萘衍生物的制作方法

专利名称：萘衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的萘衍生物，其生产方法、其作为药物的用途以及含有它们的药物组合物。
更具体地讲，首先，本发明提供了游离碱或酸加成盐形式的式I化合物 其中X是-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-P(O)(OCH3)-、-P(O)(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-NHC(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-CH(OH)-、-CH＝N-、-CH＝CH-、-CH2NH-或-C(＝NH)-；R1是芳基或杂芳基；R2是氢、OR4或NR5R6；R4是C1-C8烷基或C2-C8链烯基；R5和R6彼此独立地是氢、C1-C8烷基或C(O)C1-C8烷基；并且R3是氢、氰基、杂芳基、杂环烷基、C(O)R7、OR8或NR9R10；R7是OH、C1-C4烷氧基、NH2、NHCH2C(O)OH或芳基；R8是氢、C1-C8烷基、C(O)C1-C4烷基或C(O)-芳基；并且R9和R10彼此独立地是氢、C1-C8烷基或C2-C4链烯基；条件是当X是-C(O)-且R2和R3是氢或者R2是H且R3是4-甲氧基时，R1既不是1-萘基也不是4-甲氧基-1-萘基。
芳基或杂芳基应理解为是包括6元环或由两个稠合的6元环或一个6元环和一个5元环组成的二环，其中可以有一个或多个碳原子彼此独立地被选自氧、氮和硫的杂原子代替。其例子包括C6-C10芳基、C1-C9杂芳基和与一个5元或6元的脂肪族环或脂肪族杂环稠合的C6芳基，例如萘基、1，2，3，4-四氢萘基、苯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、二氢化茚基、噁二唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。
杂环烷基的例子包括哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
可以理解，以上定义的化合物可以在其结构中带有取代基，例如一个或多个选自下列的取代基OH；硝基；卤素；氰基；COOH；C(O)NH2；C(O)NHNHC(O)CH3；C(NH2)＝NOH；C1-C4烷基；S-C1-C4烷基；C1-C8烷氧基；C5-C10芳基例如苯基；C1-C4-杂芳基例如噁二唑基；C1-C5-N-杂环烷基例如吗啉基或哌啶基；C(O)O-C1-C4烷基或NR11R12，其中R11和R12彼此独立地是氢、C1-C4烷基、C(O)NHOC1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基或SO2-C1-C4烷基；所述取代基本身又可以被选自OH；硝基；NH2；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；被OH取代的C1-C4烷氧基；C3-C6环烷基；N-(C1-C4烷基)2；苯基或吗啉基的取代基所取代。
例如，在R1的含义中，芳基或杂芳基可以是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代OH；COOH；C(O)NH2；硝基；卤素；氰基；C(NH2)＝NOH；C1-C4-N-杂芳基；C1-C5-N-杂环烷基；C1-C4烷基；S-C1-C4烷基；C1-C8烷氧基和NR11R12，其中R11和R12彼此独立地是氢、C1-C4烷基、C(O)NHOC1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基或SO2-C1-C4烷基；其中的C1-C4烷基、C1-C8烷氧基和C1-C5-N-杂环烷基本身又可以是未取代的或被OH；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；被OH取代的C1-C4烷氧基；C3-C6环烷基；N-(C1-C4烷基)2；苯基或吗啉基取代；在R3的含义中，噁二唑基、哌嗪基或四唑基可以被甲基取代；在R4的含义中，C1-C8烷基可以是未取代的或被OH、C(O)O-C1-C4烷基、吗啉基、哌啶基、苯基或噁二唑基所取代；其中的苯基和噁二唑基本身又可以是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、NH2或N(C1-C4烷基)2取代；在R5或R6的含义中，C1-C4烷基可以是未取代的或被吗啉基取代；在R8的含义中，C1-C4烷基可以是未取代的或被C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)NHNHC(O)CH3或被C1-C4烷基取代的噁二唑所取代。
本发明的化合物以游离的形式或盐、例如酸加成盐的形式存在。应当理解，本发明包括游离的以及盐形式、例如三氟乙酸盐或盐酸盐形式的式I化合物。根据本发明，用于制药用途的适宜的可药用酸加成盐包括盐酸盐。
在式I中，相互独立地、共同地或以任何组合或亚组合的方式优选下列含义(a)X是-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NH-、-P(O)(OCH3)-、-P(O)(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-CH(OH)-、-CH＝N-、-CH＝CH-、-CH2NH-或-C(＝NH)-；特别是-NH-、-C(O)-、-C(O)O-或-CH2NH-，尤其是-C(O)-或-C(O)O-；(b)R1是苯基、4-甲氧基苯基、2-羟基-3-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基、4-[3-(羟基)丙氧基]苯基、4-丁氧基苯基、3-(NHC(O)NHOCH3)-4-戊氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-乙酰氨基苯基、萘基、4-羧基萘基、4-氨基羰基萘基、4-羟基萘基、4-(C(NH2)＝NOH)-萘基、4-氟-萘-1-基、4-氰基萘基、3-硝基-萘-1-基、4-硝基-萘-1-基、3-氨基-萘-1-基、4-氨基-萘-1-基、4-二甲基氨基-萘-1-基、4-甲氧基-萘-1-基、4-[4-(羟基)丁氧基]萘基、4-戊氧基-萘基、4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]萘基、3-(二甲基氨基)萘基、3-甲基磺酰氨基-萘基、4-甲基磺酰氨基-萘基、4-(1，2，4-三唑-1-基)-萘-1-基、4-(1H-四唑-5-基)-萘基、4-(吡唑-1-基)-萘基、4-(咪唑-1-基)-萘基、1，2，3，4-四氢萘-5-基、二氢化茚-4-基、吲哚-7-基、喹啉-8-基、喹啉-4-基、喹啉-3-基、喹啉-5-基、异喹啉-5-基、异喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-8-基、6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、5-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、7-戊氧基-苯并三唑-4-基、5，7-二甲基-2，1，3-苯并噻二唑-4-基、5-氯-2，1，3-苯并噻二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、7-戊氧基-2，1，3-苯并噁二唑-4-基、2-氧代-7-戊氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-4-基、2-(NHCH2苯基)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-(NHCH2环己基)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-(NH(CH2)3N(CH2CH3)2)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-(NH(CH2)3CH3)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-(NH(CH2)2OH)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-(NH(CH2)2O(CH2)2OH)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-甲基-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、7-戊氧基苯并咪唑-4-基；特别是萘基、4-羟基萘基、4-氟-萘-1-基、4-氰基萘-1-基、4-硝基-萘-1-基、4-二甲基氨基-萘1-基、4-甲氧基-萘1-基、4-[4-(羟基)丁氧基]萘基、4-(1，2，4-三唑-1-基)-萘-1-基、4-(吡唑-1-基)-萘基、4-(咪唑-1-基)-萘基、1，2，3，4-四氢萘-5-基、二氢化茚-4-基、喹啉基、喹啉-8-基、喹啉-4-基、异喹啉-5-基、7-戊氧基-苯并三唑-4-基、5-氯-2，1，3-苯并噻二唑-4-基、2-(NHCH2苯基)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-(NH(CH2)3CH3)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基或7-戊氧基苯并咪唑-4-基，尤其是萘基、4-氟-萘-1-基、4-氰基萘-1-基、4-二甲基氨基-萘-1-基、4-(1，2，4-三唑-1-基)-萘-1-基、4-(咪唑-1-基)-萘基、1，2，3，4-四氢萘-5-基、二氢化茚-4-基、喹啉-8-基、异喹啉-5-基或5-氯-2，1，3-苯并噻二唑-4-基；(c)R2是氢、-O-(CH2)2CH3、-O-(CH2)3CH3、-O-(CH2)4CH3、-O-(CH2)5CH3、-O-(CH2)6CH3、-O-(CH2)3CH(CH3)2、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、2-(哌啶-1-基)-乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)-乙氧基、2-(苯基)-乙氧基、2-(4-硝基苯基)-乙氧基、2-(4-二甲基氨基苯基)-乙氧基、2-(4-氨基苯基)-乙氧基、2-(2-硝基苯基)-乙氧基、2-(2-氨基苯基)-乙氧基、2-(2-二甲基氨基苯基)-乙氧基、3-(吗啉-4-基)-丙氧基、3-(哌啶-1-基)-丙氧基、-O-(CH2)3C(O)OCH2CH3、-O-(CH2)4C(O)OCH2CH3、-O-(CH2)2OCH2CH3、-O-CH2C(O)OCH3、-O-CH2-(2-甲基)-噁二唑-5-基、-O-CH2-(2-乙基)-噁二唑-5-基、-O-CH2-(2-丙基)-噁二唑-5-基、O-CH2CH＝CHCH2CH3(Z)和(E)、-O-(CH2)3OH、-O-(CH2)4OH、-O-(CH2)5OH、-N-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-N-(CH2)3CH3、-NH-(CH2)3CH3、-NH-(CH2)4CH3、-NHC(O)(CH2)3CH3、-N(CH3)(CH2)3CH3或-N(CH3)(CH2)4CH3；特别是氢、-O-(CH2)2CH3、-O-(CH2)3CH3、-O-(CH2)4CH3、-O-(CH2)5CH3、-O-(CH2)3CH(CH3)2、2-(吗啉-4-基)-乙氧基、O-CH2CH＝CHCH2CH3(Z)和(E)、-NH-(CH2)3CH3、-NH-(CH2)4CH3、-N(CH3)(CH2)3CH3或-N(CH3)(CH2)4CH3；尤其是-O-(CH2)3CH3、-O-(CH2)4CH3、-O-(CH2)3CH(CH3)2、-O-CH2CH＝CHCH2CH3(Z)和(E)、-NH-(CH2)3CH3、-NH-(CH2)4CH3、-N(CH3)(CH2)3CH3或-N(CH3)(CH2)4CH3；(d)R3是氢、7-OH、8-OH、7-OCH3、7-OCH2C(O)OH、7-OCH2C(O)OCH3、7-OCH2C(O)NHNHC(O)CH3、7-[-O-CH2-(2-甲基)-1，3，4-噁二唑-5-基]、7-OC(O)CH3、7-OC(O)-萘基、3-C(O)OH、7-C(O)OH、3-C(O)OCH3、7-C(O)NH2、8-OC(O)-萘基、3-C(O)NHCH2C(O)OH、7-氰基、6-NH2、7-NH2、6-N(CH3)2、7-N(CH3)2、6-NHCH2CH＝CH2、6-N(CH2CH＝CH2)2、7-(哌嗪-1-基)、7-(4-甲基哌嗪-1-基)、7-(1H-四唑-5-基)、7-(1-甲基四唑-5-基)、7-(2-甲基四唑-5-基)或7-(2-甲基)-1，3，4-噁二唑-5-基；特别是氢、7-OH、8-OH、7-OC(O)CH3或6-NHCH2CH＝CH2；尤其是氢、7-OH或7-OC(O)CH3。
除了前面的描述以外，本发明还提供了生产式I化合物的方法，该方法包括将芳基或杂芳基部分与适当取代的萘相偶联，如果需要，随后按照熟练技术人员已知的方法进一步衍生化。
更具体地讲，本发明提供了生产式I化合物的方法，该方法包括如下步骤(a)将式II化合物R1-R13(II)其中R1如上所定义且R13是-OH、-SH、-I、-Cl、1，8-二(二甲基氨基)萘基-、-COOH、-NH2、-H、-甲腈、-O-三氟甲磺酰基或-C(O)Cl与式III化合物反应 其中R2和R3如上所定义，Y是-O-、-S(O)2O-、-P(O)(OCH3)-、单键、-C(O)O-、-C(O)-或-B(OH)2-且R14是例如氢、-I、-Cl，由此得到式Ia化合物 其中R1、R2和R3如上所定义且X′是-CO-、-S-、-P(O)(OCH3)-、-NH-、-S(O)2NH-、-C(O)O-、-CH＝N-、-CH(OH)-、-NHC(O)NH-、-C(＝NH)-或(当与R1的氮原子连接时)-S(O)2-；或者(b)将式Ia化合物转化成式Ib化合物 其中R1、R2和R3如上所定义且X″是-SO-、-S(O)2-(当与R1上的C连接时可通过方法(b)得到)、-N(CH3)-、-P(O)OH-、-CH2NH-、-CH＝CH-；然后回收所得到的游离形式或盐形式的式Ia和式Ib化合物。
方法(a)可以按照常规方法、例如实施例1至14中所述的方法进行。
根据方法(b)，(i)对于其中的X″是-SO-或-S(O)2-的式Ib化合物的制备，可以使用其中的X′是-S-的式Ia化合物和间氯过苯甲酸，例如按实施例2所述进行制备；(ii)对于其中的X″是-P(O)OH-的式Ib化合物的制备，可以使用其中的X′是-P(O)(OCH3)-的式Ia化合物和三甲基碘硅烷，例如按实施例3所述进行制备；(iii)对于其中的X″是-N(CH3)-的式Ib化合物的制备，可以使用其中的X′是-NH-的式Ia化合物和碘甲烷，例如按实施例4所述进行制备；(iv)对于其中的X″是-CH2NH-的式Ib化合物的制备，可以使用其中的X′是-CH＝N-的式Ia化合物和BH3-吡啶，例如按实施例8所述进行制备。
反应混合物的后处理以及所得化合物的纯化可以按照已知方法进行。
酸加成盐可以按照已知方式从游离碱产生，反之亦然。用于本发明的适宜的酸加成盐包括例如盐酸盐。
式II和III的原料化合物可以例如按照实施例2、3、5、6、12、13和14所述进行制备；或者是已知的或者可以按照与已知方法相类似的方式制备。
本发明的化合物及其可药用酸加成盐(在下文中称作本发明的试剂)当在体外和动物上进行试验时具有有价值的药理学特性并因此可用作药物。
具体地讲，本发明的试剂具有大麻碱(cannabinoid，CB)受体结合活性。更具体地讲，本发明的试剂对人类CB1受体具有活性。本发明的试剂与大麻碱受体之间的相互作用可以通过其从例如pEAK细胞中表达的人类大麻碱受体上置换例如[3H]CP55940的能力得到证实，例如按照如下试验方法来证实。试验ICB1受体结合试验试验混合物含有75μl膜悬浮液[膜由用来自Receotor Biology，Beltsville，MD.的人CB1受体转染的pEAK细胞制备；133μg/ml试验缓冲液(50mM Tris-HCl，2.5mM EDTA，5mM MgCl25mg/ml BSA，pH7.4)，约10μg/孔]、25μl WGA-YS珠粒[用麦胚凝集素包衣的硅酸钇珠粒，Amersham(40mg/ml，1mg/孔)]、50μl试验化合物的4％DMSO溶液和50μl放射性配体{[3H]CP55940(180Ci/mmol)，New England Nuclear；终浓度为0.125nM，在试验缓冲液中}。将所有成分混合并在室温下振摇2小时，然后在Topcount上计数。不可饱和的结合在10μM(R)-(+)-[2，3-二氢-5-甲基-3-[(4-吗啉基)甲基]吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基](1-萘基)甲酮(Tocris)的存在下测定。
本发明试剂的Ki值在1nM至100μM、优选10nM至2μM的范围内。利用逻辑拟合在ORIGIN中计算IC50值。利用Cheng-Prussoff方程式(Ki＝IC50/(1+([L]/Kd))从IC50值计算Ki值，其中[L]是配体浓度。
本发明的试剂特别适用于治疗或预防慢性疼痛、特别是炎性疼痛，例如慢性炎性疼痛；炎性疾病例如炎性呼吸道疾病，例如COPD或哮喘、鼻炎；炎性肠疾病、膀胱炎例如间质膀胱炎、胰腺炎、眼色素层炎、炎性皮肤病和类风湿性关节炎。
具体作为镇痛剂的活性可以按照标准试验方法例如按照如下试验所述进行证实。试验II神经病性疼痛模型按照Seltzer等人(1990)的描述，通过部分结扎坐骨神经诱导的神经病性疼痛模型来研究痛觉过敏。简单地讲，将Wistar大鼠(120-140g)麻醉，通过一个小的切口在大腿中部暴露出左侧坐骨神经，并且将神经厚度的1/3至1/2紧紧地用7.0丝线结扎。将伤口用一根肌肉缝合线和皮肤小夹封闭并撒上金霉素抗生素粉。使动物恢复并在手术后12-15天使用。
机械性痛觉过敏通过测定爪子对用截止值为250g的痛觉测量计(Ugo-Basile，Milan)施加在爪子背部表面上的逐渐增加的压力刺激的回撤阈值来评估。在给予药物或赋形剂之前(给药前)以及给药后6小时在身体同侧(结扎的)和对侧(未结扎的)爪子上测定撤回阈值。数据用撤回阈值(g)表示，并按照下式计算痛觉过敏恢复的百分比 效力用D50值表示，即，产生50％痛觉过敏恢复所需的化合物的剂量。
本发明试剂的D50值为0.1mg/kg至100mg/kg。
因此，本发明的试剂可以用作大麻碱受体激动剂，例如用于治疗各种起源或病因的疼痛和用作治疗炎性反应、疾病或病症以及治疗过敏反应的抗炎剂和/或消水肿药。鉴于它们的镇痛/抗炎特性，它们可用于治疗炎性疼痛、痛觉过敏、特别是用于治疗严重的慢性疼痛。它们可以例如用于治疗由于创伤(例如伴有烧伤、扭伤、骨折等的创伤)、手术介入术(例如，作为术后止痛药)引起的疼痛、炎症和/或水肿，以及用于治疗不同病因的炎性疼痛，例如用于治疗骨和关节疼痛(骨关节炎)、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎、痛风、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、慢性神经病性疼痛例如糖尿病性神经病、幻肢痛和手术期间的疼痛(通常是外科、妇科手术)。它们还适于作为治疗与例如心绞痛、月经或癌症有关的疼痛的止痛药。作为抗炎剂/消水肿药，它们还可用于例如治疗炎性皮肤病例如牛皮癣和湿疹。
本发明的试剂还可用作平滑肌松弛剂，例如用于治疗胃肠道或子宫的痉挛、青光眼/眼内压、节段性回肠炎、溃疡性结膜炎或胰腺炎，以及用于治疗例如多发性硬化中的肌肉强直和震颤。
对于上述适应症，本发明试剂的适宜剂量当然取决于例如宿主、给药方式、所治疗病症的性质和严重程度以及所用的具体的本发明试剂的相对效力。例如，所需的活性剂的量可以根据已知的体外和体内方法，通过测定具体的活性剂浓度可以在血浆中保持在能够产生治疗作用的可接受的水平多长时间来确定。通常，对于动物而言，约0.01至约20.0mg/kg(口服)的每日剂量通常可以得到令人满意的结果。对于人类，适宜的每日剂量为约0.7至约1400mg/天(口服)，例如约50至200mg(体重为70kg的成人)，可以每天给药一次或分成最多四次给药，或者以缓释的形式给药。因此，口服剂型适当地含有约1.75或2.0至约700或1400mg与适当的可药用稀释剂或载体混合的本发明的试剂。
另外，本发明的试剂还可以例如以霜剂、凝胶等形式局部给药，例如用于治疗上文所述的皮肤病症；或例如以干粉的形式通过吸入给药以例如用于治疗哮喘。
含有本发明试剂的组合物的例子包括例如，0.1至1％、例如0.5％的式I化合物盐酸盐的固体分散体、水溶液(例如含有增溶剂)、微乳和混悬液。可将组合物缓冲至pH为例如3.5至9.5，例如用适当的缓冲剂缓冲至pH4.5。
本发明的试剂还可以用作研究性化学药品。
本发明的试剂可以单独或与其它可有效治疗CB1受体的活化在其中起作用或与之有关的疾病的药物联合向体内给药，所述的其它药物包括环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，例如特异性COX-2抑制剂(例如celecoxib和rofecoxib)和非甾体抗炎药(NSAID)(例如乙酰水杨酸、丙酸衍生物)、香草酸(vanilloid)受体拮抗剂、三环抗抑郁药(例如Anafranil、Asendin、Aventyl、Elavil、Endep、Norfranil、Norpramin、Pamelor、Sinequan、Surmontil、Tipramine、Tofranil、Vivactil、Tofranil-PM)、抗惊厥剂(例如加巴喷丁)和GABAB激动剂(例如L-巴氯芬)。
根据本发明，用于分别给药各联用的成分以及用于以固定的药物联合形式(即，含有至少两种联用的成分的单一的盖仑组合物)给药的药物组合物可以通过已知的方式生产，这些药物组合物适于对哺乳动物、包括人进行肠道(例如口服或直肠给药)和胃肠外给药，并且含有治疗有效量的至少一种药理学活性的联用的成分或这些成分与一种或多种可药用载体、特别是适于肠道或胃肠外应用的载体的混合物。
该新的药物组合物含有例如约0.1％至约99.9％、优选约20％至约60％的活性成分。用于通过肠道或胃肠外给药进行联合治疗的药物制剂是例如单位剂量形式的药物制剂，例如糖包衣片剂、片剂、胶囊或栓剂，以及安瓿。如果没有另外指出，这些药物制剂按照本领域已知的方式，例如通过常规的混合、制粒、糖包衣、溶解或冷冻干燥过程来制备。可以理解，各剂量形式的单个剂量中所含的联用成分的单位含量本身并不一定要构成有效量，因为所需的有效量可以通过施用多个剂量单位来达到。
具体地讲，各联用成分的治疗有效量可以同时或以任何顺序相继给药，并且各成分可以分别或以固定的联合形式给药。例如，根据本发明，延缓或治疗增殖性疾病的方法可以包括以联合治疗有效量、优选以协同有效量，例如以相当于本文所描述的量的日剂量同时或以任何顺序(i)施用游离或可药用盐形式的联用成分(a)和(ii)施用游离或可药用盐形式的联用成分(b)。可将各联用的成分在治疗过程中的不同时间分别给药或者以分开的或单个的联合形式同时给药。此外，术语给药还包括使用可以在体内转化成联用成分的该联用成分的前药。因此，本发明应理解为包括了所有这些同时或交替治疗的方案，并且术语“给药”也应作相应的解释。
所使用的各联用成分的有效剂量取决于所用的具体化合物或药物组合物、给药方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重程度。因此，给药剂量方案根据多种因素来选择，所述因素包括给药途径和患者的肾脏和肝脏功能。普通的主治医师、临床医师或兽医能很容易地确定并指定为阻止、逆转或停止病症发展所需的单个活性成分的有效量。要想活性成分的浓度非常准确地落在能够产生效果但又没有毒性的范围内，就需要基于活性成分在目标位点的利用度的动力学来确定给药方案。对于动物而言，约0.01至约20.0mg/kg(口服)的每日剂量通常可以得到令人满意的结果。对于人类，适宜的每日剂量为约0.7至约1400mg/天(口服)，例如约50至200mg(体重为70kg的成人)，可以每天给药一次或分成最多四次给药，或者以缓释的形式给药。因此，口服剂型适当地含有约1.75或2.0至约700或1400mg活性成分。
根据前面的描述，本发明还提供了(1)用作大麻碱受体激动剂，例如用于上文所列的任何具体适应症的本发明的试剂；(2)含有作为活性成分的本发明的试剂和可药用稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可以按照常规方式生产。
(2’)用于治疗或预防大麻碱受体的活化在其中起作用或与之有关的疾病或病症的药物组合物，其包含本发明的试剂和载体。
(3)用于在个体中治疗上文所列的任何具体适应症的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的本发明的试剂；(3’)用于治疗或预防大麻碱受体的活化在其中起作用或与之有关的疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的试剂。
(4)本发明的试剂在生产用于治疗或预防大麻碱受体的活化在其中起作用或与之有关的疾病或病症的药物中的用途；(5)如上所定义的方法，所述方法包括共同给药、例如同时或相继给药治疗有效量的CB激动剂、例如本发明的试剂和第二种药物，所述的第二种药物可以例如用于上文所列的任何具体适应症。
(6)一种药物联合形式，其含有治疗有效量的CB激动剂、例如本发明的试剂和第二种药物，所述的第二种药物可以例如用于上文所列的任何具体适应症。
根据本发明，优选的式I化合物是实施例1的化合物。该化合物在体外是强效的CB激动剂、特别是CB1激动剂(Ki＝0.015±0.004μM)。实施例1的化合物在试验II的神经病性疼痛模型中的D50值为0.18mg/kg(口服)。
在实施例中使用如下缩写词BINAP2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘DCM 二氯甲烷DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯DIEA N，N-二异丙基乙基胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜DPEphos 二[(2-二苯基膦基)苯基]醚DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物MCPBA间氯过苯甲酸MS44分子筛PdCl2dppf·CH2Cl21，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷配合物Pd2dba3三(二亚苄基丙酮)二钯(O)Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(O)THF 四氢呋喃t-BuOK 叔丁醇钾用如下实施例说明本发明。实施例1萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)-甲酮的制备(a)将20g 1-萘酚、21.2ml NEt3和1.7g 4-二甲基氨基吡啶在室温下溶于300ml二氯甲烷。将溶液冷却至10℃。在15分钟内滴加20.9ml萘甲酰氯的100ml二氯甲烷溶液。经常规后处理得到萘-1-基-(萘氧基-1-基)-甲酮。
(b)将29.0g 萘-1-基-(萘氧基-1-基)-甲酮分批加入到14.3g氯化铝的100ml甲苯悬浮液中并在140℃下搅拌2小时。经常规后处理得到萘-1-基-(4-羟基-萘-1-基)-甲酮。
(c)将11.0g萘-1-基-(4-羟基-萘-1-基)-甲酮和6.1g碳酸钾的130ml丙酮溶液回流搅拌15分钟。然后，在2分钟内加入6.8ml 1-溴戊烷的20ml丙酮溶液并将悬浮液继续回流搅拌22小时。经常规后处理和随后的色谱分离得到萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)-甲酮。熔点72-75℃(丙-2-醇)；HPLC保留时间(分钟)8.15[HPLC方法Kingsorb 3微米C18柱(30×4.6mm)。梯度洗脱在7分钟内为10-100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液，然后在3分钟内为100％乙腈]1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(d，1H)，8.43(d，1H)，8.25(d，1H)，8.01(d，1H)，7.95(d，1H)，7.70(t，1H)，7.62-7.50(m，6H)，6.68(d，1H)，4.19(t，2H)，2.0-1.94(m，2H)，1.6-1.54(m，2H)，1.49-1.44(m，2H)，0.99(t，3H)。MS m/z(％)369.1(M+H，100)；IR(ν，cm-1)1633(C＝O)在如下实施例中，根据本发明制备其中的R2是-O-(CH2)4CH3的式I化合物。

根据本发明制备其中X是C(O)的如下式I化合物
根据本发明制备其中X是C(O)且R3是氢的如下实施例的式I化合物
根据本发明制备其中X是C(O)的如下实施例的式I化合物
特别是根据如下制备例来制备化合物制备1酮的合成该制备例按照实施例1进行，并且还适用于如下实施例29、81、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、121、122、123、124、125、128、129、130、131、132、135、136、137、138、139、140、142、143、144、147、148、149。实施例2硫化物、砜和亚砜的合成适用于实施例2、3、4、7、8、9、10、12、17、18、19。
(a)1-碘-4-戊氧基-萘将1-戊氧基-萘(6.41g，29.9mmol)的乙腈(120mL)溶液用N-碘琥珀酰亚胺(10.1g，44.9mmol)处理并在82℃下搅拌6小时。冷却至室温后，将反应混合物在1M KHCO3(185mL)和甲苯(2×185mL)之间进行分配。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经快速色谱(环己烷)得到9.0g(89％)浅红色结晶。EI-MS(m/z)340(M+)。
(b)1-(1-萘硫基)-4-戊氧基-萘将1-碘-4-戊氧基-萘(0.68g，2.0mmol)、t-BuOK(0.40g，3.0mmol)、1-萘硫酚(0.48g，3.0mmol)、DPEphos(120mg)和Pd2dba3(80mg)在甲苯(16mL)中的混合物在90℃下加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(16mL)洗涤并用Hyflo过滤。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。经快速色谱(环己烷/丙酮)得到0.62g(80％)无色结晶。
(c)1-(1-萘亚磺酰基)-4-戊氧基-萘将1-(1-萘硫基)-4-戊氧基-萘(112mg，0.3mmol)的DCM(3mL)溶液与MCPBA(74mg，0.3mmol)一起在0℃下搅拌2小时。将反应混合物在DCM(3mL)和1M KHCO3(6mL)之间进行分配。将有机相用水(3mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经快速色谱(环己烷/丙酮)得到94mg(80％)无色结晶。
(d)1-(1-萘基磺酰基)-4-戊氧基-萘将1-(1-萘硫基)-4-戊氧基-萘(112mg，0.3mmol)的DCM(3mL)溶液与MCPBA(148mg，0.9mmol)一起在0℃下搅拌2小时，然后在室温下继续搅拌2小时。将反应混合物在DCM(3mL)和1M KHCO3(6mL)之间进行分配。将有机相用水(3mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经快速色谱(环己烷/丙酮)得到91mg(73％)无色结晶。实施例3次膦酸酯的合成适用于实施例5、6、14、15、16、20、21、23。
(a)(4-戊氧基-萘-1-基)-次膦酸甲酯将干燥结晶状H3PO2(1.46g，21.9mmol)的甲苯/THF(1∶1，11mL)溶液用HC(OMe)3(9.6mL，87.7mmol)处理并在0℃下搅拌1小时，然后在室温下继续搅拌2小时。将混合物加入到1-碘-4-戊氧基-萘(3.65g，10.7mmol)和NEt3(1.64mL，11.8mmol)的乙腈(27mL)溶液中。加入(Ph3P)2PdCl2(376mg，0.54mmol)后，将反应混合物在90℃下加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。经快速色谱(DCM/甲醇)得到2.16g(69％)棕色的油。EI-MS(m/z)292(M+)。
(b)萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)-次膦酸甲酯将(4-戊氧基-萘-1-基)-次膦酸甲酯(339mg，1.2mmol)、NEt3(0.18mL，1.3mmol)、1-萘基碘化物(0.17mL，1.2mmol)、DPEphos(81mg)和Pd2dba3(60mg)在乙腈(3mL)中的混合物于90℃加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物在水(6mL)和甲苯(2×6mL)之间进行分配。将合并的有机相用水(6mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经快速色谱(DCM/甲醇)得到246mg(50％)浅黄色的油。
(c)萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)-次膦酸将萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)-次膦酸甲酯(156mg，0.38mmol)的乙腈(1.5mL)溶液用三甲基碘硅烷(0.1mL，0.75mmol)处理并在室温下搅拌1小时。将反应混合物在1M Na2CO3(4mL)和甲苯(4mL)之间进行分配。将水相用HCl溶液(1.5mL)酸化并用甲苯(2×4mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。经快速色谱(DCM/甲醇/NH3)得到127mg(83％)无色泡沫。
(a)萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)胺将1-碘-4-戊氧基-萘(1.02g，3.0mmol)、t-BuONa(0.29g，4.2mmol)、1-萘基胺(0.43g，3.6mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(53.7mg)和Pd2dba3(155.3mg)在甲苯(6mL)中的混合物于80℃下加热40分钟。冷却至室温后，将反应混合物用二氧化硅过滤并浓缩。经快速色谱(环己烷/乙酸乙酯)得到0.85g(2.4 80％)无色结晶。
(b)甲基-萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)-胺将萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)-胺(154mg，0.40mmol)的DMF(1.7mL)溶液用NaH(75％，18mg，0.56mmol)和碘甲烷(0.13mL，2.2mmol)处理并在50℃下搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物在水(4mL)和甲苯(2×4mL)之间进行分配。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。经快速色谱(环己烷/乙酸乙酯)得到70mg(48％)淡棕色泡沫。
(a)4-戊氧基-萘-1-磺酸，钠盐将4-羟基-萘-1-磺酸(14.07g，40mmol)、NaOH(3.2g，80mmol)、正戊基溴(10mL，80mmol)和DMSO(200mL)的混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后将反应混合物用水(400mL)处理并用6N HCl(15mL)中和。在0℃下搅拌30分钟后，经过滤收集产物，用水洗涤然后真空干燥得到12.6g(100％)无色结晶。mp 275-285℃。
(b)1-(4-戊氧基-萘-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉将4-戊氧基-萘-1-磺酸，钠盐(147mg，0.5mmol)和DCM(3mL)的混合物用亚硫酰氯(43μL，0.6mmol)处理并在室温下搅拌30分钟。将形成的澄清溶液用DIEA(86μL，0.5mmol)和1，2，3，4-四氢喹啉(95μL，0.75mmol)处理并在室温下搅拌18小时。将反应混合物在水(3mL)和DCM(2×3mL)之间进行分配。将有机相用水(3mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经快速色谱(甲举)得到79mg(39％)无色的油。
(a)4-戊氧基-萘-1-甲醛将4-羟基-萘-1-甲醛(1.72g，10mmol)、NaOH(0.48g，12mmol)、正戊基溴(1.5mL，12mmol)和DMSO(10mL)的混合物在50℃下搅拌4小时。冷却至室温后将反应混合物用水(20mL)和2N HCl(1.5mL，pH4)处理。用甲苯(2×20mL)萃取后，将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经结晶(环己烷)得到2.15g(89％)棕色结晶。mp 67-68℃。
(b)4-戊氧基-萘-1-甲酸将4-戊氧基-萘-1-甲醛(1.9g，7.8mmol)和2-甲基-2-丁烯(39mL)的t-BuOH(150mL)溶液用NaClO2(7.05g，78mmol)和NaH2PO4·H2O(7.53g，55mmol)的水(62mL)溶液处理。室温搅拌17小时后经过滤收集产物，用水洗涤然后真空干燥得到1.92g(95％)棕色结晶。mp190-202℃。
(c)(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-(4-戊氧基-萘-1-基)-甲酮将4-戊氧基-萘-1-甲酸(103mg，0.4mmol)和DCM(2mL)的混合物用亚硫酰氯(34.6μL，0.48mmol)和DMF(0.2mL)处理并在40℃下搅拌1小时。将形成的澄清溶液用DIEA(103μL，0.6mmol)、1，2，3，4-四氢喹啉(80mg，0.6mmol)和DMAP(4.9mg，0.04mmol)处理。在42℃下回流3小时后，将反应混合物在1MKHCO3(4mL)和DCM(2×4mL)之间进行分配。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经快速色谱(环己烷/丙酮)得到78mg(52％)绿色结晶。
4-戊氧基-萘-1-甲酸萘-1-基酯将4-戊氧基-萘-1-甲醛(121mg，0.5mmol)的CCl4(2mL)溶液用t-BuOCl(8.82M，170μL，1.5mmol)处理并在50℃下搅拌1小时。加入DIEA(0.3mL，1.7mmol)和1-萘酚(216mg，1.5mmol)后，将混合物回流2小时并在1M KHCO3(5mL)和DCM(2×5mL)之间进行分配。将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。经快速色谱(环己烷/丙酮)得到82mg(43％)无色结晶。实施例8亚胺和胺的合成适用于实施例30、34、42、43、44。
(a)萘-1-基-[1-(4-戊氧基-萘-1-基)-亚甲基]-胺将4-戊氧基-萘-1-甲醛(48.5mg，0.2mmol)、1-萘基胺(28.6mg，0.2mmol)的DCM(1mL)溶液用MS4(80mg)处理并在室温下搅拌2天。将混合物用Hyflo过滤，用硫酸钠干燥并浓缩。经快速色谱(环己烷/乙酸乙酯)得到60mg(82％)黄色结晶。
(b)萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基甲基)-胺将萘-1-基-[1-(4-戊氧基-萘-1-基)-亚甲基]-胺(24mg，0.07mmol)和BH3·吡啶(16.3μL，0.13mmol)的THF(0.65mL)溶液于室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并在水(2mL)和DCM(2mL)之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。经快速色谱(环己烷/丙酮)得到14mg(58％)无色的油。
1-萘-1-基-3-(4-戊氧基-萘-1-基)-脲将4-戊氧基-萘-1-甲酸(103mg，0.4mmol)和1，8-二(二甲基氨基)萘(86mg，0.4mmol)的THF(0.8mL)溶液于室温下搅拌30分钟。加入DPPA(86μL，0.4mmol)和1-萘基胺(229mg，1.6mmol)后，将混合物在100℃下加热6小时并在2M HCl(8mL)和DCM(2×8mL)之间进行分配。将合并的有机相用1M Na2CO3和水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。经快速色谱(环己烷/丙酮)得到78mg(49％)棕色结晶。实施例10二-芳基酮的Friedel-Crafts合成适用于实施例48、49、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、141、145、146。
(4-氟萘-1-基)-(4-戊氧基萘-1-基)甲酮将搅拌中的4-氟-1-萘甲酸(0.5g，2.63mmol)的无水DCM(10mL)溶液在室温下用草酰氯(0.52g，4.1mmol)处理，随后用几滴无水DMF处理。停止冒泡后，将澄清溶液在冰浴中冷却至4℃并一次性加入氯化铝(0.7g，5.25mmol)。在4℃下搅拌20分钟后，加入1-戊氧基-萘(0.563g，2.63mmol)并将反应混合物逐渐升温至室温过夜。将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(250mL)之间进行分配并萃取。另外将水相用新的乙酸乙酯(2×50mL)洗涤。将合并的有机相干燥(无水MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物用Biotage装置(Dyax Corp.)通过硅胶色谱纯化并用环己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂得到所需产物(0.996g，98％)。实施例11烷基氨基二-芳基酮的合成适用于实施例60、61、64、120、126、127、133、134。
(a)三氟甲磺酸4-(萘-1-羰基)-萘-1-基酯将三氟甲磺酸酐(3.1mL，18.43mmol)在0℃及惰性气氛下缓慢加入到(4-羟基萘-1-基)-萘-1-基甲酮(5.0g，16.76mmol)的吡啶(15mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟然后在24小时内升温至室温。将反应混合物倒入水中并用DCM萃取三次。将合并的有机萃取液依次用水、稀HCl水溶液、水和盐水洗涤。将有机相用无水MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱(10％乙醚/环己烷)纯化得到所需产物(5.56g，77％)。
(b)萘-1-基-(4-丁基氨基萘-1-基)甲酮将三氟甲磺酸4-(萘-1-羰基)-萘-1-基酯(308mg，0.716mmol)和正丁基胺(62.8mg，0.859mmol)的无水甲苯(3mL)溶液在惰性气氛下加入到乙酸钯(II)(3.2mg，0.014mmol)、BINAP(10mg，0.016mmol)和叔丁醇钠(96mg，1.002mmol)的混合物中。将混合物在80℃下加热4小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用硅藻土助滤剂过滤。将滤液真空蒸发得到红褐色固体残余物。将其通过快速色谱(10％乙醚/环己烷)纯化得到所需产物(85mg，34％)和30mg回收的原料。
(c)[4-{丁基-(2-吗啉-4-基乙基)氨基}-萘-1-基]-萘-1-基甲酮将萘-1-基-(4-丁基氨基萘-1-基)甲酮(65mg，0.18mmol)的无水DMF(4mL)溶液在惰性气氛下用NaH(60％，28.8mg，0.72mmol)处理。20分钟后，一次性加入N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(37mg，0.2mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将合并的有机相用无水MgSO4干燥并真空浓缩。经快速色谱(环己烷/乙酸乙酯)得到29mg(34％)所需产物和26mg回收的原料。
(d)三氟甲磺酸8-(萘-1-羰基)-5-戊氧基萘-2-基酯将搅拌中的(7-羟基-4-戊氧基萘-1-基)萘-1-基甲酮(1.2g，3.13mmol)的无水吡啶(12mL)溶波在室温下用三氟甲磺酸酐(0.88g，3.13mmol)处理并将混合物在氮气下搅拌48小时。减压蒸除溶剂然后将残余物用碳酸氢钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)然后减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶色谱(环己烷∶乙酸乙酯9∶1)纯化得到所需产物(1.0g，67％)。
(e)[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-戊氧基萘-1-基]萘-1-基甲酮将搅拌中的三氟甲磺酸8-(萘-1-羰基)-5-戊氧基萘-2-基酯(40mg，0.084mmol)、N-甲基哌嗪(20mg，0.2mmol)、碳酸铯(38mg，0.12mmol)、乙酸钯(II)(2mg，10mol％)、BINAP(8mg，15mol％)在无水二噁烷(0.5mL)中的混合物在80℃及氩气氛下加热30小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸除溶剂。将残余物通过HPLC纯化。将含有产物的所有级分用碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并蒸发得到游离碱形式的产物(12mg，31％)。实施例12取代的二-芳基酮的合成适用于实施例50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、62、63、65、66、67、68、69、70、71、74、76、77、78。
(a)8-(萘-1-羰基)-5-戊氧萘-2-甲腈将搅拌中的三氟甲磺酸8-(萘-1-羰基)-5-戊氧基萘-2-基酯(1.0g，2.09mmol)、氰化锌(0.294g，2.51mmol)和Pd(PPh3)4(0.121mg，0.1mmol，5mol％)在无水DMF(10mL)中的混合物在90℃及氩气氛下加热3小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次并用硅藻土助滤剂滤出不溶物。将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)然后减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶色谱(环己烷∶乙酸乙酯9∶1)纯化得到所需产物(0.53g，65％)。
(b)二烯丙基-(4-溴-3-氟苯基)胺将搅拌中的4-溴-3-氟苯胺(17.47g，91.9mmol)、烯丙基溴(23.72g，251.1mmol)和碳酸钾(26.7g，193.5mmol)在丙酮(200mL)中的混合物回流24小时。减压蒸除溶剂，将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)然后真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱(环己烷)纯化得到所需产物(15.27g，62％)。
(c)二烯丙基-(11-氧杂三环[6.2.1.0_2，7]十一碳-2，4，6，9-四烯-4-基)胺将搅拌中的二烯丙基-(4-溴-3-氟苯基)胺(15.55g，57.6mmol)的无水乙醚(30mL)和无水呋喃(30mL)溶液用正丁基锂的己烷溶液(36mL，57.6mmol；1.6M的溶液)在-70℃及氩气氛下处理。1小时后，将混合物升温至室温并继续搅拌4小时。将混合物用水终止反应并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)然后减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化(开始的洗脱剂为环己烷，最后的洗脱剂为环己烷∶乙酸乙酯19∶1)得到所需产物(5.4g，39％)。
(d)7-二烯丙基氨基萘-1-醇将搅拌中的二烯丙基-(11-氧杂三环[6.2.1.0_2，7]十一碳-2，4，6，9-四烯-4-基)胺(4.48g，18.74mmol)的甲醇(45mL)和浓盐酸(4.5mL)溶液回流5小时。减压蒸除溶剂，将残余物用水稀释，用固体碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)然后减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化(开始的洗脱剂为环己烷，最后的洗脱剂为环己烷∶乙酸乙酯19∶1)得到所需产物(3.67g，82％)。
(e)二烯丙基-(8-戊氧基萘-2-基)胺向搅拌中的正戊醇(0.18g，2.1mmol)和三苯基膦(0.55g，2.1mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入7-二烯丙基氨基萘-1-醇(0.5g，2.1mmol)和DIAD(0.45mL，2.1mmol)的无水THF(10mL)溶液。搅拌过夜后，将混合物用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱纯化(开始的洗脱剂为环己烷，最后的洗脱剂为环己烷∶乙酸乙酯98∶2)得到所需产物(0.28g，43％)。
(f)(6-二烯丙基氨基-4-戊氧基萘-1-基)萘-1-基甲酮在0℃及氮气氛下向搅拌中的无水氯化铝(0.24g，1.81mmol)的无水DCM(30mL)悬浮液中加入萘甲酰氯(0.205mL，1.36mmol)。15分钟后，滴加二烯丙基-(8-戊氧基萘-2-基)胺(0.28g，0.906mmol)的无水DCM(5mL)溶液，然后将混合物升温至室温并在氮气氛下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(pH8)洗涤，另外将水相用乙醚萃取三次。合并有机相，用水洗涤，干燥(MgSO4)然后减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化(开始的洗脱剂为环己烷，最后的洗脱剂为环己烷∶乙酸乙酯98∶2)得到所需产物(0.32g，75％)。
(g)5-戊氧基萘-2-醇将搅拌中的萘-1，6-二醇(10.0g，62.5mmol)、1-溴戊烷(7.75mL，62.5mmol)和氢氧化钠(2.5g，62.5mmol)在DMSO(100mL)中的混合物于100℃加热6小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用水洗涤数次，干燥(MgSO4)然后减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化(开始的洗脱剂为环己烷∶乙酸乙酯97∶3；最后的洗脱剂为环己烷∶乙酸乙酯90∶10)得到所需产物和异构体6-戊氧基萘-1-醇的不可分离的混合物(6.18g，43％)，并且首先洗脱出二烷基化的产物1，6-二-(戊氧基)萘。
(h)乙酸5-戊氧萘-2-基酯将搅拌中的5-戊氧基萘-2-醇/6-戊氧基萘-1-醇(6.18g，26.8mmol)的DCM(100mL)溶液在NEt3(4.4mL，31.6mmol)存在下于0℃滴加乙酰氯(2.24mL，31.5mmol)的DCM(30mL)溶液来进行处理。升温至室温并搅拌3小时后，将反应混合物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)然后减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶色谱(1.5％乙酸乙酯的环己烷溶液)纯化得到所需产物(4.56g，56％)和异构体乙酸6-戊氧基萘-1-基酯(1.0g，13％)。
(i)乙酸8-(萘-1-羰基)-5-戊氧基萘-2-基酯向搅拌中的无水氯化铝(4.42g，33.09mmol)的无水DCM(290mL)悬浮液中在0℃及氮气氛下滴加萘甲酰氯(3.7mL，24.8mmol)的无水DCM(35mL)溶液。15分钟后，加入乙酸5-戊氧基萘-2-基酯(4.5g，16.54mmol)的无水DCM(70mL)溶液，然后将反应混合物升温至室温并搅拌20小时。将混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，进行相分离并减压蒸除DCM。将残余物加入到乙醚中并用水洗涤，干燥(MgSO4)然后减压蒸除溶剂。通过硅胶色谱(1-3％乙酸乙酯的环己烷溶液)纯化得到所需产物(4.8g，68％)和由萘甲酰基置换乙酰基所生成的萘-1-甲酸8-(萘-1-羰基)-5-戊氧基萘-2-基酯(2.1g)。
(k)(7-羟基-4-戊氧基萘-1-基)萘-1-基甲酮将搅拌中的乙酸8-(萘-1-羰基)-5-戊氧基萘-2-基酯(4.8g，11.2mmol)和萘-1-甲酸8-(萘-1-羰基)-5-戊氧基萘-2-基酯(2.1g，3.9mmol)的甲醇(70mL)溶液在5M NaOH溶液(20mL)存在下回流3小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释，用乙酸酸化并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)然后减压蒸除溶剂。将残余物用乙酸乙酯重结晶得到亮黄色固体状所需产物(3.7g，64％)。实施例13芳基-杂芳基酮的合成适用于实施例45、92、93。
(a)异喹啉-1-基-(4-戊氧基萘-1-基)甲酮向1-碘-4-戊氧基-萘(419mg，1.232mmol)的THF(8mL)溶液中于-78℃(丙酮/干冰浴)滴加n-BuLi(0.99mL，2.5M的己烷溶液)。几分钟后出现黄色沉淀物。搅拌30分钟后，通过注射器滴加异喹啉-1-甲腈(210mg，1.364mmol)的THF(2mL)溶液得到深红色溶液。将反应混合物从冷却浴中取出并在3小时内升温至室温。形成亮蓝色溶液。然后加入稀硫酸(2.5mL，10％v/v)并将混合物室温搅拌45分钟。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤至呈碱性(试纸)，然后用硫代硫酸钠水溶液(x2)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗品物质进行硅胶色谱(梯度洗脱环己烷/乙酸乙酯9/1，然后是5/1，然后是2/1)得到亮黄色粘稠油状标题化合物(270mg，59％)。
(b)4-戊氧基-1-萘硼酸向冷却的(干冰/丙酮浴)1-碘-4-戊氧基-萘(0.993g，2.92mmol)的THF(10mL)溶液中在干燥氩气氛下通过注射器滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，2.4mL，6.0mmol)。反应混合物变成深黄色并析出沉淀物。在冷却浴温度下放置0.5小时后，通过注射器滴加硼酸三甲酯(0.66mL，5.8mmol)。将反应烧瓶从冷却浴中取出，几分钟后黄色褪至无色。1.5小时后，加入硫酸(20％v/v，3mL)并将形成的悬浮液在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用硫代硫酸钠水溶液(x2)和盐水洗涤，干燥(无水Na2SO4)并在旋转蒸发仪上蒸发。将残余物加入到最小体积的DCM中并上样到硅胶柱上，用环己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱得到硼酸(267mg，35％)。
(c)(4-戊氧基萘-1-基)喹啉-8-基甲酮向配备有气体入口和隔膜的三颈、火焰干燥的烧瓶中加入8-羟基喹啉三氟甲磺酸盐(122.8mg，0.442mmol)、4-戊氧基-1-萘硼酸(124.5mg，0.482mmol)、无水碳酸钾(199.7mg，1.447mmol)、PdCl2dppf·CH2Cl2络合物(10.5mg，0.0128mmol，Avocado)和碘化钠(150mg)。将反应烧瓶抽空(家用真空)并通过气囊用一氧化碳冲洗(3次循环)。通过注射器加入3mL苯甲醚并将搅拌中的橙色反应混合物放置在预先加热至80℃的油浴中。3小时后，补加苯甲醚(1mL)并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将变成黑色的反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用盐水洗涤(x2)，用无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将粗品物质进行硅胶色谱(环己烷/乙酸乙酯5/1)得到绿色油状标题化合物(52mg，32％)。实施例14苯并咪唑酮、苯并咪唑和苯并三唑的合成适用于实施例150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162。
(a)N-(2-戊氧基-苯基)-乙酰胺将2-乙酰氨基苯酚(5g，33.09mmol)在室温下溶于干燥的DMF(35mL)。加入碳酸铯(17.25g，52.53mmol)，随后加入1-溴戊烷(6.15mL，49.61mmol)并将混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用水(400mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到足够纯的产物(6.02g，82％)。
(b)N-[5-(萘-1-羰基)-2-戊氧基-苯基]-乙酰胺在用干燥氮气净化的干燥烧瓶中，将氯化铝(5.45g，40.86mmol)悬浮在干燥的1，2-二氯乙烷(50mL)中。将悬浮液用冰水浴冷却，然后一次性加入1-萘甲酰氯(4.51mL，29.96mmol)的干燥1，2-二氯乙烷(10mL)溶液。10分钟后，加入N-(2-戊氧基-苯基)-乙酰胺(6.02g，27.24mmol)并将反应混合物升温至室温过夜。将混合物倒入到冰水和5M氢氧化钠水溶液(足以使水层呈碱性的量)的混合物中，然后搅拌15分钟并用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。合并有机萃取液，用饱和盐水洗涤(100mL)，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。将粗产物用Biotage装置(90g柱；Dyax Corp.)通过硅胶色谱纯化并用环己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂得到浓稠油状产物(3.68g，36％)。还得到另外5.64g稍微不纯的物质，该物质的纯度足以用于随后的反应。
(c)(3-氨基-4-戊氧基-苯基)-萘-1-基-甲酮将N-[5-(萘-1-羰基)-2-戊氧基-苯基]-乙酰胺(1.78g，4.75mmol)在室温下溶于甲醇(20mL)。加入盐酸(10M，20mL)并将混合物加热回流1小时。将反应混合物减压蒸发至干并在饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配，然后另外用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到不粘稠的褐色油状粗产物。将其用Biotage(90g柱)通过硅胶色谱纯化并用环己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂得到纯净产物(0.97g，61％)。
(d)3-[5-(萘-1-羰基)-2-戊氧基-苯基]-1-甲氧基脲将二碳酸二叔丁酯(1.833g，8.4mmol)在室温下溶于无水DCM(20mL)并加入DMAP(0.733g，6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入(3-氨基-4-戊氧基-苯基)-萘-1-基-甲酮(2.0g，6mmol)的无水DCM(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入DIEA(1.045mL，6mmol)和甲氧基胺盐酸盐(0.501g，6mmol)并将反应液于室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(200mL)处理并用DCM(3×75mL)萃取。合并DCM萃取液，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到粗产物。将其用Biotage(40g柱)进行硅胶色谱并用环己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂得到1.25g预期产物和0.66g含有另外的叔丁氧羰基的产物。将其加入到DCM-三氟乙酸(1∶1，6mL)中并在室温下搅拌2小时。减压蒸除挥发性物质并将残余物在DCM(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间进行分配。将该混合物进一步用DCM(3×50mL)萃取，然后合并DCM萃取液，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到预期产物(1.88g，77％)。
(e)1-甲氧基-7-(萘-1-羰基)-4-戊氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮将3-[5-(萘-1-羰基)-2-戊氧基苯基]-1-甲氧基脲(650mg，1.6mmol)在氮气氛下溶于无水DCM(60mL)，将溶液冷却至0℃并分批加入二(三氟乙酰氧基)碘苯(757mg，1.76mmol)。将反应混合物在1.5小时内升温至室温，然后加入水(200mL)。将混合物用DCM(3×100mL)萃取，然后合并DCM萃取液，用饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到褐色油状粗产物。将其用Biotage(40g柱)进行硅胶色谱并用环己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂得到预期产物(0.34g，53％)。
(f)4-(萘-1-羰基)-7-戊氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮三氟乙酸盐将1-甲氧基-7-(萘-1-羰基)-4-戊氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(800mg，1.98mmol)溶于冰乙酸(10mL)并加入锌粉(5.18g，79.22mmol)。将混合物在50℃下加热并超声处理2小时，冷却至室温并用硅藻土助滤剂垫过滤。将硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤，然后减压蒸除挥发性物质得到橙色油状产物。用Biotage(40g柱)通过硅胶色谱纯化并用DCM∶甲醇(20∶1)作为洗脱剂得到所需产物(0.67g，90％)。
(g)(2-氯-7-戊氧基-3H-苯并咪唑-4-基)-萘-1-基-甲酮将4-(萘-1-羰基)-7-戊氧基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(500mg，1.34mmol)溶于磷酰氯(10mL)并回流(油浴温度为105℃)30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰冷的2M氢氧化钠水溶液中以中和混合物并用DCM(3×100mL)萃取。将合并的DCM萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到粗产物(500mg，95％)，其不经进一步纯化即可直接使用。
(h)(2-苄基氨基-7-戊氧基-3H-苯并咪唑-4-基)-萘-1-基-甲酮三氟乙酸盐将(2-氯-7-戊氧基-3H-苯并咪唑-4-基)-萘-1-基-甲酮(55mg，0.14mmol)和苄基胺(1mL)一起在135℃下加热4小时，然后冷却至室温。将粗反应混合物倒入水(10mL)中，加入10％盐酸水溶液(10mL)并将混合物用DCM(4×20mL)萃取。合并DCM萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到粗产物，将其通过制备型反相hplc纯化(Dynamax300C18柱；在30分钟内，20％乙腈的水溶液(+0.1％三氟乙酸)至100％乙腈)得到15.4mg所需产物。
(i)乙酸2，3-二-乙酰基氨基-苯基酯将2，3-二氨基苯酚(3.226g，25.99mmol)溶于乙酸酐(50mL)并将混合物在70℃下加热4小时。将混合物冷却至室温并静置48小时。通过过滤收集形成的沉淀物，用乙酸乙酯洗涤然后真空干燥得到白色固体(3.99g，61％)。
(k)N-(2-乙酰基氨基-6-羟基-苯基)-乙酰胺(CAS登录号116345-46-1)将乙酸2，3-二-乙酰基氨基-苯基酯(3.99g，15.96mmol)在氮气氛下溶于干燥的甲醇(50mL)。加入甲醇钠溶液(由金属钠(0.404g，17.56mmol)在干燥的甲醇(10mL)中形成)并将混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸除溶剂并向残余物中加入水，然后将该残余物用1M盐酸酸化至pH1。将水层减压浓缩以析出产物沉淀，过滤回收产物并真空干燥得到白色固体(1.96g，59％)。
(l)N-(2-乙酰基氨基-6-戊氧基-苯基)-乙酰胺将N-(2-乙酰基氨基-6-羟基-苯基)-乙酰胺(1.46g，7.02mmol)在室温下溶于干燥DMF(50mL)。加入碳酸铯(2.97g，9.13mmol)和1-溴戊烷(1.04mL，8.42mmol)并将混合物在60℃下加热20小时，然后在室温下搅拌4天。加入水(800mL)并将溶液用DCM(4×100mL)萃取。合并DCM萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到粗产物1.95g。将其用乙酸乙酯/环己烷重结晶得到纯物质(0.9g，46％)。
(m)N-(2-乙酰基氨基-3-碘-6-戊氧基-苯基)-乙酰胺向N-(2-乙酰基氨基-6-戊氧基-苯基)-乙酰胺(0.9g，3.24mmol)和水合高碘酸(129mg，0.57mmol)的乙酸-水-硫酸(100∶20∶3；10mL)溶液中加入碘(332mg，1.31mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，用10％硫代硫酸钠水溶液(100mL)稀释，然后用DCM(1×100mL)、乙酸乙酯(1×100mL)和乙醚(1×100mL)萃取。合并有机萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到粗产物，将该粗产物用乙酸乙酯重结晶得到纯物质(550mg，42％)。
(n)7-碘-2-甲基-4-戊氧基-1H-苯并咪唑将N-(2-乙酰基氨基-3-碘-6-戊氧基-苯基)-乙酰胺(100mg，0.248mmol)加入到氢氧化钾(139mg，2.48mmol)的乙醇(5mL)和水(1mL)溶液中。将混合物加热回流3小时，静置2天，然后继续加热回流6小时，然后在室温下放置8天。减压蒸除挥发性物质，然后将残余物在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间进行分配并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到粗产物。用硅胶色谱(Biotage，40g柱)纯化并用环己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂得到标题化合物(35.5mg，42％)。
(o)(2-甲基-7-戊氧基-3H-苯并咪唑-4-基)-萘-1-基-甲酮将7-碘-2-甲基-4-戊氧基-1H-苯并咪唑(35mg，0.102mmol)、无水碳酸钾(42mg，0.306mmol)、1-萘硼酸(19mg，0.112mmol)和PdCl2dppf·CH2Cl2(3mg，0.003mmol)在无水苯甲醚(5mL)中混合并置于一氧化碳气氛下。将混合物于80℃加热20小时，冷却至室温并用水(10mL)稀释。将混合物用DCM(2×10mL)和乙酸乙酯(3×10mL)萃取，然后合并有机萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到粗产物。将其用制备型反相hplc纯化(Dynamax 300 C18柱；在30分钟内，20％乙腈的水溶液(+0.1％三氟乙酸)至100％乙腈)得到12.7mg所需产物。
(p)N-[2-(乙酰氧基)-6-硝基苯基]-乙酰胺(CAS登录号69194-51-0)将2-氨基-3-硝基苯酚(3g，19.46mmol)溶于乙酸酐(20mL)并将混合物在50℃下加热16小时。冷却至室温后，加入水(400mL)并将混合物用DCM(3×100mL)萃取。合并DCM萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到纯净的标题化合物(4.14g，89％)。
(q)N-(2-羟基-6-硝基苯基)-乙酰胺(CAS登录号59820-29-0)将N-[2-(乙酰氧基)-6-硝基苯基]-乙酰胺(4.13g，17.35mmol)溶于干燥的甲醇(20mL)并加入新制备的甲醇钠溶液(由钠(0.6g，26.03mmol)在干燥的甲醇(15mL)中制得)。将反应混合物在50℃下搅拌2小时，冷却至室温并减压蒸除甲醇。加入水(100mL)，用2M盐酸水溶液将pH调节至pH1，然后将溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在室温下放置7天。经过滤收集形成的结晶，然后干燥得到纯净产物(1.5g，44％)。将母液减压浓缩得到另一批粗产物(2.3g)，该粗产物的纯度足以用于随后的反应。
(r)N-(2-硝基-6-戊氧基-苯基)-乙酰胺将N-(2-羟基-6-硝基苯基)-乙酰胺(3.8g，19.39mmol)溶于干燥DMF(25mL)。加入碳酸铯(8.83g，27.1mmol)和1-溴戊烷(23.26mmol)并将混合物在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，加入水(400mL)并将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到粗产物。将该粗产物用乙酸乙酯/正己烷在4℃下重结晶得到标题化合物(1.74g，34％)。将母液减压浓缩得到另一批粗产物，将其用硅胶色谱纯化(Biotage，40g柱)并用DCM∶甲醇(50∶1)作为洗脱剂。得到另外0.79g(15％)标题化合物和0.31g(7％)脱乙酰基化产物2-硝基-6-戊氧基-苯基胺。
(s)2-硝基-6-戊氧基-苯基胺将N-(2-硝基-6-戊氧基-苯基)-乙酰胺(1.74g，6.53mmol)溶于甲醇(50mL)并加入10M盐酸(25mL)。将混合物加热回流4小时，冷却至室温并减压蒸除甲醇。将残余物用5M氢氧化钠水溶液调节至pH12并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到纯净产物(1.46g，100％)。
(t)3-戊氧基-苯-1，2-二胺将2-硝基-6-戊氧基-苯基胺(1.46g，6.52mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)并将烧瓶用氮气净化。加入10％钯/活性炭(50mg)，将反应液抽真空并用氢气净化三次。用充满氢气的气囊将混合物在氢气氛下搅拌24小时。加入甲醇(20mL)以促进溶解并将反应液继续室温搅拌2小时。将反应液用氮气净化，用硅藻土助滤剂垫过滤，然后减压浓缩得到白色固体，可将其用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到标题化合物(1.007g，80％)。
(u)7-戊氧基-1H-苯并咪唑将3-戊氧基-苯-1，2-二胺(200mg，1.03mmol)和原甲酸三甲酯(2mL)在耐热玻璃试管中混合并在LabwellMW10实验室微波仪器中于100W进行微波辐射30秒钟。减压蒸除挥发性物质得到乳白色固体状的纯净产物(217mg，100％)。
(v)4-碘-7-戊氧基-1H-苯并咪唑将7-戊氧基-1H-苯并咪唑(100mg，0.49mmol)溶于乙酸-水-硫酸(100∶20∶3；5mL)并加入水合高碘酸(22mg，0.098mmol)，随后加入碘(50mg，0.196mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时然后在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入10％硫代硫酸钠水溶液(100mL)并将混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到粗产物。将其通过硅胶色谱(Biotage，40g柱)纯化得到标题化合物(65mg，40％)。
(w)萘-1-基-(7-戊氧基-3H-苯并咪唑-4-基)-甲酮将4-碘-7-戊氧基-1H-苯并咪唑(65mg，0.197mmol)、无水碳酸钾(82mg，0.591mmol)、1-萘硼酸(37mg，0.217mmol)和PdCl2dppf·CH2Cl2(9mg，0.011mmol)在无水苯甲醚(5mL)中混合并置于一氧化碳气氛下。将混合物于80℃加热18小时，冷却至室温并用水(10mL)稀释。将混合物用DCM(2×10mL)和乙酸乙酯(3×10mL)萃取，然后合并有机萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到粗产物。将其用硅胶色谱(Biotage，40g柱)纯化并用环己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂得到标题化合物(15mg，21％)。
(x)7-戊氧基-1H-苯并三唑将3-戊氧基-苯-1，2-二胺(100mg，0.516mmol)溶于冰乙酸(5mL)和水(5mL)。将反应混合物冷却至0℃，然后一次性加入冷却的硝酸钠(39mg，0.568mmol)的水(5mL)溶液。将反应混合物缓慢升温至室温过夜，用水(20mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。合并DCM萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到标题化合物(90mg，85％)，其不经进一步纯化即可使用。
(y)4-碘-7-戊氧基-1H-苯并三唑将7-戊氧基-1H-苯并三唑(90mg，0.439mmol)溶于乙酸-水-硫酸(100∶20∶3；10mL)并加入水合高碘酸(20mg，0.088mmol)，随后加入碘(45mg，0.176mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。冷却至室温后，加入10％硫代硫酸钠水溶液(10mL)并将混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到粗产物。将其通过硅胶色谱(Biotage，40g柱)纯化得到标题化合物(67mg，46％)和124mg被标题化合物污染的二碘化物(4，6-二碘-7-戊氧基-1H-苯并三唑)。
(z)萘-1-基-(7-戊氧基-3H-苯并三唑-4-基)-甲酮将4-碘-7-戊氧基-1H-苯并三唑(67mg，0.202mmol)、无水碳酸钾(84mg，0.607mmol)、1-萘硼酸(38mg，0.223mmol)和PdCl2dppf·CH2Cl2(17mg，0.02mmol)在无水苯甲醚(5mL)中混合并置于一氧化碳气氛下。将混合物于80℃加热20小时，冷却至室温并用水(20mL)稀释。将混合物用DCM(2×10mL)和乙酸乙酯(3×10mL)萃取，然后合并有机萃取液，用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩得到粗产物。将其用硅胶色谱(Biotage，40g柱)纯化并用环己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂得到标题化合物(44mg，61％)。特征数据以上表中的化合物具有如下的熔点数据、HPLC保留时间[分钟]和/或离子质量
*HPLC条件AKingsorb 3微米C18柱，30×4.6mm，梯度洗脱，在10分钟内从10至100％乙腈/水(+0.1％三氟乙酸)。HPLC条件BKingsorb 3.5微米C18柱，50×4.6mm，梯度洗脱，在10分钟内从10至100％乙腈/水(+0.1％三氟乙酸)。HPLC条件CKingsorb 3微米C18柱，30×4.6mm，梯度洗脱，在12分钟内从10至100％乙腈/水(+0.1％三氟乙酸)。
权利要求
1.游离碱或酸加成盐形式的式I化合物 其中X是-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-P(O)(OCH3)-、-P(O)(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-NHC(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-CH(OH)-、-CH＝N-、-CH＝CH-、-CH2NH-或-C(＝NH)-；R1是芳基或杂芳基；R2是氢、OR4或NR5R6；R4是C1-C8烷基或C2-C8链烯基；R5和R6彼此独立地是氢、C1-C8烷基或C(O)C1-C8烷基；并且R3是氢、氰基、杂芳基、杂环烷基、C(O)R7、OR8或NR9R10；R7是OH、C1-C4烷氧基、NH2、NHCH2C(O)OH或芳基；R8是氢、C1-C8烷基、C(O)C1-C4烷基或C(O)-芳基；并且R9和R10彼此独立地是氢、C1-C8烷基或C2-C4链烯基；条件是当X是-C(O)-且R2和R3是氢或者R2是H且R3是4-甲氧基时，R1既不是1-萘基也不是4-甲氧基-1-萘基。
2.权利要求1所述的化合物，其中X＝-C(O)-、R1＝萘基、R2＝-O-(CH2)4CH3且R3＝-H。
3.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，该方法包括如下步骤(a)将式II化合物R1-R13(II)其中R1如权利要求1中所定义且R13是-OH、-SH、-I、-Cl、1，8-二(二甲基氨基)萘-、-COOH、-NH2、-H、-甲腈、-O-三氟甲磺酰基或-C(O)Cl，与式III化合物反应 其中R2和R3如权利要求1中所定义，Y是-O-、-S(O)2O-、-P(O)(OCH3)-、单键、-C(O)O-、-C(O)-或-B(OH)2-且R14是例如氢、-I、-Cl，由此得到式Ia的化合物 其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义且X′是-CO-、-S-、-P(O)(OCH3)-、-NH-、-S(O)2-(当与R1上的N连接时可通过方法(a)得到)、-S(O)2NH-、-C(O)O-、-CH＝N-、-CH(OH)-、-NHC(O)NH-、-C(＝NH)-；或者(b)将式Ia的化合物转化成式Ib的化合物 其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义且X″是-SO-、-S(O)2-(当与R1上的C连接时可通过方法(b)得到)、-N(CH3)-、-P(O)OH-、-CH2NH-、-CH＝CH-；然后回收所得到的游离形式或盐形式的式Ia和式Ib化合物。
4.权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物用作药物的用途。
5.权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物用于治疗或预防大麻碱受体的活化在其中起作用或与之有关的疾病或病症的用途。
6.含有权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物以及药用载体或稀释剂的药物组合物。
7.权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物作为用于治疗或预防大麻碱受体的活化在其中起作用或与之有关的疾病或病症的药物的用途。
8.一种药物联合形式，其含有(a)治疗有效量的权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物和(b)第二种药物，所述的第二种药物可以例如用于治疗和预防慢性疼痛、骨关节炎和类风湿性关节炎、腱鞘炎和痛风，其中的活性成分均可以以游离形式或可药用盐的形式存在，并且还任选地含有至少一种可药用载体；所述药物联合形式用于同时、分别或相继使用。
9.在个体中治疗或预防大麻碱受体的活化在其中起作用或与之有关的疾病或病症的方法，该方法包括，向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物。
10.对患有大麻碱受体的活化在其中起作用或与之有关的疾病或病症的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括，向所述动物施用一种药物联合形式，所述药物联合形式含有(a)治疗有效量的权利要求1所述的游离碱或可药用酸加成盐形式的化合物和(b)第二种药物，所述的第二种药物可以用于治疗和预防慢性疼痛、骨关节炎和类风湿性关节炎、腱鞘炎和痛风并且其中的化合物还可以以其可药用盐的形式存在。
全文摘要
本发明涉及式(I)的萘衍生物及其制备方法，其中X是S、S(O)、S(O)
文档编号C07D295/096GK1476424SQ01819438
公开日2004年2月18日 申请日期2001年11月22日 优先权日2000年11月24日
发明者C·T·布雷恩, A·J·卡尚, E·K·齐亚杜卢艾斯, U·朔普费尔, C T 布雷恩, 卡尚, 辗讯, 齐亚杜卢艾斯 申请人:诺瓦提斯公司