固体将缓慢地进入溶液。搅拌大约1小时。通常，所有的固体将处在溶液中，而乙酸乙酯(乙酸乙酯，CAM染色)显示无残留的3-苄基-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮。
用0.1M盐酸将溶液酸化至pH4-5。静置并分层。用50ml水将下(有机)层洗两次(可以加入盐水以保持乳液)。用无水硫酸镁干燥溶液并真空浓缩。9.37g油状泡沫，标题化合物产率96％。
方法B合并异丙醇(500mL)、二氯甲烷(1800mL)和(1R)-(4-硝基苯基)甲基酯-α，1-甲基亚乙基)-7-氧代-3-(苯基甲基)-4-硫杂-2，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-6-乙酸(250g)，并在-70℃下冷却反应混合物。往冷却的反应混合物中冒泡通过臭氧直至完成臭氧解以形成3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羟基-乙酸4-硝基-苄酯，此化合物不经分离而继续下一步骤。往所得的溶液中加入冰醋酸(625mL)和异丙醇(750mL)的混合物，然后加入异丙醇(100mL)、水(100mL)和硼氢化钠(22g)的混合物。完成还原后，加入偏亚硫酸氢钠水溶液，然后用盐酸(15％)调节pH至1.5-2.5。分层并用氯化钠水溶液(1000mL)洗有机层两次。真空浓缩有机层，并将所得的浆制成颗粒，过滤并用异丙醇洗滤饼。真空干燥产物得到标题化合物。
实施例8(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基-丁-2-烯酸4-硝基-苄酯方法A往置于氮气氛下的配备磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入3-苄基-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮(0.76g，3.5mmol，1.0当量)、二氯甲烷(8.0ml)和三乙胺(0.64ml，4.6mmol，1.3当量)。将此浆冷却至-78℃，然后在1分钟内加入在二氯甲烷中的2M草酰氯溶液(1.85ml，3.7mmol，1.05当量)。溶液的颜色变为暗红/棕色。薄层色谱(乙酸乙酯，UV，CAM染色)表明反应在5分钟后完成。然后一次性加入在二氯甲烷(5.0ml)中的(4-硝基苯基)甲醇(0.54g，3.5mmol，1.0当量)和三乙胺(0.64ml，4.6mmol，1.3当量)的溶液。薄层色谱(乙酸乙酯，UA，CAM染色)表明反应在5分钟后完成。用水(15ml)终止反应。然后顺序地用饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)和饱和氯化钠水溶液(15ml)洗有机层。在用硫酸镁干燥和炭处理之后，真空浓缩有机溶液得到标题化合物(1.0g，2.35mmol，67％产率)，为一种暗棕色固体。
方法B
往置于氮气氛下的配备磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入3-苄基-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮(161mg，0.74mmol，1.0当量)、二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.22ml，1.55mmol，2.1当量)。在20-25℃下搅拌此溶液并一次性加入氯-氧代-乙酸4-硝基-苄酯(198mg，0.81mmol，1.1当量)。在大约10分钟内最初浅黄色的溶液变成浅橙色。然后用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液顺序洗反应物。然后用硫酸镁干燥有机层并真空浓缩得到标题化合物(250mg，0.55mmol，79％产率)，为一种浅橙色固体。
制备1氯-氧代-乙酸4-硝基-苄酯往置于氮气氛下的配备磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入二氯甲烷(60ml)，然后加入在二氯甲烷中的2M草酰氯溶液(15.0ml，30mmol，1.0当量)。在冰水中将溶液冷却至0-5℃。然后向草酸氯溶液中一次性加入(4-硝基-苯基)-甲醇(4.59g 30mmol，1.0当量)。在加完对硝基苄醇后，在20-25℃下将反应物搅拌24小时。然后真空浓缩溶液并用己烷滴定得到标题化合物(5.6g，23mmol，77％产率)，为一种白色固体。
实施例93-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羟基-乙酸4-硝基-苄酯此标题化合物在实施例8方法B中制备，但不经分离而继续下一步骤。
实施例107-氨基-8-氧代-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸烯丙酯往10升玻璃容器中加入二氯甲烷(4.50升)，然后加入五氯化磷(277.0g，1.33摩尔)。用氮气吹扫容器，并在最大温度25℃下加入吡啶(350.4g，4.43摩尔)。然后将溶液冷却回至-20℃。将8-氧代-7-苯基乙酰基氨基-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸烯丙酯(190.0g，0.443摩尔)溶于二氯甲烷(350ml)中，将其加到顶部容器，并在-20℃下将其装到二氯甲烷溶液中，持续大约20分钟。用二氯甲烷冲洗用于溶解的烧杯和顶部烧瓶。使溶液温至0℃并在此温度下搅拌1小时。
然后将溶液取样分析。完成后于-20℃下加入甲醇(3.70升)，并确保二氯甲烷溶液不升温至10℃以上。终止过程一般耗时90分钟，此后可使温度升至0℃，随后将溶液搅拌30分钟。在最大5℃的温度下将7％碳酸钠溶液(10升)加到甲醇溶液，使pH至7-7.5。观察到一些起泡。然后将溶液转至20升分液漏斗并分离两相。然后用二氯甲烷(1.5升)萃取含水相。此后，用20％饱和氯化钠(1.5kg)洗合并的二氯甲烷相，并用硫酸钠(50g)干燥，得到标题化合物。
实施例118-氧代-7-苯基乙酰基氨基-3-(四氢呋喃-2-基)-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸烯丙酯往100升玻璃容器中加入甲苯(47升)和{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-(三甲基-α-亚膦基)-乙酸烯丙酯(1990g)。用氮气吹扫溶液并使其回流。收集任何存在的水并将溶液回流20小时。在取样进行TLC/HPLC分析后，将溶液冷却回至环境温度。然后使溶液通过硅胶60(4.5kg)，并进一步用额外的甲苯(33升)洗脱硅胶。然后在最大温度60℃下真空汽提甲苯。随后加入乙酸乙酯，然后在最大温度60℃下真空汽提。往半固体油中加入叔丁基甲基醚(2.5升)并将溶液搅拌过夜。滤出结晶产物并进一步用叔丁基甲基醚(0.3升)洗。浓缩母液，并再次对其进行硅胶层析处理(将其溶于5升甲苯，加到硅胶上，用15升甲苯洗脱)，并以相同的方式结晶得到第二批产物。分离产物为一种白色结晶固体。产率范围为70％-80％。
实施例12{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-(三甲基-α-亚膦基)-乙酸烯丙酯用额外的四氢呋喃(总四氢呋喃为12升)进一步稀释实施例14得到的羟基-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸烯丙酯在四氢呋喃中的溶液。在氮气氛下将溶液冷却回至-20℃，加入2，6-二甲基吡啶(654.0g，6.09摩尔)，然后在最大温度-20℃下滴加亚硫酰氯(724.0g，6.09摩尔)。搅拌30分钟后，使溶液加温至-10℃，并取样进行TLC。TLC表明原料完全转化为氯-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸烯丙酯。然后滤出沉淀的化合物，并进一步用四氢呋喃洗。然后在最大温度30℃下真空浓缩四氢呋喃溶液，将其再溶于新鲜的四氢呋喃(6升)并冷却回至-10℃。在环境温度下搅拌过夜后，对溶液取样判断反应是否完成，用乙酸乙酯(35升)稀释，并用5％碳酸氢钠(20升)和20％饱和氯化钠(20升)洗。然后在最大温度40℃下真空汽提乙酸乙酯以得到稠厚的暗色油。产率范围为88％-90％。
实施例13氯-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸烯丙酯此标题化合物在实施例12中制备，但不经分离而继续下一步骤。
实施例14羟基-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(四氢呋喃-2-基)-乙基硫烷基]-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基}-乙酸烯丙酯往20升烧瓶中加入二氯甲烷(10.0升)、四氢呋喃(1.0升)和(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羟基-乙酸烯丙酯(2016g，6.05摩尔)，此化合物得自实施例15。往此溶液中加入45％对甲苯磺酸水溶液(500.0g)。搅拌3小时后，将溶液取样进行TLC以判断反应是否完全。然后将溶液转入50升玻璃分液容器，加入二氯甲烷(5升)，然后加入水(2升)。然后用水(4升)洗分离的有机相。随后用硫酸钠干燥二氯甲烷相以得到羟基-(2-巯基-4-氧代-3-苯基乙酰基氨基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酸烯丙酯在二氯甲烷中的无水溶液，然后立即使用该化合物。往上述溶液中加入2-溴乙酰基四氢呋喃在二氯甲烷中的86％溶液(6.3摩尔)。在最大温度30℃下真空汽提所得的溶液至其体积的50％。在最大温度10℃下加入吡啶(503.1g，6.36摩尔)。将溶液搅拌过夜，用二氯甲烷(10升)稀释，并用水(10升总量)洗两次，然后用饱和氯化钠(10％，10升)洗一次。在用硫酸钠干燥后，在最大温度40℃下真空浓缩溶液以确保干燥。将溶液再溶于四氢呋喃(5升)以用于下一步骤。如果需要储藏的话，则储藏四氢呋喃溶液并在使用前干燥。
制备12-溴乙酰基四氢呋喃往20升玻璃容器中加入二氯甲烷(10.0升)，然后加入乙酰基四氢呋喃(838.0g，7.34摩尔)。然后将溶液冷却回至-10℃并加入三乙胺(854.0g，8.44摩尔)。用氮气吹扫容器，并在最大温度-8℃下滴加三甲基硅烷三氟甲磺酸酯(1713.0g，7.71摩尔)。一般在45分钟内完成加入。搅拌15分钟后，取样用于TLC和GC分析，这些分析表明反应完全。在最大温度-5℃下在大约45分钟的时间内将N-溴琥珀酰亚胺(1340g，7.53摩尔)分6部分加到溶液中。搅拌30分钟后，将溶液取样用于GC和TLC分析，这些分析表明反应完全。然后将溶液转入50升分液容器，并小心地加入5％碳酸氢钠(5升)。将溶液搅拌并分离。弃去上层含水相，并用水洗二氯甲烷相，用硫酸钠干燥，过滤并在用于下一步骤前置于冰箱中储藏。
实施例15(3-苄基-7-氧代-4-硫杂-2，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-羟基-乙酸烯丙酯往50升玻璃容器中加入二氯甲烷(20.6升)，然后加入3-苄基-4-硫杂-2，6-二氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-7-酮(1700g，7.79摩尔)。往此悬浮液中加入乙醛酸烯丙酯一水合物(1285g，9.74摩尔)，然后加入足量的三乙胺(大约175g)以使溶液的pH达到7.5-7.9。搅拌1小时后，对溶液取样用于TLC/HPLC分析。完成后，用0.1M盐酸(2.75升)终止溶液至pH为4.50-5.00。弃去上层的含水相，并用水(8升)和饱和氯化钠(8升)洗二氯甲烷相。用硫酸钠干燥溶液并浓缩至稠油。将此油分散于己烷(5升)中，过滤并在叔丁基甲基醚(5升)中再浆化，然后过滤并再次用叔丁基甲基醚洗。风干得到一种灰白色结晶产物。产率范围为72-99％。
尽管本发明已参照某些具体的实施方案进行了描述和例示，但本领域技术人员将认识到可以在不背离本发明的精神和范围的情况下对步骤和方案进行多种调适、改变、修改、替换、缺失或添加。因此，本发明意在由以下的权利要求的范围来定义，且这些权利要求应合理宽泛的进行理解。
权利要求
1.一种制备式(I)化合物的方法 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，而X为卤素；所述方法包括以下步骤a)在溶剂中环化式(IIIa)的三甲基膦化合物 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；以形成式(II)的化合物 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；和b)使该式(II)的化合物与酸反应。
2.根据权利要求1的方法，所述方法还包括通过使式(IIIb)的化合物与三甲基膦在溶剂中并且在碱存在下反应而制备所述式(IIIa)的化合物的步骤 其中该R1为对硝基苄基或烯丙基，该R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，和该X为卤素；其中该溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；其中该碱选自咪唑、2，6-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉和碳酸氢钠。
3.根据权利要求2的方法，该方法进一步包括通过使式(IIIc)的化合物与卤化剂在溶剂中并在碱存在下反应而制备该式(IIIb)的化合物的步骤 其中该R1为对硝基苄基或烯丙基而该R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；其中该卤化剂为亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷或三溴化磷，该卤素为氯或溴；其中该碱选自吡啶、2，6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉和咪唑。
4.根据权利要求3的方法，该方法还包括通过使式(V)的化合物与式(IV)的化合物在溶剂中反应而制备该式(IIIc)的化合物的步骤 其中该R1为对硝基苄基或烯丙基而该R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基； 其中Y为选自以下的离去基团溴、氯、氟、碘和甲苯磺酰基；其中该溶剂选自醇、二氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺和它们的混合物，其中该醇选自甲醇、乙醇和丙醇。
5.根据权利要求4的方法，该方法还包括通过使式(VIa)的化合物与酸在溶剂存在下反应而制备该式(V)的化合物的步骤 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，而其中R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；其中该酸为对甲苯磺酸或甲磺酸；其中该溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮或它们的混合物。
6.根据权利要求5的方法，该方法还包括通过以下方法制备该式(VIa)的化合物的步骤(a)使式(VIb)的化合物与还原剂在溶剂中反应 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基；或者(b)使式(XI)的化合物与式(X)的化合物在溶剂中在碱存在下反应 其中R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基； 其中R1为对硝基苄基或烯丙基。
7.根据权利要求6的方法，该方法还包括制备该式(VIb)的化合物的步骤，该步骤包括使式(VIII)的化合物与式(VII)的化合物在溶剂中在碱存在下反应 其中R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，L2为选自卤素、叠氮基和C1-6烷氧基的离去基团；R1-OH (VII)其中R1为对硝基苄基或烯丙基；该方法还包括通过使式(XI)的化合物与式(IX)的化合物在溶剂中，任选在碱存在下反应而制备该式(VIII)的化合物的步骤 其中R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基； 其中该L1和L2中的每一个为选自卤素、叠氮基和C1-6烷氧基的离去基团。
8.根据权利要求6的方法，该方法还包括制备该式(VIb)的化合物的步骤，该步骤包括使式(VIc)的化合物与臭氧在溶剂中反应 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，R2选自C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基，R3为氢或C1-6烷基，而R4为氢或C1-6烷基。
9.根据权利要求6的方法，该方法还包括制备该式(VIb)的化合物的步骤，该步骤包括使式(XI)的化合物与式(XII)的化合物在溶剂中在碱存在下反应 其中R2选自C1-6烷基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基和二噻烷基； 其中该L3为卤素；R1为对硝基苄基或烯丙基。
10.根据权利要求1的方法，其中该R1中的每一个无论在何处出现均为对硝基苄基。
11.根据权利要求1的方法，其中该R1中的每一个无论在何处出现均为烯丙基。
12.式(I)的化合物 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，而X为卤素。
13.式(II)的化合物 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，而R2为(C6-C10)芳基(C1-6)烷基。
14.式(III)的化合物 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，R2为(C6-C10)芳基(C1-6)烷基，K为羟基、卤素或-P-(CH3)3；其中C-K键在K为羟基或卤素时为单键，而在K为-P-(CH3)3时为双键；和其中该式(III)的化合物选自式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的化合物 和
15.式(V)的化合物 其中R1为对硝基苄基或烯丙基，而R2为(C6-C10)芳基(C1-6)烷基。
16.式(VI)的化合物 其中R1为对硝基苄基或烯丙基；R2为(C6-C10)芳基(C1-6)烷基；T为羟基或＞O；其中C-T键在T为羟基时为单键，而在T为＞O时为双键；和其中该式(VI)的化合物选自式(VIa)和(VIb)的化合物 和
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)的化合物的方法，其中R
文档编号C07D501/14GK1478094SQ01819579
公开日2004年2月25日 申请日期2001年11月19日 优先权日2000年12月4日
发明者J·C·科尔伯格, J·L·塔克尔, M·齐诺尼, G·福利亚托, A·多纳德利, J C 科尔伯格, 傻吕, 塔克尔, 峭, 的 申请人:辉瑞产品公司