作为抗炎与止痛剂的芳基或杂芳基稠合咪唑化合物的制作方法

专利名称：作为抗炎与止痛剂的芳基或杂芳基稠合咪唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及芳基或杂芳基稠合咪唑化合物或它们的药学上可接受的盐、含有它们的药物组合物和它们的医药用途。本发明的化合物具有作为前列腺素E2受体拮抗剂的活性，它们可用于治疗或减轻疼痛和炎症，和其他与炎症有关的疾病，例如关节炎，还可用于治疗或预防选自疼痛、炎性疾病等的疾病或医学状况。
背景技术：
前列腺素是疼痛、发热和其他与炎症有关的症状的介质。前列腺素E2(PGE2)尤其是在炎性状况中所检测到的主要的类二十烷。另外，它还参与各种生理和/或病理状况，例如痛觉过敏、子宫收缩、消化道蠕动、唤醒、胃酸分泌的抑制、血压、血小板功能、骨代谢、血管生成等。
人们已经克隆了四种PGE2受体亚型(EP1，EP2，EP3，EP4)，它们显示不同的药理性质。EP4是一种Gs-偶联的受体，它刺激cAMP的产生，广泛分布在各种组织中，这提示了它在PGE2-介导的生物事件中的主要角色。
WO 99/47497公开了作为前列腺素受体拮抗剂的羧酸与酰基磺酰胺化合物。

发明内容
本发明提供下式化合物 或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH或C(L)；R1是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基可选择性地被卤素、C1-3烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-、Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-取代；Q1是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自O、N和S的杂原子，并且可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-取代；A是5-6元单环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-6元单环的芳族环可选择性地被至多3个取代基取代，取代基选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-和NH2(HN＝)C-；B是可选择性地被氧代基团或C1-3烷基取代的卤代C1-6亚烷基、C3-7亚环烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、-O-C1-5亚烷基、C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基或C1-6亚烷基；W是NH、N-C1-4烷基、O、S、N-OR5或共价键；R2是H、C1-4烷基、OH或C1-4烷氧基；Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-1 2元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、R3C(＝O)N(R4)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、NH2(HN＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-取代；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、NH2(HN＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团可选择性地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替；m是0、1或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；R5是H、C1-4烷基、C1-4烷基-(O＝)C-或C1-4烷基-O-(O＝)C-；Q2是5-12元单环或二环的芳族环或5-12元三环的环，可选择性地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-(O＝)C-、R3(R4)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、C1-4烷基C(＝O)NH-或NH2(HN＝)C-取代。
本发明的芳基或杂芳基稠合咪唑化合物对前列腺素具有拮抗作用，因而在哺乳动物、尤其是人的治疗学中是有用的，特别可用于治疗选自下组的障碍或状况与下列有关的疼痛、发热或炎症风湿热，流感或其他病毒感染，感冒，下背部与颈部疼痛，骨骼疼痛，产后疼痛，痛经，头痛，偏头痛，牙痛，挫伤与扭伤，肌炎，神经痛，纤维肌痛，滑膜炎，关节炎、包括类风湿性关节炎、变性性关节疾病(骨关节炎)、痛风与关节强硬性脊椎炎，粘液囊炎，灼伤、包括放射与腐蚀性化学品损伤、晒伤，外科与牙科手术或骨折后的疼痛，免疫与自身免疫疾病、例如系统性红斑狼疮；AIDS(获得性免疫缺陷综合征)，胃肠癌症、例如结肠癌；细胞的瘤性转化或转移性肿瘤生长；糖尿病性视网膜病，肿瘤血管生成；类前列腺素-诱导的与痛经、早产有关的平滑肌收缩，变应性鼻炎，特应性皮炎，哮喘或嗜曙红细胞相关性障碍，高免疫球蛋白血症，Castleman氏病，骨髓瘤；阿尔茨海默氏病，睡眠障碍，内分泌紊乱；青光眼；骨丢失；骨质疏松；骨生成的促进；佩吉特氏病消化性溃疡、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其他胃肠损伤的细胞保护；GI出血与接受化疗的患者；凝血障碍，选自低凝血酶原血症、血友病与其他出血问题；肾病；血栓形成；闭塞性血管疾病；手术前准备；和抗凝血等。
本发明提供药物组合物，用于治疗哺乳动物、包括人由前列腺素介导的障碍或状况，这包含对所述受治疗者给以治疗有效量的式(I)化合物。
进而，本发明还提供药物组合物，用于治疗选自下组的障碍或状况与下列有关的疼痛、发热或炎症风湿热，流感或其他病毒感染，感冒，下背部与颈部疼痛，骨骼疼痛，产后疼痛，痛经，头痛，偏头痛，牙痛，挫伤与扭伤，肌炎，神经痛，纤维肌痛，滑膜炎，关节炎、包括类风湿性关节炎、变性性关节疾病(骨关节炎)、痛风与关节强硬性脊椎炎，粘液囊炎，灼伤、包括放射与腐蚀性化学品损伤、晒伤，外科与牙科手术或骨折后的疼痛，免疫与自身免疫疾病、例如系统性红斑狼疮；AIDS(获得性免疫缺陷综合征)，胃肠癌症、例如结肠癌；细胞的瘤性转化或转移性肿瘤生长；糖尿病性视网膜病，肿瘤血管生成；类前列腺素-诱导的与痛经、早产有关的平滑肌收缩，变应性鼻炎，特应性皮炎，哮喘或嗜曙红细胞相关性障碍，高免疫球蛋白血症，Castleman氏病，骨髓瘤；阿尔茨海默氏病，睡眠障碍，内分泌紊乱；青光眼；骨丢失；骨质疏松；骨生成的促进；佩吉特氏病消化性溃疡、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其他胃肠损伤的细胞保护；GI出血与接受化疗的患者；凝血障碍，选自低凝血酶原血症、血友病与其他出血问题；肾病；血栓形成；闭塞性血管疾病；手术前准备；和抗凝血等，它包含治疗有效量的式(I)芳基或杂芳基稠合咪唑化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还提供治疗哺乳动物、包括人由前列腺素介导的障碍或状况的方法，它包含对所述受治疗者给以治疗有效量的式(I)化合物。
进而，本发明提供治疗哺乳动物受治疗者下列障碍或状况的方法与下列有关的疼痛、发热或炎症风湿热，流感或其他病毒感染，感冒，下背部与颈部疼痛，骨骼疼痛，产后疼痛，痛经，头痛，偏头痛，牙痛，挫伤与扭伤，肌炎，神经痛，纤维肌痛，滑膜炎，关节炎、包括类风湿性关节炎、变性性关节疾病(骨关节炎)、痛风与关节强硬性脊椎炎，粘液囊炎，灼伤、包括放射与腐蚀性化学品损伤、晒伤，外科与牙科手术或骨折后的疼痛，免疫与自身免疫疾病、例如系统性红斑狼疮；AIDS(获得性免疫缺陷综合征)，胃肠癌症、例如结肠癌；细胞的瘤性转化或转移性肿瘤生长；糖尿病性视网膜病，肿瘤血管生成；类前列腺素-诱导的与痛经、早产有关的平滑肌收缩，变应性鼻炎，特应性皮炎，哮喘或嗜曙红细胞相关性障碍，高免疫球蛋白血症，Castleman氏病，骨髓瘤；阿尔茨海默氏病，睡眠障碍，内分泌紊乱；青光眼；骨丢失；骨质疏松；骨生成的促进；佩吉特氏病消化性溃疡、胃炎、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或其他胃肠损伤的细胞保护；GI出血与接受化疗的患者；凝血障碍，选自低凝血酶原血症、血友病与其他出血问题；肾病；血栓形成；闭塞性血管疾病；手术前准备；和抗凝血等，它包含对所述受治疗者给以治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供药物制剂，包含式(I)化合物、药学上可接受的载体和可选择性的一种或多种其他药理活性成分。
本发明还提供药物制剂，包含式(I)化合物、药学上可接受的载体和可选择性的一种或多种其他药理活性成分，选自COX-2选择性、COX-1选择性或非选择性NSAID(非固醇类抗炎药)、阿片类、抗惊厥剂、抗抑郁剂、局部麻醉剂、疾病-缓和性抗类风湿药或类固醇。
本发明还提供下式化合物 或其盐，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH或C(L)；R1是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基可选择性地被卤素、C1-3烷基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-、Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-取代；Q1是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自O、N和S的杂原子，并且可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、-O(O＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-取代；A是可选择性地被至多3个取代基取代的苯环或可选择性地被至多3个取代基取代的吡啶环，其中所述取代基选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-和NH2(HN＝)C-；B是可选择性地被C1-3烷基取代的C2-6亚烷基、C3-7亚环烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚炔基；W是NH或O；P是H、保护基团或Q3-OC(＝O)-；Q3是6-10元单环或二环的芳族环，可选择性地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-或C1-4烷基-O(O＝)C-取代；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、NH2(HN＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-或R3N(R4)S(O)m-，或者两个相邻的L基团可选择性地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替；m是0、1或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基。
本发明还提供下式化合物 或其盐，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH或C(L)；R1是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基可选择性地被卤素、C1-3烷基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-、Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-取代；Q1是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自O、N和S的杂原子，并且可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-取代；A是可选择性地被至多3个取代基取代的苯环或可选择性地被至多3个取代基取代的吡啶环，其中所述取代基选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-和NH2(HN＝)C-；B是可选择性地被C1-3烷基取代的C2-6亚烷基、C3-7亚环烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚炔基；W是NH或O；P是H、保护基团或Z-S(O)2-N(R2)-C(＝O)-；Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、R3C(＝O)N(R4)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、NH2(HN＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-取代；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、NH2(HN＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-或R3N(R4)S(O)m-，或者两个相邻的L基团可选择性地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替；m是0、1或2；R2、R3和R4独立地选自H和C1-4烷基。
发明的详细说明本文所用的术语“烷基”表示直链或支链的饱和一价烃基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基等。
本文所用的术语“链烯基”表示具有至少一条双键的烃基，包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文所用的术语“炔基”表示具有至少一条叁键的烃基，包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
本文所用的术语“卤素”表示F、Cl、Br或I，优选F或Cl。
本文所用的术语“环烷基”表示饱和碳环原子团，包括但不限于环丙基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。
本文所用的术语“烷氧基”表示O-烷基，其中“烷基”定义同上。
本文所用的术语“单环的芳族环”表示单环的芳族碳环或杂环(含有0-4个选自O、N和S的杂原子)，包括但不限于苯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、苯硫基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、呋咱基等。
本文所用的术语“二环的芳族环”表示二环的芳族碳环或杂环(含有0-4个选自O、N和S的杂原子)，包括但不限于萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基等。
本文所用的术语“亚烷基”表示饱和烃(直链或支链的)，其中从每个末端碳上各除去一个氢原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。
本文所用的术语“亚环烷基”表示二价环烷基，包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和亚环庚基等。
本文所用的术语“亚链烯基”表示具有至少一条双键的直链或支链烃链间隔基，包括但不限于-CH＝CH-、-CH＝CHCH-、-CH＝CHCH(CH3)-等。
本文所用的术语“亚炔基”表示具有至少一条叁键的直链或支链烃链间隔基，包括但不限于-C≡C-、-C-C≡CCH2-、-C≡CCH(CH3)-等。
本文所用的术语“三环的环”表示饱和碳环原子团，包括但不限于金刚烷基、三环并[5.2.1.02，6]癸烷等。
本文所用的术语“两个相邻的L基团可选择性地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替”表示但不限于-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-、-CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2-等。
本文所用的术语“芳基”表示芳族原子团，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、联苯等。
本文所用的术语“保护基团”表示羟基或氨基保护基团，选自T.W.Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis(JohnWiley&Sons，1991)中所描述的典型羟基或氨基保护基团。
本文所用的术语“治疗”表示逆转、减轻、抑制或预防该术语适用的障碍或状况或者该障碍或状况的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”表示动词“治疗”的动作，后者定义同上。
式(I)化合物中，Y1、Y2、Y3和Y4优选独立地选自N、CH和C(L)；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团可选择性地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替；m是O或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5-12元单环或二环的芳族环或8-12元三环的环，可选择性地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-(O＝)C-、R3(R4)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基或C1-4烷基C(＝O)NH-取代，更优选地，Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C(L)；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团可选择性地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5或6元单环的芳族环或8-12元三环的环，含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5或6元单环的芳族环可选择性地被卤素取代，更优选地，Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C(L)；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5或6元单环的芳族环或8-12元三环的环，可选择性地含有1个硫原子，其中所述5或6元单环的芳族环可选择性地被卤素取代，更优选地，Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C(L)；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5或6元单环的芳族环系，更优选地，Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C-L；L是氯、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基，更优选地，Y1、Y2、Y3和Y4选自下组a)Y1和Y3是C(L)，Y2是CH，Y4是N；b)Y1是CH，Y2和Y3是C(L)，Y4是N；c)Y1、Y2和Y3是C(L)，Y4是N；d)Y1和Y3是C(L)，Y2是N，Y4是CH；e)Y1是C(L)，Y2、Y3和Y4是CH；f)Y1、Y3和Y4是CH，Y2是C(L)；g)Y1、Y2和Y3是CH，Y4是C(L)；h)Y1和Y2是C(L)，Y3和Y4是CH；i)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是CH；j)Y1和Y4是CH，Y2和Y3是C(L)；k)Y1和Y2是CH，Y3是C(L)，Y4是N；l)Y1和Y3是CH，Y2是C(L)，Y4是N；m)Y1、Y2、Y3和Y4是CH；n)Y1和Y2是C(L)，Y3是CH，Y4是N；o)Y1、Y2和Y4是CH，Y3是C(L)；p)Y1和Y2是C(L)，Y3是N，Y4是CH；q)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是N；r)Y1是C(L)，Y2和Y3是CH，Y4是N；s)Y2是C(L)，Y1和Y3是CH，Y4是N；t)Y1、Y2和Y3是C(L)，Y4是CH；L是氯、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基，最优选地，Y1、Y2、Y3和Y4选自下组a)Y1和Y3是C(L)，Y2是CH，Y4是N；b)Y1是CH，Y2和Y3是C(L)，Y4是N；c)Y1、Y2和Y3是C(L)，Y4是N；d)Y1和Y3是C(L)，Y2是N，Y4是CH；e)Y1是C(L)，Y2、Y3和Y4是CH；f)Y1、Y3和Y4是CH，Y2是C(L)；g)Y1、Y2和Y3是CH，Y4是C(L)；h)Y1和Y2是C(L)，Y3和Y4是CH；i)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是CH；j)Y1和Y4是CH，Y2和Y3是C(L)；k)Y1、Y2和Y3是C(L)，Y4是CH；L是氯、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基。
式(I)化合物中，R1优选是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基可选择性地被卤素、C1-3烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-、Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-取代；Q1是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自O、N和S的杂原子，并且可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-取代；m是0或2；R3是H或C1-4烷基，更优选地，R1是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基，其中所述C1-8烷基可选择性地被卤素、C1-3烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(O)-、Q1-O-、Q1-S-、Q1-C1-4烷基-O-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-取代；Q1是5-12元单环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自N和S的杂原子，并且可选择性地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4烷基C(＝O)-取代；m是0或2，更优选地，R1是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、Q1-、单-或二-(C1-8烷基)氨基，其中所述C1-8烷基可选择性地被卤素、C1-3烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S-、Q1-C1-4烷基-O-或C1-4烷基-C(O)-N(H)-取代；Q1是5或6元单环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自N和S的杂原子；m是0或2，更优选地，R1是C1-5烷基、C3-7环烷基、Q1-、单-或二-(C1-8烷基)氨基，其中所述C1-5烷基可选择性地被C1-3烷基、羟基、氧代、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-或C1-4烷基-C(O)-N(H)-取代；Q1是5-12元单环的芳族环系，可选择性地含有至多2个选自N和S的杂原子，更优选地，R1是C1-2烷基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、吡咯烷基或吡啶基，可选择性地被C1-3烷基、羟基、氧代、5或6元单环的芳族环或C1-4烷基-C(O)-N(H)-取代，其中所述5或6元单环的芳族环含有1或2个选自N和S的杂原子，最优选地，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新戊基、噻唑基乙基、甲氨基、二甲氨基、吡咯烷基、吡啶基或1-乙酰氨基-1-甲基乙基。
式(I)化合物中，R2优选是H或C1-4烷基，最优选为H。
式(I)化合物中，A优选是5-6元单环的芳族环，可选择性地含有至多2个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-6元单环的芳族环可选择性地被至多2个取代基取代，取代基选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基，更优选为5-6元单环的芳族环，可选择性地被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，更优选为5-6元单环的芳族环系，可选择性地被卤素或C1-4烷基取代，更优选为5-6元单环的芳族环系，最优选为苯基或吡啶基。
式(I)化合物中，B优选是可选择性地被氧代基团或C1-3烷基取代的C3-7亚环烷基或C1-6亚烷基，更优选为可选择性地被C1-3烷基取代的C1-3亚烷基，更优选为可选择性地被甲基取代的C1-2亚烷基，最优选为亚乙基或亚丙基。
式(I)化合物中，W优选是NH、N-C1-4烷基、O或N-OH，更优选为NH、N-C1-2烷基或O，最优选为NH、N-CH3或O。
式(I)化合物中，Z优选是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N、O和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、R3C(＝O)N(R4)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基-C(＝O)NH-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-取代；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5-12元单环或二环的芳族环或8-12元三环的环，可选择性地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-(O＝)C-、R3(R4)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基或C1-4烷基C(＝O)NH-取代，更优选地，Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、R3C(＝O)N(R4)-、C1-4烷基-O(O＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-取代；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5或6元单环的芳族环或8-12元三环的环，含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5或6元单环的芳族环可选择性地被卤素取代，更优选地，Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、R3C(＝O)N(R4)-、C1-4烷基-O(O＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-取代；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5或6元单环的芳族环或8-12元三环的环，可选择性地含有1个硫原子，其中所述5或6元单环的芳族环可选择性地被卤素取代，更优选地，Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5-12元单环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、硝基、R3C(＝O)N(R4)-或Q2-取代；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5或6元单环的芳族环系，更优选地，Z是5-10元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5-10元单环的芳族环可选择性地被氯、溴、甲基、硝基、CH3C(＝O)NH-、tBuC(＝O)NH-或苯基取代，最优选地，Z是苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、萘基或苯并噻吩基，所述苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基可选择性地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自氯、溴、甲基、乙酰氨基、新戊酰氨基、硝基和苯基。
优选的一组本发明化合物包括这样的式(I)化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C(L)；R1是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基可选择性地被卤素、C1-3烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-取代；Q1是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自O、N和S的杂原子，并且可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-取代；A是5-6元单环的芳族环，可选择性地含有至多2个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-6元单环的芳族环可选择性地被至多2个取代基取代，取代基选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；B是可选择性地被氧代基团或C1-3烷基取代的C3-7亚环烷基或C1-6亚烷基；W是NH、N-C1-4烷基、O或N-OH；R2是H或C1-4烷基；Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、R3C(＝O)N(R4)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基C(＝O)NH-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2取代；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团可选择性地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5-12元单环或二环的芳族环或8-12元三环的环，可选择性地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-(O＝)C-、R3(R4)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基或C1-4烷基C(＝O)NH-取代。
进一步优选的一组本发明化合物包括这样的式(I)化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C(L)；R1是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基，其中所述C1-8烷基可选择性地被卤素、C1-3烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(O)-、Q1-O-、Q1-S-、Q1-C1-4烷基-O-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-取代；Q1是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自N和S的杂原子，并且可选择性地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4烷基C(＝O)-取代；A是5-6元单环的芳族环，可选择性地被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；B是可选择性地被氧代基团或C1-3烷基取代的C3-7亚环烷基或C1-6亚烷基；W是NH、N-C1-4烷基、O或N-OH；R2是H或C1-4烷基；Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、R3C(＝O)N(R4)-、C1-4烷基-O(O＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-取代；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团可选择性地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5或6元单环的芳族环或8-12元三环的环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5或6元单环的芳族环可选择性地被卤素取代。
进一步优选的一组本发明化合物包括这样的式(I)化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C(L)；R1是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基或C3-7环烷基，其中所述C1-8烷基可选择性地被卤素、C1-4烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S-、Q1-C1-4烷基-O-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-取代；Q1是5或6元单环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自N和S的杂原子；A是5-6元单环的芳族环系，可选择性地被卤素或C1-4烷基取代；B是可选择性地被氧代基团或C1-4烷基取代的C3-7亚环烷基或C1-4亚烷基；W是NH、N-C1-4烷基、O或N-OH；R2是H或C1-4烷基；Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、R3C(＝O)N(R4)-、C1-4烷基-O(O＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-取代；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团可选择性地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5或6元单环的芳族环或8-12元三环的环，可选择性地含有1个硫原子，其中所述5或6元单环的芳族环可选择性地被卤素取代。
进一步优选的一组本发明化合物包括这样的式(I)化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C(L)；R1是C1-5烷基或C3-7环烷基，其中所述C1-5烷基可选择性地被C1-3烷基、羟基、氧代、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-或C1-4烷基-C(O)-N(H)-取代；Q1是5-12元单环的芳族环系，可选择性地含有至多2个选自N和S的杂原子；A是5-6元单环的芳族环系；B是可选择性地被C1-3烷基取代的C1-3亚烷基；W是NH、N-C1-2烷基或O；R2是H；Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5-12元单环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、硝基、R3C(＝O)N(R4)-或Q2-取代；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2、Q2-C(＝O)-，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5或6元单环的芳族环。
进一步优选的一组本发明化合物包括这样的式(I)化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C-L；R1是C1-5烷基，可选择性地被C1-3烷基、羟基、氧代、5或6元单环的芳族环或C1-4烷基C(O)-N(R3)-取代，其中所述5或6元单环的芳族环含有1或2个选自N和S的杂原子；A是苯基；B是可选择性地被甲基取代的C1-2亚烷基；W是NH、N-CH2或O；R2是H；Z是5-10元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5-10元单环的芳族环可选择性地被氯、溴、甲基、硝基、CH3C(＝O)NH-、tBuC(＝O)NH-或苯基取代；L是氯、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基。
进一步优选的一组本发明化合物包括这样的式(I)化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C-L；R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新戊基、噻唑基乙基、甲氨基、二甲氨基、吡咯烷基、吡啶基或1-乙酰氨基-1-甲基乙基；A是苯基；B是亚乙基或亚丙基；W是NH、N-CH3或O；R2是H；Z是苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、萘基或苯并噻吩基，所述苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基可选择性地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自氯、溴、甲基、乙酰氨基、新戊酰氨基、硝基和苯基；L是氯、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基。
进一步优选的一组本发明化合物包括这样的式(I)化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4选自下组a)Y1和Y3是C(L)，Y2是CH，Y4是N；b)Y1是CH，Y2和Y3是C(L)，Y4是N；c)Y1、Y2和Y3是C(L)，Y4是N；d)Y1和Y3是C(L)，Y2是N，Y4是CH；e)Y1是C(L)，Y2、Y3和Y4是CH；f)Y1、Y3和Y4是CH，Y2是C(L)；g)Y1、Y2和Y3是CH，Y4是C(L)；h)Y1和Y2是C(L)，Y3和Y4是CH；i)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是CH；j)Y1和Y4是CH，Y2和Y3是C(L)；k)Y1和Y2是CH，Y3是C(L)，Y4是N；l)Y1和Y3是CH，Y2是C(L)，Y4是N；m)Y1、Y2、Y3和Y4是CH；n)Y1和Y2是C(L)，Y3是CH，Y4是N；o)Y1、Y2和Y4是CH，Y3是C(L)；p)Y1和Y2是C(L)，Y2是N，Y4是CH；q)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是N；r)Y1是C(L)，Y2和Y3是CH，Y4是N；s)Y2是C(L)，Y1和Y3是CH，Y4是N；R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新戊基、噻唑基乙基、甲氨基、二甲氨基、吡咯烷基、吡啶基或1-乙酰氨基-1-甲基乙基；A是苯基；B是亚乙基或亚丙基；W是NH、N-CH3或O；R2是H；Z是苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、萘基或苯并噻吩基，所述苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基可选择性地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自氯、溴、甲基、乙酰氨基、新戊酰氨基、硝基和苯基；L是氯、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基。
进一步优选的一组本发明化合物包括这样的式(I)化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4选自下组a)Y1和Y3是C(L)，Y2是CH，Y4是N；b)Y1是CH，Y2和Y3是C(L)，Y4是N；c)Y1、Y2和Y3是C(L)，Y4是N；d)Y1和Y3是C(L)，Y2是N，Y4是CH；e)Y1是C(L)，Y2、Y3和Y4是CH；f)Y1、Y3和Y4是CH，Y2是C(L)；g)Y1、Y2和Y3是CH，Y4是C(L)；h)Y1和Y2是C(L)，Y3和Y4是CH；i)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是CH；j)Y1和Y4是CH，Y2和Y3是C(L)；R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新戊基、噻唑基乙基、甲氨基、二甲氨基、吡咯烷基、吡啶基或1-乙酰氨基-1-甲基乙基；A是苯基；B是亚乙基或亚丙基；W是NH、N-CH3或O；R2是H；Z是苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、萘基或苯并噻吩基，所述苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基可选择性地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自氯、溴、甲基、乙酰氨基、新戊酰氨基、硝基和苯基；L是氯、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基。
本发明优选的具体化合物如下3-(4-{2-[({[(5-氯-1，3-二甲基-1h-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；N-[5-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺酰基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺；6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑；6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基苯基)-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-异丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-异丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-新戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-{4-[2-({[(4-联苯磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(1-萘磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(2-萘磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[{[[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-{4-[2-({[(1-苯并噻吩-2-基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5，6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5-氯-2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；6-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；4-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；7-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-乙基-5-羟基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；4，6-二甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；5，6-二氯-2-乙基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；6-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；5-氯-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；2-乙基-3-{4-[2-({[({3-[羟基(氧代)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；n-[4-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺；3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2-溴苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-{4-[2-({[({4-氯-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-t[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2-噻吩磺酰胺；2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[2-[1-(乙酰氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；及其盐。
本发明最优选的具体化合物如下6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑；6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5，6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基)羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-乙基-5-羟基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2-噻吩磺酰胺；2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[2-[1-(乙酰氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；及其盐。
通用合成下列反应流程阐述本发明化合物的制备。除非另有指示，反应流程和随后讨论中的Y1至Y4、R1至R7、A、B、W、Z、L、m、P、Q1和Q2定义同前。
本发明的式(I)芳基或杂芳基稠合咪唑化合物可以通过本领域技术人员已知的各种合成方法加以制备。 在下述方法的所需反应步骤中，可以按照已知工艺使用反应物和试剂进行羟基或氨基的保护和羟基或氨基保护基团的除去，例如Protective Groups in Organic Synthesis所述那些，T.W.Greene等编(John Wiley&Sons，1991)。典型的羟基或氨基保护基团包括苄基、C2H5O(C＝O)-、CH3(C＝O)-、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、表示为Z的苄氧羰基和表示为t-Boc或Boc的t-But-O-C(＝O)-。
反应流程1阐述式(I)化合物的制备方法，其中A是苯基，B是亚乙基，W是R1a-N，其中R1a是H或C1-4烷基，R1b是C1-4烷基或芳基(以下由式(Ia)代表)。
化合物(Ia)的制备过程可以包含(a)式1-1化合物与4-氨基苯基乙醇的偶联反应，其中X是离去基团，例如卤素、甲磺酸酯(OMs)或甲苯磺酸酯(OTs)，得到式1-2硝基苯胺化合物；(b)所得式1-2硝基苯胺化合物的还原，得到式1-3二胺化合物；(c)式1-3化合物的苯并咪唑或咪唑并吡啶环生成，得到式1-4化合物；(d)式1-4化合物的水解，得到式1-5化合物；化合物1-5的羟基向适合的离去基团的转化，例如卤素、OMs或OTs，得到式1-6化合物；(e)式1-6化合物的胺化，得到式1-7氨基化合物；(f)式1-7化合物的磺酰脲生成，得到式(Ia)化合物。流程1
每个反应步骤更具体地描述如下(a)-(b)偶联反应(a)可以这样进行，在有或没有碱的存在下，在反应惰性溶剂中或者没有溶剂。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾，或者一种胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶，在有或没有反应惰性溶剂的存在下。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0至150℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。然后，可以将所得式1-2化合物萃取，进行还原，得到式1-3化合物。还原作用可以这样进行，在适合的还原剂的存在下，在反应惰性溶剂中或者没有溶剂。优选的还原剂例如选自但不限于LiAlH4、LiBH4、Fe、Sn或Zn。当还原剂是Fe、Sn或Zn时，如果需要的话，反应在酸性条件下、在水的存在下进行。优选的反应惰性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、二甘醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0至150℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。还原作用还可以在已知的氢化条件下进行，在金属催化剂的存在下，在氢气氛下，或者在氢源的存在下，例如肼或甲酸。如果需要的话，反应在酸性条件下进行，例如在盐酸或乙酸的存在下。优选的金属催化剂例如选自但不限于镍催化剂，例如阮内镍，钯催化剂，例如Pd-C，铂催化剂，例如PtO2，或钌催化剂，例如RuCl2(Ph3P)3。优选的反应惰性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF或其混合物。反应温度一般在-100至150℃的范围内，优选在0℃至100℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(c)式1-3化合物可以被本领域技术人员已知的可用于结构相关性化合物的任意合成工艺环化，生成苯并咪唑或咪唑并吡啶环(例如参见Grimmett，M.R.Imidazoles and Their Benzo Derivatives(iii)Synthesis and Applications.Comprehensive HeterocyclicChemistry，Kevin T.Potts，Eds.；Pergamon Press Ltd.Oxford，UK，1984，Vol.5，pp457-98.；Grimmett，M.R.Imidazoles.Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Ichiro Shinkai，Eds.；Elsevier Science Ltd.Oxford，UK，1996，Vol.3，pp77-220.；Townsend L.B.，Wise D.S.Bicyclo 5-6 SystemsThree Heteroatoms 2∶1.Comprehensive Heterocyclic ChemistryII，Christopher A.Ramsden，Eds.，Elsevier Science Ltd.Oxford，UK，1996，Vol.7，pp283-349)。例如，在反应惰性溶剂中，在有或没有偶联剂的存在下，使式1-3化合物与适当的环化剂反应，得到式1-4化合物。如果需要的话，该反应可以受到酸的催化，例如对甲苯磺酸或樟脑磺酸。适合的环化剂包括但不限于羧酸、氨基羧酸、酸酐(例如乙酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐、异烟酸酐等)、甲脒(例如甲脒烷基化物，例如乙酸甲脒)、烷基碳酰卤(例如环烷基碳酰卤、二环或二环-杂环-碳酰卤、螺碳环-或螺杂环-碳酰卤)、芳基或芳烷基碳酰卤(例如苯乙酰卤)、杂芳基羧酸(例如哌啶基羧酸化合物)、原甲酸三烷基酯(例如原甲酸三乙酯)等。适合的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。适合的偶联剂是常用于肽合成的那些，包括但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、二苯磷酰叠氮化物(DPPA)等。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至几天，优选从30分钟至48小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(d)式1-4化合物的水解可以通过常规工艺进行。水解作用可以通过碱处理进行。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐或卤化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾或碘化锂，在有或没有反应惰性溶剂的存在下。优选的反应惰性溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃(THF)、苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(e)-(f)步骤(e)和步骤(f)可以在本领域技术人员已知的条件下进行。例如，使用卤化剂，在有或没有反应惰性溶剂的存在下，式1-5化合物的羟基可以转化为卤素基团。优选的卤化剂包括但不限于亚硫酰氯、草酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、卤化氢(例如氯化氢或溴化氢)、三卤化磷(例如三氯化磷或三溴化磷)、五卤化磷(例如五氯化磷)、N-卤琥珀酰亚胺(例如N-氯琥珀酰亚胺(NCS)或N-溴琥珀酰亚胺(NBS))、磷酰氯、三甲代甲硅烷基卤化物(例如三甲代甲硅烷基氯或三甲代甲硅烷基溴)、在卤素源的存在下(例如四氯化碳、四溴化碳、溴、碘、NBS或NCS)的磷试剂(例如三苯膦、三丁膦或亚磷酸三苯基酯)。优选的反应惰性溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、四溴化碳或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。作为替代选择，使用磺化剂，在有或没有碱的存在下，式1-5化合物的羟基可以转化为磺酸酯基。优选的磺化剂包括但不限于对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐等，在有或没有反应惰性溶剂的存在下。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾，或者一种胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶，在有或没有反应惰性溶剂的存在下。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
然后，所得式1-6化合物可以受到胺化作用，得到式1-7化合物。例如，使式1-6化合物与R1a-NH2反应，其中R1a定义同前。可以在有或没有反应惰性溶剂的存在下，一起加热反应物。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合物。优选地，反应在碱的存在下进行。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾，或者一种胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(g)式1-7化合物可以用Z-SO2N(R2)C(＝O)O-R1b或Z-SO2NCO处理，其中R1b是芳基或C1-4烷基，得到式(Ia)化合物。反应可以在有或没有反应惰性溶剂的存在下进行。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合物。如果需要的话，反应可以在碱的存在下进行，例如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
式1-2化合物还可以通过乌尔曼反应制备，如流程1a所示。可以在有或没有反应惰性溶剂的存在下，将式1a-1化合物用式1a-2化合物处理。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲氧基乙烷(DME)或其混合物。优选地，反应在金属催化剂的存在下进行。优选的金属催化剂例如选自但不限于铜和镍。优选地，反应在碱的存在下进行。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾，或者一种胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
流程1a 如流程1b所示，式1b-4中间体化合物(1-7，其中R1a是H)的制备过程可以包含(a)叠氮化物的生成；(b)所得式1b-3叠氮化合物的还原，得到式1b-4化合物。
流程1b 更具体地，在有或没有反应惰性溶剂的存在下，被叠氮化物亲核置换可以通过常规工艺进行。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲氧基乙烷(DME)、六甲基磷酰胺(HMPA)或其混合物。优选的叠氮化剂选自但不限于叠氮化钠或叠氮化锂。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从数分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
式1b-3化合物还可以通过Mitsunobu反应制备。可以在偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD))和膦试剂(例如三苯膦)的存在下，将式1b-2化合物用二苯磷酰叠氮化物(DPPA)或HN3处理。优选地，该反应可以在反应惰性溶剂中进行。优选的反应惰性溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、二乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲氧基乙烷(DME)或其混合物。还原作用可以这样进行，在适合的还原剂的存在下，例如氢化锂铝、硼氢化钠、亚磷酸三乙酯、三苯膦、锌、氢化二丁基锡或乙硼烷，在反应惰性溶剂中，选自但不限于THF、二乙醚、甲醇、乙醇。如果需要的话，反应可以在酸性条件下进行，在盐酸或乙酸的存在下。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
还原作用还可以在已知的氢化条件下进行，在金属催化剂的存在下，例如林德乐催化剂、阮内镍催化剂、钯催化剂或铂催化剂(优选林德乐催化剂、钯催化剂或铂催化剂)。该反应可以这样进行，在氢气氛下，在反应惰性溶剂中，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或THF。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
如流程1c所示，式1c-5中间体化合物(1b-4)的制备方法还可以包含(a)式1c-1(1-1)化合物与4-氨基苯乙腈的偶联反应，其中X是离去基团，例如卤素、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯，得到式1c-2硝基苯胺化合物；(b)所得式1c-2硝基苯胺化合物的化学选择性还原，得到式1c-3二胺化合物；(c)式1c-3化合物的苯并咪唑或咪唑并吡啶环生成，得到式1c-4化合物；(d)所得式1c-4化合物的还原，得到式1c-5(1b-4)胺化合物。流程1c 每个反应步骤更具体地描述如下。
(a)-(b)偶联反应(a)可以这样进行，在有或没有碱的存在下，在反应惰性溶剂中有或者没有溶剂。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾，或者一种胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶，在有或没有反应惰性溶剂的存在下。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0至150℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
然后，可以将所得式1c-2化合物萃取，进行还原，得到式1c-3化合物。还原作用可以这样进行，在还原剂的存在下，在反应惰性溶剂中有或者没有溶剂。优选的还原剂例如选自但不限于Fe、Sn或Zn。如果需要的话，反应在酸性条件下、在水的存在下进行。优选的反应惰性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、二甘醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0至150℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(c)式1c-3化合物可以被本领域技术人员已知的可用于结构相关性化合物的任意合成工艺环化，生成苯并咪唑或咪唑并吡啶环(例如参见Grimmett，M.R.Imidazoles and Their Benzo Derivatives(iii)Synthesis and Applications.ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，Kevin T.Potts，Eds.；Pergamon PressLtd.Oxford，UK，1984，Vol.5，pp457-98.；Grimmett，M.R.Imidazoles.Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，IchiroShinkai，Eds.；Elsevier Science Ltd.Oxford，UK，1996，Vol.3，pp77-220.；Townsend L.B.，Wise D.S.Bicyclo 5-6 SystemsThree Heteroatoms 2∶1.Comprehensive Heterocyclic ChemistryII，Christopher A.Ramsden，Eds.，Elsevier Science Ltd.Oxford，UK，1996，Vol.7，pp283-349)。例如，在反应惰性溶剂中，在有或没有偶联剂的存在下，使式1c-3化合物与适当的环化剂反应，得到式1c-4化合物。如果需要的话，该反应可以受到酸的催化，例如对甲苯磺酸或樟脑磺酸。适合的环化剂包括但不限于羧酸、氨基羧酸、酸酐(例如乙酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐、异烟酸酐等)、甲脒(例如甲脒烷基化物，例如乙酸甲脒)、烷基碳酰卤(例如环烷基碳酰卤、二环或二环-杂环-碳酰卤、螺碳环-或螺杂环-碳酰卤)、芳基或芳烷基碳酰卤(例如苯乙酰卤)、杂芳基羧酸(例如哌啶基羧酸化合物)、二硫化碳、原甲酸三烷基酯(例如原甲酸三乙酯)等。适合的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。适合的偶联剂是常用于肽合成的那些，包括但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、二苯磷酰叠氮化物(DPPA)等。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至几天，优选从30分钟至48小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
式1c-4化合物的还原作用可以这样进行，在适合的还原剂的存在下，例如乙硼烷、硼烷-甲基硫配合物或氢化锂铝，在反应惰性溶剂中，选自但不限于THF或二乙醚。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
式1c-4化合物的还原作用还可以在已知的氢化条件下进行，例如在金属催化剂的存在下，例如阮内镍催化剂、钯催化剂或铂催化剂，在氢气氛下。该反应可以这样进行，在反应惰性溶剂中，例如甲醇、乙醇、氯仿或THF，在有或没有氯化氢的存在下。如果必要的话，该还原作用可以在适当的压力下进行，其范围从约0.5至10kg/cm2，优选从1至6kg/cm2。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
式(Ia)化合物还可以通过式1d-2氨基甲酸酯化合物从式1d-1(1-7)化合物制备，如流程1d所述。流程1d 可以在有或没有碱的存在下，将式1d-1(1-7)化合物用碳酸化剂(R1d是芳基或C1-4烷基)处理，例如卤代甲酸烷基或芳基酯、二碳酸二烷基或二芳基酯或氢化二碳酸烷基或芳基酯(alkyl or aryl hydrogendicarbonate)。适合的碱例如包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钾、氢化钠或氢化钾，或者一种胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶，在有或没有反应惰性溶剂的存在下。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0至150℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从数分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
可以在碱的存在下，例如上面所列出的，在反应惰性溶剂中，例如上面所列出的(优选DMF)，使所得式1d-2氨基甲酸酯化合物与磺酰胺化合物反应。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0至150℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
如流程1e所示，式1e-5(1b-4)中间体化合物的制备方法还可以包含(a)式1e-1(1-1)化合物与被保护的4-氨基苯乙胺的偶联反应，其中X是离去基团，例如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯，得到式1e-2硝基苯胺化合物；(b)所得式1e-2硝基苯胺化合物的还原，得到式1e-3二胺化合物；(c)式1e-3化合物的苯并咪唑或咪唑并吡啶环生成，得到式1e-4化合物；(d)所得式1e-4化合物的去保护，得到式1e-5(1b-4)胺化合物。流程1e 每个反应步骤更具体地描述如下。
(a)-(b)偶联反应(a)可以这样进行，在有或没有碱的存在下，在反应惰性溶剂中有或者没有溶剂。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾，或者一种胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶，在有或没有反应惰性溶剂的存在下。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、l，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0至150℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
然后，可以将所得式1e-2化合物萃取，进行还原，得到式1e-3化合物。还原作用可以这样进行，在还原剂的存在下，在反应惰性溶剂中或者没有溶剂。优选的还原剂例如选自但不限于Fe、Sn或Zn。如果需要的话，反应在酸性条件下、在水的存在下进行。优选的反应惰性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、二甘醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0至150℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。还原作用还可以在已知的氢化条件下进行，在金属催化剂的存在下，在氢气氛下，或者在氢源的存在下，例如肼或甲酸。如果需要的话，反应在酸性条件下进行，例如在盐酸或乙酸的存在下。优选的金属催化剂例如选自但不限于镍催化剂，例如阮内镍，钯催化剂，例如Pd-C，铂催化剂，例如PtO2，或钌催化剂，例如RuCl2(Ph3P)3。优选的反应惰性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF或其混合物。反应温度一般在-100至150℃的范围内，优选在0℃至100℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(c)式1e-3化合物可以被本领域技术人员已知的可用于结构相关性化合物的任意合成工艺环化，生成苯并咪唑或咪唑并吡啶环(例如参见Grimmett，M.R.Imidazoles and Their Benzo Derivatives(iii)Synthesis and Applications.ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，Kevin T.Potts，Eds.；Pergamon PressLtd.Oxford，UK，1984，Vol.5，pp457-98.；Grimmett，M.R.Imidazoles.Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，IchiroShinkai，Eds.；Elsevier Science Ltd.Oxford，UK，1996，Vol.3，pp77-220.；Townsend L.B.，Wise D.S.Bicyclo 5-6 SystemsThree Heteroatoms 2∶1.Comprehensive Heterocyclic ChemistryII，Christopher A.Ramsden，Eds.，Elsevier Science Ltd.Oxford，UK，1996，Vol.7，pp283-349)。例如，在反应惰性溶剂中，在有或没有偶联剂的存在下，使式1e-3化合物与适当的环化剂反应，得到式1e-4化合物。如果需要的话，该反应可以受到酸的催化，例如对甲苯磺酸或樟脑磺酸。适合的环化剂包括但不限于羧酸、氨基羧酸、酸酐(例如乙酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐、异烟酸酐等)、甲脒(例如甲脒烷基化物，例如乙酸甲脒)、烷基碳酰卤(例如环烷基碳酰卤、二环或二环-杂环-碳酰卤、螺碳环-或螺杂环-碳酰卤)、芳基或芳烷基碳酰卤(例如苯乙酰卤)、杂芳基羧酸(例如哌啶基羧酸化合物)、二硫化碳、原甲酸三烷基酯(例如原甲酸三乙酯)等。适合的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。适合的偶联剂是常用于肽合成的那些，包括但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、二苯磷酰叠氮化物(DPPA)等。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至几天，优选从30分钟至48小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(d)式1e-4化合物的去保护可以按照已知工艺进行，例如Protective Groups in Organic Synthesis所述那些，T.W.Greene等编(John Wiley&Sons，1991)。典型的氨基保护基团包括表示为Bn的苄基、表示为Cbz或Z的苄氧羰基和表示为t-Boc或Boc的t-But-O-C(＝O)-。在Bn或Z保护的情况下，氨基保护基团的除去可以在例如但不限于已知的氢解条件下进行，在金属催化剂的存在下，在氢气氛下，或者在氢源的存在下，例如甲酸或甲酸铵，在反应惰性溶剂中。如果需要的话，反应在酸性条件下进行，例如在盐酸或乙酸的存在下。优选的金属催化剂例如选自但不限于钯催化剂，例如Pd-C。优选的反应惰性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF或其混合物。反应温度一般在-100至150℃的范围内，优选在0℃至100℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。在Boc保护的情况下，氨基保护基团的除去可以在例如但不限于已知的酸水解条件下进行，在反应惰性溶剂中或者没有溶剂。如果需要的话，反应在酸性条件下进行，例如在盐酸或三氟乙酸以及叔丁基阳离子的反应惰性清除剂的存在下。优选的叔丁基阳离子的反应惰性清除剂包括但不限于苯、苯硫酚、茴香醚、茴香硫醚、甲苯硫酚、甲酚或二甲基硫。优选的反应惰性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷或其混合物。反应温度一般在-100至150℃的范围内，优选在0℃至100℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
反应流程1f阐述式(I)化合物的制备方法，其中W是R1a-N，其中R1a是H或C1-4烷基，R1b是C1-4烷基或芳基(以下由式(If)代表)。
化合物(If)的制备过程可以包含(a)式1f-1化合物与式1f-0化合物的偶联反应，其中X是离去基团，例如卤素、甲磺酸酯(OMs)或甲苯磺酸酯(OTs)，得到式1f-2硝基苯胺化合物；(b)所得式1f-2硝基苯胺化合物的还原，得到式1f-3二胺化合物；(c)式1f-3化合物的苯并咪唑或咪唑并吡啶环生成，得到式1f-4化合物；(d)式1f-4化合物的水解，得到式1f-5化合物；化合物1f-5的羟基向适合的离去基团的转化，例如卤素、OMs或OTs，得到式1f-6化合物；(e)式1f-6化合物的胺化，得到式1f-7氨基化合物；(f)式1f-7化合物的磺酰脲生成，得到式(If)化合物。流程1f
每个反应步骤更具体地描述如下(a)-(b)偶联反应(a)可以这样进行，在有或没有碱的存在下，在反应惰性溶剂中或者没有溶剂。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾，或者一种胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶，在有或没有反应惰性溶剂的存在下。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0至150℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。然后，可以将所得式1f-2化合物萃取，进行还原，得到式1f-3化合物。还原作用可以这样进行，在适合的还原剂的存在下，在反应惰性溶剂中或者没有溶剂。优选的还原剂例如选自但不限于LiAlH4、LiBH4、Fe、Sn或Zn。当还原剂是Fe、Sn或Zn时，如果需要的话，反应在酸性条件下、在水的存在下进行。优选的反应惰性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、二甘醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0至150℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。还原作用还可以在已知的氢化条件下进行，在金属催化剂的存在下，在氢气氛下，或者在氢源的存在下，例如肼或甲酸。如果需要的话，反应在酸性条件下进行，例如在盐酸或乙酸的存在下。优选的金属催化剂例如选自但不限于镍催化剂，例如阮内镍，钯催化剂，例如Pd-C，铂催化剂，例如PtO2，或钌催化剂，例如RuCl2(Ph3P)3。优选的反应惰性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF或其混合物。反应温度一般在-100至150℃的范围内，优选在0℃至100℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(c)式1f-3化合物可以被本领域技术人员已知的可用于结构相关性化合物的任意合成工艺环化，生成苯并咪唑或咪唑并吡啶环(例如参见Grimmett，M.R.Imidazoles and Their Benzo Derivatives(iii)Synthesis and Applications.ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，Kevin T.Potts，Eds.；Pergamon PressLtd.Oxford，UK，1984，Vol.5，pp457-98.；Grimmett，M.R.Imidazoles.Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，IchiroShinkai，Eds.；Elsevier Science Ltd.Oxford，UK，1996，Vol.3，pp77-220.；Townsend L.B.，Wise D.S.Bicyclo 5-6 SystemsThree Heteroatoms 2∶1.Comprehensive Heterocyclic ChemistrvII，Christopher A.Ramsden，Eds.，Elsevier Science Ltd.Oxford，UK，1996，Vol.7，pp283-349)。例如，在反应惰性溶剂中，在有或没有偶联剂的存在下，使式1f-3化合物与适当的环化剂反应，得到式1f-4化合物。如果需要的话，该反应可以受到酸的催化，例如对甲苯磺酸或樟脑磺酸。适合的环化剂包括但不限于羧酸、氨基羧酸、酸酐(例如乙酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐、异烟酸酐等)、甲脒(例如甲脒烷基化物，例如乙酸甲脒)、烷基碳酰卤(例如环烷基碳酰卤、二环或二环-杂环-碳酰卤、螺碳环-或螺杂环-碳酰卤)、芳基或芳烷基碳酰卤(例如苯乙酰卤)、杂芳基羧酸(例如哌啶基羧酸化合物)、原甲酸三烷基酯(例如原甲酸三乙酯)等。适合的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。适合的偶联剂是常用于肽合成的那些，包括但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、二苯磷酰叠氮化物(DPPA)等。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至几天，优选从30分钟至48小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(d)式1f-4化合物的水解可以通过常规工艺进行。水解作用可以通过碱处理进行。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐或卤化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾或碘化锂，在有或没有反应惰性溶剂的存在下。优选的反应惰性溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃(THF)、苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(e)-(f)步骤(e)和步骤(f)可以在本领域技术人员已知的条件下进行。例如，使用卤化剂，在有或没有反应惰性溶剂的存在下，式1f-5化合物的羟基可以转化为卤素基团。优选的卤化剂包括但不限于亚硫酰氯、草酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、卤化氢(例如氯化氢或溴化氢)、三卤化磷(例如三氯化磷或三溴化磷)、五卤化磷(例如五氯化磷)、N-卤琥珀酰亚胺(例如N-氯琥珀酰亚胺(NCS)或N-溴琥珀酰亚胺(NBS))、磷酰氯、三甲代甲硅烷基卤化物(例如三甲代甲硅烷基氯或三甲代甲硅烷基溴)、在卤素源的存在下(例如四氯化碳、四溴化碳、溴、碘、NBS或NCS)的磷试剂(例如三苯膦、三丁膦或亚磷酸三苯基酯)。优选的反应惰性溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、四溴化碳或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。作为替代选择，使用磺化剂，在有或没有碱的存在下，式1f-5化合物的羟基可以转化为磺酸酯基。优选的磺化剂包括但不限于对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐等，在有或没有反应惰性溶剂的存在下。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾，或者一种胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶，在有或没有反应惰性溶剂的存在下。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
然后，所得式1f-6化合物可以受到胺化作用，得到式1f-7化合物。例如，使式1f-6化合物与R1a-NH2反应，其中R1a定义同前。可以在有或没有反应惰性溶剂的存在下，一起加热反应物。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合物。优选地，反应在碱的存在下进行。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾，或者一种胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(g)式1f-7化合物可以用Z-SO2N(R2)C(＝O)O-R1b或Z-SO2NCO处理，其中R1b是芳基或C1-4烷基，得到式(If)化合物。反应可以在有或没有反应惰性溶剂的存在下进行。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合物。如果需要的话，反应可以在碱的存在下进行，例如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
如流程2所述，式(I)化合物的制备过程可以包含如下，其中A是苯基，B是亚乙基，W是NH(以下由式(Ib)表示)(a)式2-1(1-1)化合物与2-(4-氨基苯基)丙酸或酯(2-2)(当使用酯衍生物2-2时，随后水解)的偶联反应，其中X是离去基团，例如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，得到式2-3硝基苯胺化合物；(b)式2-3化合物的Curutius重排，随后用醇或酚处理，得到式2-5氨基甲酸酯化合物；(c)式2-5化合物的磺酰脲生成，得到式2-6化合物；(d)所得式2-6硝基苯胺化合物的还原，得到式2-7二胺化合物；(e)式2-7化合物的苯并咪唑或咪唑并吡啶环生成，得到式(Ib)化合物。
每个反应步骤更具体地描述如下。
(a)按照与流程1所述相似的工艺，式2-3化合物可以从式2-1(1-1)化合物制备。
(b)式2-3化合物的Curutius重排可以通过常规工艺进行。在典型的工艺中，重排是这样进行的，用DPPA处理，在碱的存在下，在反应惰性溶剂中。适合的碱例如包括胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶或二甲氨基吡啶。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在25℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
可以将所得异氰酸酯2-4用醇或酚处理，得到式2-5化合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在25℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从数分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(c)在有或没有碱的存在下，所得式2-5氨基甲酸酯化合物用磺酰胺处理，可以得到式2-6化合物。适合的碱例如包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化钾、氢化钠或氢化钾，在有或没有反应惰性溶剂的存在下。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(d)和(e)化合物2-6的还原和随后的环生成可以按照类似于流程1所述的方式进行，得到式(Ib)化合物。流程2
如流程2a所示，式2a-3(2-7)中间体化合物的制备方法还可以包含(a)上述所得化合物2a-1(2-5)的还原，得到式2a-2二胺化合物；(b)式2a-2化合物的磺酰脲生成，可以得到式2a-3(2-7)化合物。
式2a-1(2-5)化合物的还原和所得式2a-2化合物的磺酰脲生成可以通过与流程1和1d所述相同的工艺进行。
如流程2a所示，按照与流程1所述相同的环化工艺，式2a-4氨基甲酸酯化合物可以从式2a-2化合物制备。
流程2a 作为替代选择，式2b-5(2-5)中间体化合物还可以通过流程2b所述方法从式2b-1(2-3)羧酸化合物制备。流程2b中的途径A阐述按照霍夫曼重排制备式2b-5(2-5)化合物的工艺(Wallis；Lane，Org.React.1946，3，267-306)。式2b-2酰胺化合物可以通过已知方法制备(Org.Syn.Coll.Vol4，513(1963))。所得式2b-2酰胺化合物的霍夫曼重排可以在已知条件下进行，随后在与流程2所述相同的条件下用醇或酚处理，得到式2b-5(2-5)化合物。流程2b中的途径B阐述按照洛森重排制备式2b-5(2-5)化合物的工艺(Bauer；Exner，Angew.Chem.Int.Engl.1974，13，376-384)。式2b-30-酰基异羟肟酸化合物可以通过已知方法制备(Miller，Maryin J.；Mattingly，Phillip G.；Morrison，Marjorie A.；Kerwin，JamesF.，J.Amer.Chem.Soc.，1980，102，7026-7032)。可以在偶联剂的存在下，例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、二苯磷酰叠氮化物(DPPA)等，将式2b-1(2-3)羧酸化合物用异羟肟酸衍生物处理，通常为O-酰基异羟肟酸。该反应的温度可以从约0℃至反应混合物的回流温度，优选约室温至回流温度，时间从约1分钟至约120小时，优选约10分钟至约72小时。所得式2b-3O-酰基异羟肟酸化合物的洛森重排可以在已知条件下进行，随后在与流程2所述相同的条件下用醇或酚处理，得到式2b-5(2-5)化合物。
流程2b 式(Ia)化合物可以通过本领域技术人员已知的方法从式(Ia1)化合物制备，其中R2是H，如流程3所述。可以这样将式(Ia1)化合物用适当的烷基卤R2-卤素处理，在碱的存在下，例如二异丙基氨基化锂(LDA)、氢化钠(NaH)或叔丁醇钾，在反应惰性溶剂中，例如THF或DMF，在约0℃至80℃下，时间从20分钟至24小时。流程3 (Ia1)(R2是H) (Ia)(R2不是H)如流程4所述，式4-2氨基甲酸酯化合物可以按照与流程1所述相同的条件从式4-1(1-5)化合物制备。更具体地，可以将式4-1化合物用Z-SO2N(R2)C(＝O)O-R1b或Z-SO2NCO处理，其中R1b是芳基或C1-4烷基，得到式(4-2)化合物。反应可以在有或没有反应惰性溶剂的存在下进行。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合物。如果需要的话，反应可以在碱的存在下进行，例如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。流程4 如流程5所示，式(I)化合物的制备过程可以包含如下，其中A是苯基，B是亚乙基，W是N-OR7(以下由式(Id)代表)(a)式5-1(1-5)化合物的Mitsunobu反应，得到式5-2化合物；(b)式5-2化合物保护基团的裂解，得到式5-3羟胺化合物；(c)式5-3化合物的磺酰脲生成，得到式(Id)化合物。
如流程4a所示，式4a-3(4-2)化合物还可以这样制备，使式4a-1化合物与式4a-2取代的苯化合物反应，得到式4a-3(4-2)1-苯基苯并咪唑化合物。式4a-1化合物可以通过任意已知方法合成。式4a-2化合物的基团G19选自适合的可置换基团，例如氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或代硼酸基团。
流程4a
R4a＝离子基团如卤素、OTs、OMs、Otf、B(OH)2优选F、Br、I或B(OH)2偶联反应可以在碱的存在下、在反应惰性溶剂中进行。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾，或者一种胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至150℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至数周，优选从20分钟至1周，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。适宜地，可以在适合的催化剂的存在下，通过文献已知的可用于结构相关性化合物的合成工艺使式4a-1化合物与式4a-2化合物反应，生成式4a-3(4-2)化合物(Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubern，S；Adams，J；Winters，M.P.；Chan，D.M.T.；Combs，A.，Tetrahedron Lett.，1998，39，2941-2944.，Kiyomori，A.；Marcoux，J.；Buchwald，S.L.，Tetrahedron Lett.，1999，40，2657-2660.，Lam，P.Y.S.；Deudon，S.；Averill，K.M.；Li，R.；He，M.Y.；DeShong，P.；Clark，C.G.，J.Am.Chem.Soc.，2000，122，7600-7601.，Collman，J.P.；Zhong，M.，Org.Lett.，2000，2，1233-1236)。优选的反应催化剂例如选自但不限于四(三苯膦)钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、铜(O)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)或三氟甲磺酸铜(II)。流程5 每个反应步骤更具体地描述如下。
(a)式5-2化合物可以通过Mitsunobu反应制备。可以将式5-1化合物用HN(OR7)G1处理，其中G1是H或保护基团，优选地，G1是适合的保护基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)、苯磺酰基、对甲苯磺酰基等，R7是烷基(例如甲基或乙基)或G2(G2是适合的保护基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)。例如，在偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD))和膦试剂(例如三苯膦)的存在下，使式5-1化合物与[N，O-双-保护的羟胺]反应(Baillie，L.C.；Batsanov，A.；Bearder，J.R.；Whiting，D.A.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1998，20，3471)。优选地，该反应可以在反应惰性溶剂中进行。优选的反应惰性溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、二乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲氧基乙烷(DME)或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(b)保护基团的裂解可以通过本领域技术人员已知的大量标准工艺进行(“Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group”，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Ed.，John Wi1ey and Sons，Inc.1991，pp.10-142，309-405)。
(c)磺酰脲生成可以按照流程1所述条件进行。具体而言，可以将式5-3化合物用Z-SO2N(R2)C(＝O)O-R1b或Z-SO2NCO处理，其中R1b是芳基或C1-4烷基，得到式(Id)化合物。反应可以在有或没有反应惰性溶剂的存在下进行。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合物。如果需要的话，反应可以在碱的存在下进行，例如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
反应流程6阐述式(Ia)化合物的制备方法，其中Y1、Y2、Y3和Y4至少有一个是C-CONH2，A是苯基，B是亚乙基，W是R1a-N(R1a是H或C1-4烷基)(以下由式(Ia2)代表)，和其中Y1、Y2、Y3和Y4至少有一个是C-CO2H，A是苯基，B是亚乙基，W是R1a-N(R1a是H或C1-4烷基)(以下由式(Ia3)代表)。化合物(Ia3)的制备过程可以包含(a)式6-1化合物的水解，得到式6-2化合物；(b)化合物6-2的羟基向离去基团的转化，例如卤素、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯，得到式6-3化合物；(c)叠氮化物生成；(d)所得叠氮化物的还原，随后是磺酰脲生成，得到式(Ia2)化合物；(e)式(Ia2)化合物的水解，得到式(Ia3)化合物。
每个反应步骤更具体地描述如下(a)中间体6-1可以通过流程1所述方法制备。式6-1化合物的水解可以通过常规工艺进行。水解作用可以这样进行，用过氧化物处理，例如过氧化氢，在碱的存在下，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铵，在适合的溶剂中，例如含水甲醇、二甲基亚砜和四氢呋喃。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。水解作用还可以这样进行，用碱处理，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，或者用酸处理，例如硫酸，在适合的溶剂中，例如含水甲醇、含水乙醇、叔丁醇或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从数分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(b)-(d)步骤(b)、(c)和(d)可以按照流程1和1b所述条件进行。
(e)式(Ia2)化合物的水解可以通过常规工艺进行。水解作用可以这样进行，用碱处理，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，或者用酸处理，例如硫酸或磷酸，在适合的溶剂中，例如含水甲醇、乙醇、乙二醇、水、四氢呋喃或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。流程6 反应流程7阐述式(Ia2)化合物的另一种制备方法。式(Ia4)化合物可以通过流程1所述方法制备。式(Ia4)化合物的水解可以这样进行，用碱处理，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铵，在适合的溶剂中，例如含水甲醇、二甲基亚砜和四氢呋喃。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。水解作用还可以这样进行，用碱处理，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，或者用酸处理，例如硫酸，在适合的溶剂中，例如含水甲醇、含水乙醇、叔丁醇或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从数分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
流程7 反应流程8阐述式(Ia)化合物的制备方法，其中Y1、Y2、Y3和Y4至少有一个是C-OG1，其中G1定义同前，A是苯基，B是亚乙基，W是R1a-N(R1a是H或C1-4烷基)(以下由式(Ia5)代表)，和其中Y1、Y2、Y3和Y4至少有一个是C-OH，A是苯基，B是亚乙基，W是R1a-N(R1a是H或C1-4烷基)(以下由式(Ia6)代表)。化合物(Ia6)的制备过程可以包含(a)式8-1化合物的去烷基化，得到式8-2化合物；(b)化合物8-2羟基的保护，得到式8-3化合物；(c)式(Ia5)化合物的制备；(d)式(Ia5)化合物保护基团的裂解，得到式(Ia6)化合物。流程8 每个反应步骤更具体地描述如下。
(a)其中R8是C1-4烷基的中间体8-1可以通过流程1所述方法制备。式8-1化合物的去烷基化可以通过本领域技术人员已知的大量标准工艺进行(“Protection of Phenols”，Protective Group sin OrganicSynthesis，2nd Edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Ed.，John Wiley and Sons，Inc.1991，pp.143-174)。例如，可以在适合的溶剂中，例如水、乙酸或二氯甲烷，将式8-1化合物用质子和/或路易斯酸处理，例如溴化氢或氯化铝。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。反应还可以这样进行，在硫醇化物的存在下，例如甲硫醇钠、甲硫醇锂、乙硫醇钠，在有或没有反应惰性溶剂的存在下，例如DMSO、DMF或HMPA。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(b)式8-2化合物的保护可以按照本领域技术人员已知的大量标准工艺进行(“Protection of Phenols”，Protective Groups inOrganic Synthesis，2nd Edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Ed.，John Wiley and Sons，Inc.1991，pp.143-174)。
(c)式(Ia5)化合物的制备可以按照流程1和1b所述条件进行。
(d)保护基团的裂解可以按照本领域技术人员已知的大量标准工艺进行(“Protection of Phenols”，Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd Edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Ed.，John Wiley and Sons，Inc.1991，pp.143-174)。
如流程9所述，式(Ia)化合物——其中Y1、Y2、Y3和Y4至少有一个是C-SO2NH2，A是苯基，B是亚乙基，W是R1a-N(R1a是H或C1-4烷基)(以下由式(Ia8)代表)——可以从式(Ia)化合物制备——其中Y1、Y2、Y3和Y4至少有一个是C-SO2NHtBu，A是苯基，B是亚乙基，W是R1a-N(R1a是H或C1-4烷基)(以下由式(Ia7)代表)。式(Ia7)化合物可以通过流程1和1b所述方法制备。保护基团的裂解可以通过本领域技术人员已知的大量标准工艺进行(Quan，Mimi L.；Ellis，ChristopherD.；Liauw，Ann Y.；Alexander，Richard S.；Knabb，Robert M.等，J.Med.Chem.，1999，42，2760-2773)。
流程9 反应流程10阐述式(Ia)化合物的制备方法，其中Y1、Y2、Y3和Y4至少有一个是C-NHSO2R10，A是苯基，B是亚乙基，R10是C1-4烷基，W是R1a-N(R1a是H或C1-4烷基)(以下由式(Ia9)代表)。
流程10 化合物(Ia9)的制备过程可以包含(a)式10-1化合物的还原，得到式10-2化合物；(b)化合物10-2氨基的磺酰化，得到式10-3化合物；(c)式(Ia9)化合物的生成。
每个反应步骤更具体地描述如下。
(a)中间体10-1可以通过流程1所述方法制备。硝基的还原可以按照流程1所述条件进行。
(b)化合物10-2氨基的磺酰化可以通过本领域技术人员已知的大量标准工艺进行(“Protection for the Hydroxy Group and theAmino Group”，Protective Groups in Organic Synthesis，2ndEdition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Ed.，John Wiley andSons，Inc.1991，pp.117-118，379-384)。
(c)式(Ia9)磺酰脲化合物的生成可以按照流程1和1b所述条件进行。
反应流程11阐述式(Ia)化合物的制备方法，其中Y1、Y2、Y3和Y4至少有一个是C-NHC(＝O)N(R3)(R4)，A是苯基，B是亚乙基，W是R1a-N(R1a是H或C1-4烷基)(以下由式(Ia10)代表)。化合物(Ia10)的制备过程可以包含(a)式11-1(10-2)化合物的脲生成，得到式11-2化合物；(b)式(Ia10)化合物的生成。
每个反应步骤更具体地描述如下。
(a)可以按照已知工艺将流程10所得中间体11-1(10-2)用异氰酸酯或氰酸(通常为它的盐)处理(Satchell and Satchell，Chem.Soc.Rev.，1975，4，231-250)。更具体地，该反应可以在适合的反应惰性溶剂中进行，例如二氯甲烷、THF、苯或甲苯。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(b)式(Ia10)磺酰脲化合物的生成可以按照流程1和1b所述条件进行。
流程11 中间体化合物12-2可以通过流程12所述方法制备。中间体12-1可以通过流程1和1b所述方法制备。还原作用可以在已知的氢化条件下进行，例如在金属催化剂的存在下，例如钯催化剂或铂催化剂，在反应惰性溶剂中，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或THF。如果需要的话，反应在酸性条件下进行，即在酸的存在下，例如氯化氢或乙酸。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
流程12 另外，中间体化合物13-2可以通过流程13所述方法制备。中间体13-1可以通过流程1所述方法制备。还原作用还可以通过流程1所述方法进行。
流程13 中间体化合物14-3可以通过流程14所述方法制备。中间体14-1可以通过流程1所述方法制备。硝基的还原可以按照流程1所述条件进行。化合物14-2氨基的磺酰化可以通过本领域技术人员已知的大量标准工艺进行(“Protection for the Hydfoxy Group and the AminoGroup”，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Ed.，John Wi1ey and Sons，Inc.1991，pp.117-118，379-384)。
流程14 中间体化合物15-6和15-7可以通过流程15所述方法制备。可以将式15-1化合物用氨水处理。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从一小时分钟至一周，优选从3小时至5天，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。因而，可以在碱的存在下，例如吡啶、哌啶、咪唑、N，N-二甲氨基吡啶、CH3C(＝O)ONa或NaH2PO4，在有或没有酸的存在下，例如乙酸、盐酸或硼酸，将所得中间体15-2用式15-31，3-二酮化合物处理，其中L1、L2和L3独立地选自但不限于卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、硝基、氰基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、乙酰基、C3-7环烷基，或者两个相邻的L1、L2和L3基团可以连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子可以被氧原子代替。适合的反应惰性溶剂包括水、二噁烷、DMSO、DMF、对甲苯或乙醇。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从一小时至一个月，优选从6小时至14天，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。可以在有或没有适合的反应惰性溶剂的存在下，例如二氯甲烷、苯或DMF，将上述所得化合物15-4和15-5用卤化剂处理，例如POCl3、SOCl2或Vilsmeier配合物(Laue T.；Plagens A.，Eds.；NAMED ORGANIC REACTIONS，Wiley&SonsNewYork，1998，pp 258-262)，得到式15-6和/或15-7化合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间-般从1分钟至一天，优选从20分钟至5小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
流程15 反应流程16阐述式(I)化合物的制备方法，其中R1是NH2，A是苯基，B是亚乙基，W是NH(以下由式(Ia11)代表)，和其中R1是NHC(＝O)R16(R16是C1-4烷基)，A是苯基，B是亚乙基，W是NH(以下由式(Ia12)代表)，和其中R1是NHS(O)2R16(R16是C1-4烷基)，A是苯基，B是亚乙基，W是NH(以下由式(Ia13)代表)。
化合物(Ia11)、(Ia12)和(Ia13)的制备过程可以包含(a)式16-1(2-7)化合物的2-氨基苯并咪唑或2-氨基咪唑并吡啶环生成，得到式(Ia11)化合物；(b)式(Ia11)化合物的羰基化，得到式(Ia12)化合物；(c)式(Ia11)化合物的磺酰化，得到式(Ia13)化合物。
每个反应步骤更具体地描述如下。
(a)在反应惰性溶剂中，化合物16-1(2-7)可以通过与适当的环化剂的反应环化生成苯并咪唑或咪唑并吡啶环，得到式(Ia11)化合物。适合的环化剂包括卤化氰(例如溴化氰)、氨基氰和胍-氨基甲酸酯。适合的溶剂包括四氢呋喃(THF)、甲醇、乙醇、乙腈、水、二甲基甲酰胺等。该反应可以在约0℃至反应混合物的回流温度、优选室温至回流温度下进行约1分钟至120小时，优选10分钟至72小时。
(b)在碱的存在下，例如三乙胺或吡啶，式(Ia11)化合物可以与酰化剂反应，例如烷基碳酰卤、酸酐。适合的反应惰性溶剂包括THF、DMF或苯。反应可以在约0℃至约回流温度下进行约1分钟至120小时，优选10分钟至48小时。
(c)在碱的存在下，例如三乙胺或吡啶，式(Ia11)化合物还可以与磺酰化剂反应，例如烷基磺酰卤、磺酸酐。适合的反应惰性溶剂包括二氯甲烷、THF、DMF或苯。反应可以在约0℃至约回流温度下进行约1分钟至120小时，优选10分钟至48小时。流程16 反应流程17阐述式(I)化合物的制备方法，其中R1是R16NH(R16是C1-8烷基)，A是苯基，B是亚乙基，W是O或R1a-N(R1a是H或C1-4烷基)(以下由式(Ia14)代表)，和其中R1是(R16)2N(R16是C1-8烷基)，A是苯基，B是亚乙基，W是O或R1a-N(R1a是H或C1-4烷基)(以下由式(Ia15)代表)。
化合物(Ia14)和(Ia15)的制备过程可以包含(a)式17-1化合物的2-氨基苯并咪唑或2-氨基咪唑并吡啶环生成，得到式(Ia14)化合物；(b)式(Ia14)化合物的烷基化，得到式(Ia15)化合物。
每个反应步骤更具体地描述如下。
(a)式17-1化合物可以受到与异硫氰酸酯化合物的反应，随后在已知条件下直接脱硫，得到式(Ia14)化合物(Y.Abe，H.Kayakiri，S.Satoh等，J.Med.Chem.1998，41，4062)。例如，第一步反应可以这样进行，在反应惰性溶剂中，例如THF、乙腈或醇(例如乙醇)，在约室温至约100℃下，时间从约30分钟至48小时。环化作用可以这样进行，在烷基卤的存在下，在约0℃至回流温度下，时间从约30分钟至48小时。
(b)可以这样将式Ia14化合物用适当的烷基卤处理，在碱的存在下，例如二异丙基氨基化锂(LDA)、氢化钠(NaH)或叔丁醇钾，在反应惰性溶剂中，例如六甲基磷三酰胺(HMPT)、THF或DMF，在约0℃至约100℃下，时间从约5分钟至约48小时。
流程17 反应流程18阐述式(I)化合物的制备方法，其中R1是R18S(R18是C1-8烷基)，A是苯基，B是亚乙基，W是O或R1a-N(R1a是H或C1-4烷基)(以下由式(Ia17)代表)。
化合物(Ia17)的制备过程可以包含(a)式18-1化合物的2-氨基苯并咪唑或2-氨基咪唑并吡啶环生成，得到式(Ia16)化合物；(b)式(Ia16)化合物的烷基化，得到式(Ia17)化合物。
每个反应步骤更具体地描述如下。
(a)式18-1化合物可以受到与硫代羰基化试剂的反应，例如1，1-硫代羰基咪唑或二(2-吡啶基)硫羰碳酸酯，得到式(Ia16)化合物(Y.Abe，H.Kayakiri，S.Satoh等，J.Med.Chem.1998，41，4062)。例如，反应可以这样进行，在反应惰性溶剂中，例如THF、二氯甲烷或醇(例如乙醇)，在约室温至约100℃下，时间从约30分钟至48小时。环化作用可以这样进行，在烷基卤的存在下，在约0℃至回流温度下，时间从约30分钟至48小时。
(b)可以这样将式(Ia16)化合物用适当的烷基卤处理，在碱的存在下，例如碳酸钾、二异丙基氨基化锂(LDA)、氢化钠(NaH)或叔丁醇钾，在反应惰性溶剂中，例如六甲基磷三酰胺(HMPT)、THF或DMF，在约0℃至约100℃下，时间从约5分钟至约48小时。
流程18 如流程19所示，式19-3(1-5)化合物还可以这样制备，使式19-1化合物与式19-2取代的苯化合物反应，得到式19-31-苯基苯并咪唑化合物。式19-1化合物可以通过任意已知方法合成。式19-2化合物的基团G19选自适合的可置换基团，例如氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或烃基代硼酸基团。
流程19 偶联反应可以在碱的存在下、在反应惰性溶剂中进行。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物、碳酸盐或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾，或者一种胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶或二甲氨基吡啶。优选的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至150℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至数周，优选从20分钟至1周，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。适宜地，可以在适合的催化剂的存在下，通过文献已知的可用于结构相关性化合物的合成工艺使式19-1化合物与式19-2化合物反应，生成式19-3化合物(Lam，P.Y.S.；Clark，C.G.；Saubern，S；Adams，J；Winters，M.P.；Chan，D.M.T.；Combs，A.，Tetrahedron Lett.，1998，39，2941-2944.，Kiyomori，A.；Marcoux，J.；Buchwald，S.L.，Tetrahedron Lett.，1999，40，2657-2660.，Lam，P.Y.S.；Deudon，S.；Averill，K.M.；Li，R.；He，M.Y.；DeShong，P.；Clark，C.G.，J.Am.Chem.Soc.，2000，122，7600-7601.，Collman，J.P.；Zhong，M.，Org.Lett.，2000，2，1233-1236)。优选的反应催化剂例如选自但不限于四(三苯膦)钯、氯化双(三苯膦)钯(II)、铜(O)、乙酸铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、乙酸铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、碘化铜(II)、氧化铜(II)或三氟甲磺酸铜(II)。
如流程20所示，式1-5或1e-4化合物的制备过程还可以包含(a)式20-1化合物的酰化；(b)式20-2化合物的苯并咪唑或咪唑并吡啶环环化，得到式20-3化合物。
流程20 每个反应步骤更具体地描述如下。
(a)在反应惰性溶剂中，在有或没有偶联剂和/或添加剂的存在下，使式20-1(1-3或1e-3)化合物与适当的酰化剂反应，得到式20-2化合物。适合的酰化剂包括但不限于羧酸、氨基羧酸、酸酐(例如乙酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐、异烟酸酐等)、甲脒(例如甲脒烷基化物，例如乙酸甲脒)、烷基碳酰卤(例如环烷基碳酰卤、二环或二环-杂环-碳酰卤、螺碳环-或螺杂环-碳酰卤)、芳基或芳烷基碳酰卤(例如苯乙酰卤)、杂芳基羧酸(例如哌啶基羧酸化合物)、原甲酸三烷基酯(例如原甲酸三乙酯)等。适合的反应惰性溶剂包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。适合的偶联剂是常用于肽合成的那些，包括但不限于二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、二苯磷酰叠氮化物(DPPA)、N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲氨基)亚甲基]-N-甲基methanaminium六氟磷酸盐(HBTU)、四甲基氟甲脒六氟磷酸盐(TFFH)、溴[三(1-吡咯烷基)]鏻六氟磷酸盐(PyBroP)、双(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)次膦酰氯(BOP-Cl)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(1-吡咯烷基)]鏻六氟磷酸盐(PyBOP)等。适合的添加剂包括但不限于1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(HOBt)、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(HOAt)、N，N-二甲基-4-吡啶胺(DMAP)等。反应温度可以在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至几天，优选从30分钟至48小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
(b)在碱的存在下，所得式20-2酰胺化合物还可以环化生成苯并咪唑或咪唑并吡啶环(Bashir，M.；Kingston，D.G.I.；Carman，R.J.；Van Tassell，R.L.；Wilkins，T.D.，Heterocycles，1987，26，2877-2886)。优选的碱例如选自但不限于碱金属或碱土金属的氢氧化物、醇化物或碳酸盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠或碳酸钾，在反应惰性溶剂中。优选的反应惰性溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙二醇或其混合物。反应温度一般在-100至250℃的范围内，优选在0℃至70℃的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1小时至5天，优选从3小时至2天，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
如流程21所示，还可以制备式21-2(1-4或1e-4)中间体化合物。流程21 可以在反应惰性溶剂中，在有或没有酸的存在下，将式21-1化合物用适当的醛处理，得到中间体席夫碱。随后，席夫碱可以被碘、硫、乙酸铜、氧化汞、氯醌、活性二氧化锰、四乙酸铅、过氧化镍、高锰酸钡等氧化性环化，生成苯并咪唑或咪唑并吡啶环。适合的反应惰性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、水、苯、甲苯、二甲苯、菜(mesitylene)、邻二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、1，4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。反应温度可以在-100至250℃的范围内，优选在0℃至回流温度的范围内，但是如果必要的话，可以采用更低或更高的温度。反应时间一般从1分钟至几天，优选从30分钟至48小时，不过如果必要的话，可以采用更短或更长的反应时间。
而且，本发明的式(II)芳基或杂芳基稠合咪唑化合物可以通过本领域技术人员已知的各种合成方法制备。 反应流程22阐述式(II)化合物的制备方法。流程22 式(II)化合物可以按照与流程1所述相似的工艺从化合物22-1(1-1)制备。
而且，本发明的式(III)芳基或杂芳基化合物可以通过本领域技术人员已知的各种合成方法制备。 反应流程23阐述式(III)化合物的制备方法。流程23
式(III)化合物可以按照与流程20所述相似的工艺从化合物23-1(22-3)制备。
另外，可以用在这里的式(I)化合物的苯并咪唑部分可以通过已知方法制备，例如(1)Grimmett，M.R.Imidazoles and Their BenzoDerivatives(iii)Synthesis and Applications.Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Kevin T.Potts，Eds.；Pergamon Press Ltd.Oxford，UK，1984；Vol.5，pp 457-498；(2)Grimmett，M.R.Imidazoles.Comprehensive HeterocyclicChemistry II，Ichiro Shinkai，Eds.；Elsevier Science Ltd.Oxford，UK，1996；Vol.3，pp 77-220。
可以用在这里的式(I)化合物的咪唑并吡啶部分可以通过已知方法制备，例如Townsend L.B.；Wise D.S.Bicyclo 5-6 SystemsThree Heteroatoms 2∶1.Comprehensive Heterocyclic ChemistryII，Christopher A.Ramsden，Eds.；Elsevier Science Ltd.Oxford，UK，1996；Vol.7，pp 283-349。
原料1-1、1-8、1-9、1a-2、1d-3、1d-4、1d-5、1d-6、1f-0、2-2、5-4、15-1、15-3、22-0和其他反应物是已知的或商业上可得到的化合物，或者可以按照本领域技术人员已知的工艺制备。
本发明还包括同位素标记的化合物，若非这样一个事实，它们等同于式(I)所列举的那些，即，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以结合在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如结合有放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定法。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易表现和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行上述流程和/或下述实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
本发明包括所得到的化合物(I)的盐形式。
某些本发明化合物能够生成药学上可接受的无毒的阳离子。式(I)化合物的药学上可接受的无毒的阳离子可以通过常规技术制备，例如使所述化合物与化学计算量的适当的碱金属或碱土金属(钠、钾、钙和镁)的氢氧化物或醇化物在水或适当的有机溶剂中接触，有机溶剂例如乙醇、异丙醇、它们的混合物等。
用于制备酸性的本发明式(I)化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱是生成无毒的碱加成盐、即含有药学上可接受的阳离子的盐的那些，例如腺嘌呤、精氨酸、胞嘧啶、赖氨酸、苄乙胺(即N-苄基-2-苯乙胺)、苯乍生(即N，N-二苄基乙二胺)、胆碱、二醇胺(即二乙醇胺)、乙二胺、葡糖胺、甘氨酸、胍、鸟嘌呤、葡甲胺(即N-甲基葡糖胺)、烟酰胺、醇胺(即乙醇胺)、鸟氨酸、普鲁卡因、脯氨酸、吡哆辛、丝氨酸、酪氨酸、缬氨酸和氨丁三醇(即tris或三(羟甲基)氨基甲烷)。碱加成盐可以通过常规工艺制备。
某些本发明化合物是碱性化合物，就其而言，它们能够与各种无机与有机酸生成多种不同的盐。
用于制备碱性的本发明式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是生成无毒的酸加成盐的那些，也就是含有药学上可接受的阴离子的盐，例如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、右旋樟脑酸盐(即1，2-乙二磺酸盐)、estolate(即月桂基硫酸盐)、gluceptate(即葡庚糖酸盐)、葡萄糖酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、xionofoate(即1-羟基-2-萘甲酸盐)、羟乙磺酸盐(即2-羟基乙磺酸盐)、粘酸盐(即半乳糖二酸盐)、2-naphsylate(即萘磺酸盐)、硬脂酸盐、胆酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、马尿酸盐、乳糖酸盐、赖氨酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、napadisylate、nicatinate、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、色氨酸盐、硼酸盐、碳酸盐、油酸盐、邻苯二甲酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。酸加成盐可以通过常规工艺制备。
在本发明的范围内还包括式(I)化合物的生物前体(也称前体药物)。式(I)化合物的生物前体是其化学衍生物，它在生物系统中容易转化回式(I)母体化合物。具体而言，式(I)化合物的生物前体在已被给药至哺乳动物受治疗者、例如人类受治疗者和被其吸收之后转化回式(I)母体化合物。例如，有可能制备这样的式(I)化合物的生物前体，其中通过制备羟基的酯，使L和W中的一个或两个包括羟基。当L和W中只有一个包括羟基时，只有单酯是可能的。当两个L和W都包括羟基时，可以制备单酯和二酯(它可以相同或不同)。典型的酯是简单的链烷酸酯，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等。另外，当L或W包括羟基时，生物前体可以这样制备，通过与酰氧基甲基卤化物(例如新戊酰氧基甲基氯)的反应，转化该羟基为酰氧基甲基衍生物(例如新戊酰氧基甲基衍生物)。
当本发明的式(I)化合物可以生成溶剂化物时，例如水合物，这类溶剂化物也包括在本发明的范围内。
而且，式(I)化合物在与COX-2选择性NSAID共同给药时，预期可以达到更有效的治疗效果。
进而，本发明还涵盖药物组合物，用于治疗炎症、类风湿性关节炎、疼痛、感冒、骨关节炎、神经病性疼痛、脑肿瘤、多尿等，该组合物包含治疗有效量的式(I)芳基或杂芳基稠合咪唑化合物和COX-2选择性NSAID或它们的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
可以有利地联合采用本发明化合物和一种或多种其他治疗成分，选自COX-2选择性、COX-1选择性或非选择性NSAID、阿片类、抗惊厥剂、抗抑郁剂、局部麻醉剂、疾病缓和性抗类风湿药或类固醇。
与COX-2选择性NSAID的组合特别有利于预防和治疗疼痛和关节炎。COX-2选择性NSAID的实例是尼美舒利、celecoxib、rofecoxib和valdecoxib。
已经发现式(I)化合物具有作为前列腺素E2受体拮抗剂、优选EP4受体拮抗剂的活性。优选地，这些化合物可用作止痛剂、抗炎剂、利尿剂等，用于需要这类药物的哺乳动物受治疗者，尤其是人。下列试验分别可以证明亲合性、拮抗活性和止痛活性。
评估生物活性的方法体外测定法大鼠EP受体细胞膜结合测定大鼠EP1、2、3和4受体在人胚胎肾(HEK293)细胞系中的稳定表达通过聚合酶链反应(PCR)，从大鼠肾脏或心脏cDNA文库(Clontech)得到大鼠EP1、2、3和4受体的cDNA克隆。
按照Journal of Biological Chemistry，Vol.271，No.39，pp 23642-23645所述方法，用大鼠EP1、2、3和4受体的表达载体稳定地转染人胚胎肾细胞(HEK293)。
膜部分的制备在37℃下，在含5％CO2的潮湿空气中，使EP1、2、3和4转染体生长在Dulbecco改性Eagle培养基中，其中含有10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和600μg/ml G418(选择培养基)。
关于膜的制备，利用磷酸盐缓冲盐水(PBS)收集细胞，在400xg下离心5分钟。将粒状沉淀用冷(4℃)的PBS悬浮，其中含有1mMPefabloc(4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟(AEBSF))、10μM膦酰二肽(Phosphoramidon)、1μM胃酶抑制剂A、10μM弹性蛋白酶抑制剂(Elastatinal)、100μM抗蛋白酶(Antipain)。将细胞用超声细胞破碎器溶解，声波处理20秒。然后将细胞混合物在45,000xg下离心30分钟。将粒状沉淀再次悬浮在测定缓冲液(10mM 2-吗啉代乙磺酸(MES)-KOH，1mM乙二胺四乙酸(EDTA)，10mM MgCl2，pH6.0)中，通过Bradford法测定蛋白质浓度(Bio-Rad测定法)。将该膜制备物贮存在-80℃冰箱中，直至用于结合测定。
结合测定法膜结合测定[3H]-PGE2膜结合测定是在下列反应混合物中进行的10mMMES/KOH(pH6.0)，10mM MgCl2，1mM EDTA，1nM[3H]-PGE2(AmershamTRK431，164Ci/mmol)，2-10μg来自膜部分的蛋白质(大鼠EP1、2、3和4/HEK293转染体)和供试化合物(在96孔聚丙烯平板中的总体积为0.1ml)。在室温下温育60分钟，然后通过玻璃纤维滤器迅速过滤(Printed Filtermat B，1205-404，玻璃纤维，双层厚度，大小102×258mm，Wallac Inc.，预浸在0.2％聚乙烯亚胺中)，分离已结合的和游离的放射性配体。将滤器用测定缓冲液洗涤，利用液体闪烁计数器(1205 BetaplateTM)测定与滤器结合的残留[3H]-PGE2。特异性结合被定义为总结合与非特异性结合之差，非特异性结合是在10μMPGE2的存在下测定的。
大鼠EP4转染体中的cAMP测定在含有10％FCS和600μg/ml geneticin的DMEM中供养表达大鼠EP4受体的HEK293细胞(rEP4细胞)。关于收集rEP4细胞，抽吸培养基，在75cm2烧瓶中将细胞用10ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤。向细胞加入另10ml PBS，在室温下温育20分钟。通过吸移收集大鼠EP4细胞，在300g下离心4分钟。将细胞再次悬浮在没有中性红的DMEM中，密度为5×105细胞/ml。在PCR试管中将细胞(70μl)与70μl DMEM(没有中性红)混和，后者含有2mM IBMX(PDE抑制剂)、1nM PGE2和供试化合物，在37℃下温育10分钟。利用热循环器在100℃下加热10分钟，使反应停止。按照厂商的指导，利用SPA cAMP试剂盒(Amersham)测定反应混合物中的cAMP浓度。
参考文献Eur.J.Pharmacol.340(1997)227-241体内测定法角叉菜胶诱导的大鼠机械性痛觉过敏将雄性4周龄SD大鼠(Japan SLC)禁食过夜。通过跖内注射λ-角叉菜胶(0.1ml 1％w/v盐水悬液，Zushikagaku)诱导痛觉过敏。在角叉菜胶注射后5.5小时经口给以供试化合物(1ml 0.1％甲基纤维素/100g体重)。在角叉菜胶注射后4、5、6.5和7.5小时利用痛觉计(UgoBasile)测量机械性痛阈，计算痛阈的变化。
参考文献Randall L.O.&Selitto I.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.111，409-419，1957前列腺素E2(PGE2)诱导的大鼠热痛觉过敏将雄性4周龄SD大鼠(Japan SLC)禁食过夜。通过向大鼠右后爪跖内注射含100ng PGE2的5％DMSO/盐水(100μl)诱导痛觉过敏。分别在PGE2注射前15或5分钟向动物口服或者静脉内给以载体(po0.1％甲基纤维素，iv10％DMSO/盐水)或供试化合物。将大鼠放置在跖试验仪器(Ugo Basile)的塑料笼内，使移动放射热源对准大鼠的右后爪。在PGE2注射后15分钟测量热爪撤回潜伏期(秒)，计算撤回阈的变化。
参考文献Hargreaves K.等，Pain 32，77-88，1988在下文工作例中制备的大多数化合物证明对EP4受体比对EP1、2和3受体具有更高的亲合性。
利用上述方法试验了在下述工作例中制备的有些优选的化合物，显示ED50值在60mg/kg以下。
本发明的式(I)芳基或杂芳基稠合咪唑化合物可以经由口服、肠胃外或局部途径对哺乳动物给药。一般而言，这些化合物最可取地对人给药的剂量从0.1mg至3000mg，优选1mg至500mg，这可以在当天内以单剂量或分剂量给予，不过发生变化也将是必要的，这取决于受治疗者的体重与状况、所治疗的疾病状态和所选择的特定给药途径。不过，例如在治疗与炎症有关的疼痛时，最可取地采用0.01mg至10mg每kg体重每天的剂量水平。
本发明化合物可以单独给药或者与药学上可接受的载体或稀释剂联合通过上述途径之一给药，这类给药可以按单剂量或多剂量进行。具体而言，新颖的本发明治疗剂可以以各种不同的剂型给药，也就是说，它们可以与各种药学上可接受的惰性载体联合制成片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂、硬糖剂、粉剂、喷雾剂、霜剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水悬液、可注射的溶液、酏剂、糖浆剂等。这类载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌的水性介质和各种无毒的有机溶剂等。而且，可以适当地向口服药物组合物加入甜味剂和/或矫味剂。一般而言，治疗学上有效的本发明化合物在这类剂型中的浓度水平从5至95重量％。
关于口服给药，可以采用片剂，其中含有各种赋形剂，例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钾和甘氨酸，以及各种崩解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，以及造粒粘合剂，象聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂对压片目的来说经常是非常有用的，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。还可以采用相似类型的固体组合物作为明胶胶囊剂中的填充剂；在这一点上优选的材料还包括乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇。当口服给药需要水悬液和/或酏剂时，活性成分可以与各种甜味剂或矫味剂、着色物或染剂联合，如果需要的话还有乳化剂和/或悬浮剂，以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的各种组合。
关于肠胃外给药，可以采用本发明化合物在芝麻油或花生油或水性丙二醇中的溶液。如果必要的话，水溶液应当被适当缓冲(优选pH＞8)，首先赋予液体稀释剂以等渗性。这些水溶液适合于静脉内注射的目的。油溶液适合于关节内、肌内和皮下注射的目的。利用本领域技术人员熟知的标准药学技术容易完成所有这些溶液在无菌条件下的制备。另外，在治疗皮肤炎性状况时还有可能局部给以本发明化合物，按照标准的药学实践，这可以优选地借助霜剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂等进行。
实施例下列非限制性实施例阐述本发明，其中除非另有规定所有操作都是在室温或环境温度下进行的，也就是18-25℃的范围；溶剂的蒸发是利用旋转蒸发器在减压下进行的，浴温至多60℃；反应受薄层色谱(TLC)的监测，反应时间仅供举例说明；所给出的熔点(mp)是未校正的(多晶形可以导致不同的熔点)；所有所分离的化合物的结构和纯度都是通过至少一种下列技术加以确认的TLC(Merck硅胶60 F254预涂TLC平板)、质谱、核磁共振(NMR)、红外吸收光谱(IR)或微量分析。收率仅供举例说明的目的。快速柱色谱是利用Merck硅胶60(230-400目ASTM)进行的。低分辨质谱数据(EI)是在Automass 120(JEOL)质谱计上得到的。低分辨质谱数据(ESI)是在Quattro II(Micromass)质谱计或ZMD(Micromass)上得到的。NMR数据是在270MHz(JEOLJNM-LA 270光谱计)或300MHz(JEOL JNM-LA300光谱计)下测定的，使用氚代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂，另有指示除外，相对于内标四甲基硅烷(TMS)而言，以百万分之浓度(ppm)表示；所用常规缩写为s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰等。IR光谱是利用Shimadzu红外光谱计(IR-470)测量的。化学符号具有它们的通常含义；bp(沸点)，mp(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq.(当量)，quant.(定量收率)。
实施例12-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1.4，6-二甲基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮将硝基乙酸乙酯(80.0g，601mmol)在氢氧化铵(含25％NH3的水溶液，400mL)中的混合物在室温下搅拌3天，然后通过空气中干燥浓缩溶液。将残余物溶于水(450mL)。向溶液加入2，4-戊二酮(73.1g，730mmol)、吡啶(16.2mL，200mmol)和乙酸(11.4mL，200mmol)，将混合物搅拌另外7天。过滤收集所得沉淀，在减压下干燥，得到35.0g(35％)标题化合物，为黄色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ12.44(1H，br.s)，6.06(1H，s)，2.19(3H，s)，2.13(3H，s).
步骤2. 2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶将4，6-二甲基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮(步骤1，10.0g，29.7mmol)在磷酰氯(35mL，187.3mmol)中的混合物在95℃下搅拌3小时，然后冷却至45℃。在45℃减压下蒸馏除去过量的磷酰氯。将残余物冷却至室温，用二氯甲烷(75mL)稀释。将所得溶液冷却至0℃，向溶液滴加2N盐酸(50mL)。分离有机层，用2N盐酸(4×25mL)、2N NaOH水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到10.0g(90％)标题化合物，为白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.07(1H，s)，2.56(3H，s)，2.35(3H，s).
步骤3. 2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇将2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(步骤2，1.3g，7.0mmol)与4-氨基苯基乙醇(1.4g，10.2mmol)的混合物置于密封的试管内，在150℃下加热3小时。将反应混合物冷却，经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到1.6g(80％)标题化合物，为橙色固体1H-NMR(CDCl3)δ9.55(1H，br.s)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，s)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.54(3H，s)，2.42(3H，s).
步骤4. 2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇向搅拌着的2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤3，1.6g，5.6mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液加入10％Pd-C(160mg)。将混合物在室温氢气氛下搅拌6小时。过滤除去钯催化剂，用乙醇(100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到1.3g(92％)标题化合物，为淡黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.10(4H，s)，6.61(1H，s)，3.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，t，J＝6.4Hz)，2.36(3H，s)，2.19(3H，s).
步骤5. 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯在0℃下，向搅拌着的2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤4，1.3g，5.1mmol)的甲苯(30mL)悬液滴加丙酰氯(990mg，10.7mmol)，将反应混合物在回流温度下加热2小时。冷却后，将混合物倒入水(50L)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用2N NaOH水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到1.8g(quant.)标题化合物，为褐色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，4.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤5，1.75g，5.1mmol)的甲醇/THF(v/v，1∶1，28mL)溶液加入4N LiOH水溶液(4.6mL，18.4mmol)，将所得混合物在室温下搅拌。3小时后，浓缩混合物。将残余物溶于水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱2∶1至0∶1)，得到1.3g(86％)标题化合物，为淡褐色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.81-3.75(2H，m)，3.47(1H.br.s)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤6，2.2g，7.4mmol)的甲苯(40mL)溶液加入亚硫酰氯(2.0mL，23.6mmol)，将所得混合物在80℃下搅拌3小时。在减压下除去挥发性组分，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱2∶1至1∶1)，得到2.1g(90％)标题化合物，为白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.78(2H，t，J＝7.4Hz)，3.15(2H，t，J＝7.4Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.71(3H，s)，2.54(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤8. 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物向搅拌着的3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤7，2.8g，9.0mmo l)与KI(1.5g，9.0mmol)的DMF(50mL)溶液加入叠氮化钠(1.2g，18.0mmol)，然后将所得混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到2.35g(85％)标题化合物，为白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.59(2H，t，J＝7.1Hz)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤9. 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤8，2.35g，7.3mmol)的甲醇(50mL)溶液加入10％Pd-C(200mg)。将所得混合物在氢气氛下搅拌4小时。通过C盐垫过滤混合物，浓缩滤液。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(100∶5∶1)洗脱，得到2.01g(94％)标题化合物，为白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，3.05(2H，t，J＝7.3Hz)，2.88-2.78(4H，m)，2.65(3H，s)，2.51(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤10. 2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤9，1.2g，4.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液加入对甲苯磺酰基异氰酸酯(805mg，4.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂后，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，得到1.10g(56％)标题化合物，为白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.85(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)， 7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，6.12(1H，br.s)，3.55-3.46(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.3Hz)，2.74-2.64(5H，m)，2.42(3H，s)，2.41(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例22-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐向2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例1，5.0g，10.2mmol)的甲醇(20mL)溶液加入2N NaOH水溶液(5.1mL，10.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5分钟，浓缩。过滤收集残留固体，在50℃减压下干燥，得到标题化合物，为白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.39(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，s)，3.15(2H，br.s)，2.66-2.75(4H，m)，2.53(3H，s)，2.40(3H，s)，2.28(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例32-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)乙醇(实施例1步骤6，300mg，1.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入对甲苯磺酰基异氰酸酯(237mg，1.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，使残留固体从乙酸乙酯中重结晶，得到454mg(92％)标题化合物，为白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(4H，s)，6.92(1H，s)，4.87(1H，br.s)，4.35(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.78(2H，q，J＝7.7Hz)，2.66(3H，s)，2.50(3H，s)，2.43(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.7Hz).
实施例42-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({甲基(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在冰冷却下，历经10分钟向搅拌着的2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例1，200mg，0.41mmol)的THF(10mL)溶液滴加二异丙氨基化锂(LDA)溶液(2.0N庚烷/己烷/乙基苯溶液，0.8mL，1.6mmol)。加入完成后，继续在相同温度下搅拌另外20分钟。在0℃下向所得混合物滴加MeI(0.5mL)，在室温下搅拌15小时。将混合物倒入磷酸盐缓冲溶液(100mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到10mg(5％)标题化合物，为无色的油1H-NMR(CDCl3)δ7.64(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53-7.25(7H，m)，6.89(1H，s)，3.65-3.55(2H，m)，3.14(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.50(3H，s)，2.40(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例52-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1.N-{2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}-N-甲基胺将3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例1步骤7，627mg，9.0mmol)、甲胺溶液(40％甲醇溶液，6mL)与水(6mL)的混合物置于密封的试管内，在130℃下加热过夜。使反应混合物在二氯甲烷(50mL)与水(50mL)之间分配。分离有机相，含水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(5∶1)洗脱，得到523mg(85％)标题化合物，为白色固体
1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，s)，4.73(1H，br.s)，2.93(4H，s)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.51(3H，s)，2.49(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤2.2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向N-{2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}-N-甲基胺(步骤1，523mg，1.7mmol)的二氯甲烷(10mL)与三乙胺(2mL)溶液加入对甲苯磺酰基异氰酸酯(400g，2.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂后，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到358mg(42％)标题化合物，为白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(1H，s)，3.66-3.49(2H，m)，3.51(3H，s)，2.93-2.70(4H，m)，2.65(3H，s)，2.50(3H，s)，2.38(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.2Hz).
实施例62-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 1-(4-氨基苯基)-2-丙醇将1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(Schadt，F.L.等，J.Am.Chem.Soc.，1978，100，228；2.2g，12.3mmol)、铁粉(3.3g，59.1mmol)、氯化铵(370mg，6.9mol)、乙醇(48mL)与水(24mL)的混合物在回流温度下加热2小时。将混合物冷却，通过C盐垫过滤。浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水洗涤(2×100mL)。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到1.45g(78％)标题化合物，为黄色的油1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，6.64(2H，d，J＝8.8Hz)，3.99-3.89(1H，m)，3.60(2H，brs)，2.72-2.52(2H，m)，1.22(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤2. 1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(步骤1)和2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(实施例1步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.59(1H，br.s)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.53(1H，s)，4.13-4.01(1H，m)，2.82-2.64(2H，m)，2.55(3H，s)，2.44(3H，s)，1.25(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤3. 1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇将1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇(步骤2，500mg，1.66mmol)、铁粉(440mg，7.88mmol)、氯化铵(80mg，1.5mmol)在乙醇/水(v/v，31∶8，39mL)中的混合物在回流温度下加热2小时。将混合物冷却，通过C盐垫过滤。浓缩滤液。将残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，用水洗涤(2×100mL)。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。除去溶剂，得到450mg(quant.)标题化合物，为褐色固体TLCRf 0.10(己烷/乙酸乙酯＝1∶1).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇(步骤3)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.30(己烷/乙酸乙酯＝1∶1).
步骤5. 1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，6.91(1H，s)，4.16-4.07(1H，m)，2.90-2.76(4H，m)，2.66(2H，s)，2.52(3H，s)，1.32-1.22(6H，m).
步骤6. 3-[4-(2-氯丙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇(步骤5)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.50(己烷/乙酸乙酯＝1∶1).
步骤7. 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从3-[4-(2-氯丙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.81-3.74(1H，m)，2.95-2.79(4H，m)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤8. 1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基叠氮化物(步骤7)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.31(4H，m)，6.90(1H，s)，3.31-3.20(1H，m)，2.87-2.77(3H，m)，2.66-2.58(4H，m)，2.52(3H，s)，1.2g(3H，t，J＝8.3Hz)，1.19(3H，d，J＝6.8Hz).
步骤9. 2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙胺(步骤8)制备标题化合物。
mp128℃；MS(ESI)m/z 506.19(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.19(6H，m)，6.90(1H，s)，4.08-4.02(1H，m)，2.84-2.72(4H，m)，2.65(3H，s)，2.48(3H,s)，2.32(3H，s)，1.20-1.13(6H，m).
实施例72-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇(实施例6步骤5)制备标题化合物。
mp108℃；MS(ESI)m/z 507.18(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(4H，s)，6.91(1H，s)，5.10-5.04(1H，m)，2.95-2.76(4H，m)，2.65(3H，s)，2.50(3H，s)，2.41(3H，s)，1.28-1.21(6H，m).
实施例85，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丁酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基乙醇(实施例1步骤4)和丁酰氯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.4Hz)，3.09(2H，t，J＝6.4Hz)，2.77，(2H，t，J＝7.7Hz)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，2.32(2H，t，J＝7.7Hz)，1.81-1.58(4H，m)，1.00-0.86(6H，m).
步骤2. 2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丁酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，6.90(1H，s)，4.00-3.89(2H，m)，2.97(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，t，J＝7.8Hz)，2.65(3H，s)，2.51(3H，s)，1.80-1.64(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤3. 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z327(M+).
步骤4.2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z334(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.60(2H，t，J＝7.2Hz)，3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，2.77(2H，t，J＝7.8Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，1.75-1.62(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤5. 2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，6.88(1H，s)，3.89(2H，br.s)，318(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(3H，s)，2.48(3H，s)，1.78-1.63(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤6. 5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，s)，6.10(1H，br.s)，3.58-3.46(2H，m)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，2.71-2.59(5H，m)，2.42(3H，s)，2.40(3H，s)，1.74-1.61(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.0Hz).
实施例92-异丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶醇在室温下，分批向5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基胺(Heitsch，H.等，Bioorg.Med.Chem.1997，5，673；2.0g，8.1mmo1)的三氟乙酸/水(v/v，2∶1，30mL)溶液加入亚硝酸钠(1.1g，16mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，在减压下干燥，得到2.2g(quant.)标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ2.53(3H，s)，2.38(3H，s).
步骤2. 3-溴-6-氯-2，4-二甲基-5-硝基吡啶按照实施例1步骤2所述工艺，从5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.72(3H，s)，2.41(3H，s).
步骤3. 2-{4-[(5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从3-溴-6-氯-2，4-二甲基-5-硝基吡啶(步骤2)和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，br.s)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，3.90-3.77(2H，m)，2.88(2H，t，J＝6.5Hz)，2.65(3H，s)，2.59(3H，s).
步骤4. 2-{4-[3-氨基-5-溴-4，6-二甲基-2吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例1步骤4所述工艺，从2-{4-[(5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.12(4H，s)，6.21(1H，s)，3.38(1H，br.s)，3.82(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，t，J＝6.5Hz)，2.54(3H，s)，2.38(3H，s).
步骤5. 2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基2-甲基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[3-氨基-5-溴-4，6-二甲基-2吡啶基]氨基}苯基}乙醇(步骤4)和异丁酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z457(M+).
步骤6. 2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基2-甲基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，3.96(2H，t，J＝7.3Hz)，3.15-3.03(1H，m)，2.97(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(3H，s)，2.67(3H，s)，1.34(6H，d，J＝6.8Hz).
步骤7. 6-溴-3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，3.81(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(2H，t，J＝7.3Hz)，3.15-3.02(1H，m)，2.76(3H，s)，2.66(3H，s)，1.33(6H，d，J＝6.9Hz).
步骤8. 2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从6-溴-3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤7)制备标题化合物。MS(EI)m/z412(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，3.60(2H，t，J＝6.5Hz)，3.16-3.02(1H，m)，3.02(2H，t，J＝6.5Hz)，2.77(3H，s)，2.68(3H，s)，1.33(6H，d，J＝6.9Hz).
步骤9.[4-(2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤8)制备标题化合物。H-NMR(CDCl3)δ7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，6.60(2H，br.s)，3.32-3.00(5H，m)，2.65(3H，s)，2.48(3H，s)，1.31(6H，d，J＝6.8Hz).
步骤10. 2-异丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从[4-(2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤9)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.87(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，6.08(1H，br.s)，3.56-3.43(2H，m)，3.02-2.89(1H，m)，2.85(2H，t，J＝6.3Hz)，2.67(3H，s)，2.41(6H，s)，1.26(6H，d，J＝6.8Hz).
实施例102-异丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-异丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例9)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z506(M+H)+.
实施例112-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基戊酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从{4-[(3-氨基-5-溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例9步骤4)和戊酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z485(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，4.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.05(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，t，J＝7.7Hz)，2.75(3H，s)，2.67(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，1.75-1.54(4H，m)，1.40-1.20(4H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤2. 2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-5甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基戊酸酯(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z401(M+).
步骤3. 6-溴-2-丁基-3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z419(M+).
步骤4. 2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从6-溴-2-丁基-3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z426(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，3.61(2H，t，J＝7.2Hz)，3.01(2H，t，J＝7.2Hz)，2.79(2H，t，J＝7.9Hz)，2.75(3H，s)，2.67(3H，s)，1.75-1.60(2H，m)，1.36-1.20(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3 Hz).
步骤5. 2-[4-(2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(6-溴-2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，s)，3.52-3.22(4H，m)，3.01(2H，br.s)，2.90(2H，t，J＝7.7Hz)，2.74(3H，s)，2.56(3H，s)，1.79-1.62(2H，m)，1.41-1.23(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，6.09(1H，br.s)，3.56-3.44(2H，m)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.70-2.59(5H，m)，2.42(3H，s)，2.41(3H，s)，1.69-1.43(2H，m)，1.30-1.18(2H，m)，0.80(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例122-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例11)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z520(M+H)+.
实施例132-异丁基-5，7-二甲基-3-(4-(2-[({[(4-甲基苯基))磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基3-甲基丁酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例1步骤4)和异戊酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z407(M+).
步骤2. 2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基3-甲基丁酸酯(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z323(M+).
步骤3. 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。MS(EI)m/z341(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，6.90(1H，s)，3.80(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(2H，t，J＝6.5Hz)，2.68(2H，d，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，2.14-1.96(1H，m)，0.86(6H，d，J＝6.6Hz).
步骤4. 2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤3)制备标题化合物。MS(ET)m/z348(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.60(2H，t，J＝6.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，2.69(2H，d，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，2.08-1.98(1H，m)，0.87(6H，d，J＝6.7Hz).
步骤5. 2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，3.09(2H，t，J＝6.4Hz)，2.93(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，br.s)，2.68(2H，d，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，2.18-2.00(1H，m)，0.88(6H，d，J＝6.8Hz).
步骤6. 2-异丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[(([(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-异丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，6.14(1H，br.s)，3.55-3.42(2H，m)，2.82(2H，t，J＝6.3Hz)，2.65(3H，s)，2.53(2H，d，J＝7.3Hz)，2.41(3H，s)，2.39(3H，s)，2.10-1.92(1H，m)，0.81(6H，d，J＝6.6Hz).
实施例142-异丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-异丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例13)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z520(M+H)+.
实施例155，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-新戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基3，3-二甲基丁酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例1步骤4)和叔丁基乙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z435(M+).
步骤2. 2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基3，3-二甲基丁酸酯(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z337(M+).
步骤3. 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，s)，3.81(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(2H，t，J＝6.5Hz)，2.79(2H，s)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，0.89(9H，s).
步骤4. 2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z 362(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，3.62(2H，t，J＝6.5Hz)，3.02(2H，t，J＝6.5Hz)，2.78(2H，s)，2.68(3H，s)，2.53(3H，s)，0.88(9H，s).
步骤5. 2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z336(M+).
步骤6. 2-新戊基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-新戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，s)，6.18(1H，br.s)，3.56-3.46(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.65(3H，s)，2.60(2H，s)，2.41(3H，s)，2.40(3H，s)，0.87(9H，s).
实施例165，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-新戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐按照实施例2所述工艺，从5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-新戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例15)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z534(M+H)+实施例175，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1.N-[4-(2-氯乙基)苯基]-N-(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)胺按照实施例1步骤7所述工艺，从2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例1步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.46(1H，br.s)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝1.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，3.77(2H，t，J＝7.2Hz)，3.13(2H，t，J＝7.2Hz).
步骤2.N2-[4-(2-氯乙基)苯基]-4，6-二甲基-2，3-吡啶二胺按照实施例6步骤3所述工艺，从N-[4-(2-氯乙基)苯基]-N-(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)胺(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z383(M+).
步骤3. 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向N2-[4-(2-氯乙基)苯基]-4，6-二甲基-2，3-吡啶二胺(步骤2，276mg，1.0mmol)与3-(1，3-噻唑-2-基)丙酸(157mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物-次性加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC)(192mg，1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物悬浮在甲苯(20mL)中，在150℃下加热5小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，分离有机相，含水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并有机相，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到210mg(53％)标题化合物MS(EI)m/z396(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝3.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝3.4Hz)，6.93(1H，s)，3.78(2H，t，J＝7.4Hz)，3.69-3.50(2H，m)，3.39-3.20(2H，m)，3.15(2H，t，J＝7.4Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s).
步骤4. 2-(4-{5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5b]吡啶-3-基}苯基)乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z403(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝3.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，d，J＝3.5Hz)，6.93(1H，s)，3.63-3.54(4H，m)，3.34-3.26(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7.4Hz)，2.68(3H，s)，2.53(3H，s).
步骤5. 2-(4-{5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-(4-{5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5b]吡啶-3-基}苯基)乙基叠氮化物(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z377(M+).
步骤6. 5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(1，3-噻唑2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-(4-{5，7-二甲基-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙胺(步骤5)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z575(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.61(1H，d，J＝3.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19-7.15(3H，m)，7.07(2H，d，J＝8.2Hz)，6.91(1H，s)，6.21(1H，br.s)，3.52-3.40(4H，m)，3.20-3.13(2H，m)，2.81(2H，t，J＝6.1Hz)，2.65(3H，s)，2.44(3H，s)，2.41(3H，s).
实施例183-{4-[2-({[(4-联苯磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1.苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯向在冰浴中冷却的、搅拌着的2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(实施例1步骤9，1.55g，5.3mmol)与三乙胺(0.80mL，5.8mmol)的二氯甲烷(26mL)溶液滴加氯甲酸苯基酯(0.69mL，5.5mmol)，将混合物在环境温度下搅拌。30分钟后，使反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(30L)与二氯甲烷(30mL)之间分配。分离有机层，含水相用二氯甲烷(30mL)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。使残余物从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到1.90g(87％)标题化合物，为淡褐色晶体1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.11(9H，m)，6.91(1H，s)，5.50(1H，br.s)，3.57(2H，pseudo q，J＝6.9Hz)，2.98(2H，t，J＝6.9Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤2. 3-{4-[2-({[(4-联苯磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在室温下，向搅拌着的4-联苯磺酰胺(Greenlee，W.J.；Walsh，T.F.等，欧洲专利申请EP 617001(1994).，56mg，0.24mmol)的DMF(3mL)溶液加入NaH(60％油分散系，20mg，0.5mmol)。5分钟后，加入苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(步骤1，100mg，0.24mmol)，将混合物搅拌另外1小时。将混合物倒入水(50mL)中，用二乙醚萃取(2×50mL)。合并萃取液，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到白色油性固体。经过制备型TLC纯化(乙酸乙酯)，得到66mg(50％)标题化合物，为无色的油MS(ESI)m/z554(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60-7.53(2H，m)，7.48-7.36(3H，m)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，6.92(1H，s)，6.11(1H，br.t，J＝5.5Hz)，3.54(2H，dt，J＝5.9，6.0Hz)，2.89(2H，d，J＝6.0Hz)，2.64(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.40(3H，s)，1.18(3H，t，，J＝7.5Hz).
实施例192-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(1-萘磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例18步骤2所述工艺，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和1-萘磺酰胺(Arnswald，M.；Neumann，W.P.Chem.Ber.，1991，124，1997；Khorgami，M.H.Synthesis，1972，574)制备标题化合物。MS(ESI)m/z528(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.52-8.48(1H，m)，8.36(1H，dd，J＝1.1，7.3Hz)，8.11(1H，d，8.3Hz)，8.00-7.94(1H，m)，7.63-7.50(3H，m)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，s)，6.32(1H，br.t，J＝5.7Hz)，3.50(2H，dt，J＝5.9，6.0Hz)，2.82(2H，t，J＝6.2Hz)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.41(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例202-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(2-萘磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例18步骤2所述工艺，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和2-萘磺酰胺制备标题化合物。
MS(ESI)m/z528(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，s)，8.01-7.84(5H，m)，7.64-7.52(2H，m)，7.20-7.08(4H，m)，6.92(1H，s)，6.20(1H，t，J＝5.6Hz)，3.52-3.45(2H，q，J＝6.1Hz)，2.84-2.80(2H，t，J＝6.3Hz)，2.71-2.62(2H，q，J＝6.6Hz)，2.66(3H，s)，2.43(3H，s)，1.22-1.16(3H，t，J＝6.6Hz).
实施例212-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例18步骤2所述工艺，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和2-噻吩磺酰胺(Huang，H.C.；Reinhard，E.J.；Reitz，D.B.Tetrahedron Lett.，1994，35，7201.；Graham，S.L.；Scholz，T.H.Synthesis，1986，1031)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H，s)，7.78(1H，dd，J＝1.3，4.9Hz)，7.63(1H，dd，J＝1.3，4.9Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，dd，J＝3.8，5.0Hz)，6.92(1H，s)，6.05(1H，t，J＝5.3Hz)，3.53(2H，q，J＝6.2Hz)，2.96(3H，s)，2.88(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.2Hz)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.43(3H，s)，1.20 (3H，t，J＝7.5Hz).
实施例223-(4-{2-[({(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例18步骤2所述工艺，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和5-氯-2-噻吩磺酰胺制备标题化合物。MS(ESI)m/z518(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.99(1H，s)，7.58-7.56(1H，m)，7.23-7.15(4H，m)，6.94-6.92(1H，m)，6.04(1H，br)，3.53-3.51(2H，m)，2.87(2H，m)，2.73-2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.44(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例233-(4-{2-[({[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基]苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例18步骤2所述工艺，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和5，6-二氯-2-噻吩磺酰胺制备标题化合物。MS(ESI)m/z552(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.49(1H，s)，7.27-7.14(4H，m)，6.84(1H，s)，3.47(2H，br)，2.75(2H，br)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，2.64(3H，s)，2.38(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例243-{4-[2-({[(1-苯并噻吩-2-基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例18步骤2所述工艺，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和1-苯并噻吩-2-磺酰胺(Chern，J.；Leu，Y.等.J.Med.Chem.，1997，40，2276.；Graham，S.L.；Shepard，K.L.等.J.Med.Chem.，1989，32，2548)制备标题化合物。mp128.0-130.0℃；MS(ESI)m/z534(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.05-8.00(3H，m)，7.50-7.42(2H，m)，7.36(2H，d，J＝7.4Hz)，7.32(2H，d，J＝7.4Hz)，6.96(1H，s)，6.61-6.56(1H，m)，3.34-3.28(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.6Hz)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，2.54(3H，s)，2.40(3H，s)，1.19(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例253-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(实施例1步骤9)和2-氯苯磺酰基异氰酸酯制备标题化合物。MS(ESI)m/z512(M+H)+；1H-NMR(CDC13)δ8.21-8.17(1H，d，7.7Hz)，7.57-7.43(3H，m)，7.32-7.22(4H，m)，6.93(s，1H)，6.34(1H，t，J＝5.6Hz)，3.56-3.49(2H，q，J＝6.3 Hz)，2.89-2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80-2.71(q，2H，J＝7.6Hz)，2.67(3H，s)，2.49(3H，s)，1.28-1.22(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例262-乙基-5-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 2-{4-[(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(Takayama，K.；Iwata，M.；Kono，N.等.Jpn.Kokai Tokkyo Koho，JP11292877(1999).；Ding，C.Z.；Hunt，J.T.；Kim，S.等.PCT国际申请WO 9730992(1997))和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，d，J＝9.1Hz)，7.28-7.33(4H，m)，6.65(1H，d，J＝9.2Hz)，3.89(2H，d，J＝6.4Hz)，2.89(2H，d，J＝6.4Hz)，2.81(3H，s).
步骤2. 2-{4-[(3-氨基-6-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇向2-{4-[(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1，4.6g，16.9mmol)的甲醇(100mL)溶液加入10％Pd-C(300mg)。将所得混合物在氢气氛下搅拌2小时。通过C盐垫过滤混合物，浓缩滤液。残余物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱1∶2至1∶5)，得到3.8g(92％)标题化合物，为黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.10-7.16(4H，m)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，6.70(1H，d，J＝8.4Hz)，6.19(1H，s)，3.83(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.35(3H，s).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-6-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z337(M+).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，3.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物向2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4，217mg，0.77mmol)在THF(20mL)中的混合物加入偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(0.3mL，1.5mmol)、三苯膦(380mg，1.5mmol)和二苯磷酰叠氮化物(DPPA)(0.4mL，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌4.5小时。除去溶剂后，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱1∶1至1∶2)，得到70mg(30％)标题化合物，为褐色的油1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34-7.44(4H，m)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，3.60(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(2H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.57(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，3.13(2H，t，J＝6.8Hz)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 2-乙基-5-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z476(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.17(2H，d，J＝8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝8.0Hz)，6.17(1H，br.s)，3.52(2H，t，J＝6.6Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.69(2H，q，J＝7.5Hz)，2.49(3H，s)，2.41(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例272-乙基-5-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-乙基-5-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例26)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61(2H，d，J＝6.8Hz)，7.36(4H，s)，7.11-7.15(3H，m)，2.67-2.75(4H，m)，2.50(2H，br.s)，2.45(3H，s)，2.28(3H，s)，1.21-1.24(3H，m).
实施例282-乙基-5-甲氧基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 2-{4-[(6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ10.59(1H，br.s)，8.38(1H，d，J＝9.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，6.20(1H，d，J＝9.2Hz)，3.94(3H，s)，3.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤2. 2-{4-[(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇将2-{4-[(6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1，3.52g，12.17mmol)、铁粉(3.4g，60.84mmol)与氯化铵(325mg，6.08mmol)在乙醇/水(v/v，2∶1，90mL)中的混合物在回流温度下加热1小时。冷却后，除去催化剂，浓缩滤液。残余物用乙酸乙酯(100mL)萃取，用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到3.41g(quant.)标题化合物，为黑色的油1H-NMR(CDCl3)δ7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，6.75(1H，br.s)，6.13(1H，d，J＝8.2Hz)，3.87(3H，s)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，2.81(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.50(己烷/乙酸乙酯＝2∶1).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)，3.98-3.88(2H，m)，3.82(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，q，J＝7.4Hz)，1.34(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤5. 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.78(己烷/乙酸乙酯＝1/1).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40-7.31(4H，m)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)，3.82(3H，s)，3.13-3.10(2H，m)，3.00-2.97(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 2-乙基-5-甲氧基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.27(6H，m)，6.69(1H，d，J＝8.7Hz)，6.55(1H，m)，3.79(3H，s)，3.60-3.53(2H，m)，2.90(2H，t，J＝6.8 Hz)，2.77(2H，q，J＝7.4Hz)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例292-乙基-5-甲氧基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-乙基-5-甲氧基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例28)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.34(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，6.68(1H，d，J＝8.4Hz)，3.71(3H，s)，3.14(2H，m)，2.75-2.68(4H，m)，2.27(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)νmax1597，1518，1489，1425，1389，1261，1130，1086cm-1.
实施例302-乙基-6-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 2-{4-[(5-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.96(1H，br.s)，8.32-8.31(2H，m)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，3.85(2H，m)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.32(3H，s).
步骤2. 2-{4-[(3-氨基-5-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-{4-[(5-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.59(1H，m)，7.08-7.00(4H，m)，6.80(1H，m)，3.74(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，t，J＝6.6Hz)，2.19(3H，s).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-5-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.74(二氯甲烷/甲醇＝10∶1).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.84(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，3.91-3.85(2H，m)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.46(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.84(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，3.59(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00(2H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.46(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.84(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，2.91-2.78(4H，m)，2.46(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 2-乙基-6-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺进行反应，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝1.8Hz)，7.86-7.82(3H，m)，7.33-7.21(6H，m)，6.27(1H，m)，3.52-3.49(2H，m)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6 Hz)，2.45(3H，s)，2.41(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例312-乙基-6-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-乙基-3-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例30)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.04(1H，m)，7.84(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36(4H，s)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，3.13(2H，m)，2.78-2.71(4H，m)，2.39(3H，s)，2.27(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5 Hz)；IR(KBr)νmax1601，1518，1423，1375，1283，1250，1128，1084cm-1.
实施例326-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 2-{4-[(5-氯-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2，5-二氯-3-硝基吡啶(Marfat，A.；Robinson，R.P.美国专利申请US 5811432(1998).；Haessig，R.；Siegrist，U.欧洲专利申请EP 483061(1992))和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ10.00(1H，br.s)，8.51-8.50(1H，m)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，3.88-3.87(2H，m)，2.88(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤2. 2-{4-[(3-氨基-5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-{4-[(5-氯-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，d，J＝2.2Hz)，7.19-7.01(4H，m)，6.97(1H，d，J＝2.2Hz)，6.12(1H，br.s)，3.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤3. 2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-5-氯-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.43(己烷/乙酸乙酯＝2∶1).
步骤4. 2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，s)，3.92(2H，t，J＝6.4Hz)，2.95(2H，t，J＝6.4Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，1.36(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤5. 2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，d，J＝2.2Hz)，8.02(1H，d，J＝2.2Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，3.60(2H，t，J＝7.2Hz)，3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.22(1H，d，J＝2.1Hz)，8.01(1H，d，J＝2.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，3.13-3.08(2H，m)，2.95-2.78(4H，m)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 6-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.20(1H，d，J＝2.2Hz)，8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.27(6H，m)，6.51-6.48(1H，m)，3.57-3.50(2H，m)，2.90(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例336-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐按照实施例2所述工艺，从6-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例32)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.24-8.21(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42-7.34(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，3.13(2H，m)，2.81-2.69(4H，m)，2.27(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)νmax1597，1516，1421，1375，1246，1128，1084cm-1.
实施例342-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 2-{4-[5，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇将2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(Godard，A.；Rocca，P.；Pomel，V.等.J.Orgnaomet.Chem.，1996，517，25.；Rocca，P.；Marsais，F.；Godard，A.等.Tetrahedron Lett.，1993，34，2937.，3.3g，17.5mmol)、4-氨基苯基乙醇(3.6g，26.3mmol)与2，6-二甲基吡啶(3.7mL)在甲苯(80mL)中的混合物在回流温度下搅拌19小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1N NaOH水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到1.8g(37％)标题化合物，为橙色固体1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，br.s)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，3.88(2H，dt，J＝6.1，7.6Hz)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，2.26(3H，s)，1.43(1H，t，J＝6.1Hz).
步骤2. 2-{4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-{4-[5，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.97(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，6.71(1H，s)，6.22(1H，brs)，3.67(2H，t，J＝6.8Hz)，2.68(2H，t，J＝6.8Hz)，2.29(3H，s)，2.12(3H，s).
步骤3 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，br.s)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，2.38(3H，s)，2.37-2.28(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz)，1.18(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。MS(ESI)m/z296(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，br.s)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，3.92(2H，br.t，J＝6.6Hz)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，2.38(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，br.s)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，3.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.18(2H，t，J＝7.3Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.50(3H，s)，2.38(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，br.s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，3.60(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00(2H，t，J＝7.3Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，2.38(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7.2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(1H，br.s)，7.41(2H，d，J＝7.9Hz)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz)，3.12(2H，t，J＝6.9Hz)，2.95(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝6.9Hz)，2.47(3H，s)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝6.9Hz).
步骤8. 2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z492(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.87(2H，d，J＝8.2Hz)，7.79(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.1Hz)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，6.24(1H，m)，3.51(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.1Hz)，2.66(2H，q，J＝7.4Hz)，2.39(3H，s)，2.38(3H，s)，2.36(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例352-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(实施例34)制备标题化合物。
mp156.0-158.5℃；1H-NMR (DMSO-d6)δ7.58(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19-7.13(4H，m)，6.98(2H，d，J＝8.1Hz)，6.01(1H，br.s)，3.15-2.98(2H，m)，2.59-2.55(2H，m)，2.50(2H，q，J＝7.6Hz)，2.19(3H，s)，2.13(3H，s)，2.09(3H，s)，1.01(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例362-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(实施例34步骤4)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z493(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.16(4H，m)，4.35(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.73(2H，q，J＝7.4Hz)，2.46(3H，s)，2.43(3H，s)，2.39(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例375，6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 2-{4-[(5，6-二氯-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例34步骤1所述工艺，从3-硝基-2，5，6-三氯吡啶(Horn，U.；Mutterer，F.；Weis，C.D.Helv.Chizn.Acta.，1976，59，190)和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。MS(EI)m/z327(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ10.11(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，3.93-3.86(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤2. 2-{4-[(3-氨基-5，6-二氯-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-{4-[(5，6-二氯-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z297(M+).
步骤3 2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-5，6-二氯-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.63(乙酸乙酯/己烷＝1∶1).
步骤4.2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，6-二.氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z335(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，3.97(2H，t，J＝6.2Hz)，2.99(2H，t，J＝6.2Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，3.80(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤5)制备标题化合物。MS(EI)m/z360(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，3.61(2H，t，J＝7.2Hz)，3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺向2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6，69mg，0.2mmol)的甲醇(10mL)溶液加入林德乐催化剂(5mg)。将所得混合物在氢气氛下搅拌6小时。通过C盐垫过滤混合物，浓缩滤液。经过制备型TLC纯化(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到60mg(94％)标题化合物，为无色固体MS(ED m/z334(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，3.11(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤8. 5，6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，6-二氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。mp188.0-189.0℃；MS(ESI)m/z532(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.25(6H，m)，6.49(1H，br.t，J＝5.9Hz)，3.54(2H，dt，J＝5.9，7.0Hz)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例385-氯-2-乙基-6-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 2-[(6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例34步骤1所述工艺，从2，6-二氯-5-甲基-3-硝基吡啶(Horn，U.；Mutterer，F.；Weis，C.D.Helv.Chim.Acta.，1976，59，190)和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ10.05(1H，br.s)，8.34(1H，s)，7.57(2H，d，J＝7.7Hz)，7.24(2H，d，J＝7.7Hz)，3.86(2H，t，J＝5.9Hz)，2.87(2H，t，J＝5.9Hz)，2.33(3H，s).
步骤2. 2-{4-[(3-氨基-6-氯-5-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[(6-氯-5-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.14-7.08(4H，m)，6.86(1H，s)，6.21(1H，br.s)，3.79(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，t，J＝6.4Hz)，2.33(3H，s).
步骤3. 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-6-氯-5-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z371(M+).
步骤4. 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z315(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.87(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，3.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.7Hz)，2.47(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.7Hz).
步骤5. 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-氯-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。MS(EI)m/z333(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，3.79(2H，t，J＝7.3Hz)，3.17(2H，t，J＝7.3Hz)，2.80(2H，q，J＝7.0Hz)，2.48(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz).
步骤6. 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-氯-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]]吡啶(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.87(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，3.59(2H，t，J＝7.1Hz)，2.98(2H，t，J＝7.1Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.48(3H，s)，1.35(3H，t.J＝7.6Hz).
步骤7. 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.3 Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，2.48(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤8. 5-氯-2-乙基-6-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。mp205-206℃；MS(ESI)m/z512(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.23(6H，m)，6.46(1H，br.s)，3.55-3.49(2H，m)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.48(3H，s)，2.41(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例395-氯-2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 2-{4-[(6-氯-4-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例34步骤1所述工艺，从2，6-二氯-4-甲基-3-硝基吡啶(Inubushi，A.；Kawano，E.；Shimada，Ke.等.PCT国际申请WO 9802442(1998))和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.56(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，6.64(1H，s)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.55(3H，s).
步骤2. 2-{4-[(3-氨基-6-氯-4-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-{4-[(6-氯-4-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z277(M+).
步骤3. 2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-6-氯-4-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.46(乙酸乙酯/己烷＝1∶1).
步骤4. 2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z315(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，s)，4.00-3.85(2H，m)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.68(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-氯-2-甲基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.07(1H，s)，3.79(2H，t，J＝7.3Hz)，3.17(2H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.68(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-氯-2-甲基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(1H，s)，3.56(2H，t，J＝7.2Hz)，2.99(2H，t，J＝7.2Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.68(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺在室温下，向搅拌着的2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6，57mg，0.2mmol)的THF(5mL)溶液加入三苯膦(47g，0.2mmol)。加入完成后，在相同温度下继续搅拌另外3小时。在室温下向所得混合物加入水(0.1mL)，将反应混合物在室温下搅拌20小时。浓缩混合物，得到无色固体。经过制备型TLC纯化(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝10∶1∶1)，得到13g(25％)标题化合物，为无色固体MS(EI)m/z313(M+).
步骤8. 5-氯-2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。MS(ESI)m/z512(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.23(6H，m)，7.09(1H，s)，6.37(1H，brs)，3.56-3.52(2H，m)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.69(3H，s)，2.42(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例402-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6-[(甲磺酰基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 2-[(4-甲基-3，5-二硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2-氯-4-甲基-3，5-二硝基吡啶(Czuba，Rocz.Chem.，1967，41，479)和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.90(1H，s)，8.50(1H，br.s)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，t，J＝6.6Hz)，2.62(3H，s).
步骤2. 2-{4-[(3-氨基-4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇在0℃下，历经30分钟向搅拌着的2-[(4-甲基-3，5-二硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1，4.2g，13.1mmol)、三乙胺(9.6mL，68.9mmol)、10％Pd-C(624mg，0.59mmol)的乙腈(14mL)溶液滴加甲酸(2.3mL，61.0mmol)的乙腈(6.2mL)溶液。在室温下搅拌5小时后，通过C盐垫过滤混合物，浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)。将溶液用1N NaOH水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱1∶1至1∶2)，得到2.2g(60％)标题化合物，为红色晶体1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，6.7(1H，brs)，3.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.47(3H，s).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-7-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.03(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(3H，s)，2.87(2H，q，J＝7.6Hz)，2.35(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，1.13(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤4. 2-[4-(6-氨基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯将2-[4-(2-乙基-7-甲基-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3，2.5g，6.6mmol)、10％Pd-C(250mg，0.23mmol)的甲醇(100mL)悬液在氢气氛下搅拌2小时。通过C盐垫过滤悬液，浓缩滤液，得到2.4g(99％)标题化合物，为褐色的油1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，4.35(2H，t，J＝7.0Hz)，3.51(2H，br.s)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.53(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 2-(4-{2-乙基-7-甲基-6-[(甲磺酰基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基丙酸酯在0℃下，向搅拌着的2-[4-(6-氨基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤4，1.0g，3.0mmol)与吡啶(280mg，3.5mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液加入甲磺酰氯(372mg，3.3mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。用水(10mL)猝灭反应，混合物用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过硅胶快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱1∶1至1∶2)，得到890mg(70％)标题化合物，为琥珀色油1H-NMR(CDCl3)δ8.26(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，br.s)，4.35(2H，t，J＝7.0Hz)，3.03-3.01(5H，m)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，2.75(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6.N-{2-乙基-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲磺酰胺按照实施例1步骤6所述工艺，从2-(4-{2-乙基-7-甲基-6-[(甲磺酰基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.22(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，br.s)，3.93(2H，t，J＝6.6Hz)，3.03(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.85(2H，q，J＝7.6Hz)，2.76(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤7.N-{3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲磺酰胺按照实施例1步骤7所述工艺，从N-{2-乙基-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲磺酰胺(步骤6)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.40(乙酸乙酯).
步骤8.N-{3-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲磺酰胺按照实施例1步骤8所述工艺，从N-{3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲磺酰胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.26(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，6.65(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝7.0Hz)，3.03(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，2.86(2H，q，J＝7.4Hz)，2.75(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤9.N-{3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲磺酰胺按照实施例1步骤9所述工艺，从N-{3-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲磺酰胺(步骤8)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.05(乙酸乙酯).
步骤10. 2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6-[(甲磺酰基)氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从N-{3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}甲磺酰胺(步骤9)制备标题化合物。mp166℃；MS(ESI)m/z571.25(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31-7.18(6H，m)，6.39(1H，br.s)，3.48-3.46(2H，m)，3.00(3H，s)，2.82-2.71(7H，m)，2.39(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz).
实施例416-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 6-羟基-2，4-二甲基烟腈在0℃下，向搅拌着的6-氨基-2，4-二甲基烟腈(Sato，K.等.Bull.Chem.Soc.Jpn.，1939，42，2319.，22.4g，152mmol)的5％硫酸水溶液(600mL)溶液滴加亚硝酸钠(25.2g，365ol)的水(100L)溶液，将混合物在室温下搅拌16小时。过滤收集所得沉淀，得到10.2g(45％)标题化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ12.27(1H，br.s)，6.17(1H，s)，2.38(3H，s)，2.20(3H，s).
步骤2. 6-羟基-2，4-二甲基-5-硝基烟腈向搅拌着的硝酸(发烟，36mL)与硫酸(18mL)的混合物-次性加入6-羟基-2，4-二甲基烟腈(步骤1，9.0g，60.8mmol)，将混合物在室温下搅拌。1小时后，将混合物倒入水(100mL)中，用2N NaOH水溶液中和。过滤收集所得沉淀，得到3.2g(27％)标题化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，2.11(3H，s).
步骤3. 6-氯-2，4-二甲基-5-硝基烟腈将6-羟基-2，4-二甲基-5-硝基烟腈(步骤2，3.2g，16.6mmol)与磷酰氯(20mL)的混合物在100℃下搅拌16小时。冷却后，将混合物倒入水(100mL)中。将有机层用盐水(50L)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到2.3g(66％)标题化合物，为褐色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82(3H，s)，2.52(3H，s).
步骤4. 6-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-2，4-二甲基-5-硝基烟腈按照实施例1步骤3所述工艺，从6-氯-2，4-二甲基-5-硝基烟腈(步骤3)和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.37(1H，br.s)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，3.89-3.87(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.72(3H，s)，2.65(3H，s)，1.46(1H，t，J＝5.8Hz).
步骤5. 5-氨基-6-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-2，4-二甲基烟腈按照实施例1步骤4所述工艺，从6-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-2，4-二甲基-5-硝基烟腈(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，br.s)，3.89-3.82(2H，m)，3.11(2H，br.s)，2.85(2H，t，J＝6.6Hz)，2.58(3H，s)，2.38(3H，s)，1.44(1H，t，J＝5.6Hz).
步骤6. 2-[4-(6-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从5-氨基-6-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-2，4-二甲基烟腈(步骤5)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯＝1∶1).
步骤7. 2-乙基-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(6-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，4.01-3.94(2H，m)，3.49-3.47(1H，m)，3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，2.86(3H，s)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.74(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤8.3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈按照实施例1步骤7所述工艺，从2-乙基-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈(步骤7)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.8(己烷/乙酸乙酯＝1∶1).
步骤9. 3-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈按照实施例1步骤8所述工艺，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈(步骤8)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，t，J＝7.1Hz)，2.86(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.73(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤10. 3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈按照实施例1步骤9所述工艺，从3-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈(步骤9)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.05(己烷/乙酸乙酯＝1∶1).
步骤11. 6-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈(步骤10)制备标题化合物。mp 133℃；MS(ESI)m/z 517.12(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37-7.25(6H，m)，6.46(1H，br.s)，3.56-3.54(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，2.85(3H，s)，2.76(2H，q，J＝6.0Hz)，2.68(3H，s)，2.41(3H，s)，1.29(3H，t，J＝6.2Hz).
实施例422-乙基-4，6--二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶步骤1. 2-{4-[(2，6-二甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从4-氯-2，6-二甲基-3-硝基吡啶(Tanaka，A.等.J.Med.Chem.，1999，41，4408)和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.74(1H，br.s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，6.68(1H，s)，3.95-3.89(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.72(3H，s)，2.36(3H，s).
步骤2. 2-{4-[(2-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例1步骤4所述工艺，从2-{4-[(2，6--二甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，6.76(1H，s)，5.82(1H，br.s)，3.87(2H，t，J＝6.4Hz)，3.18(2H，br.s)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.44(3H，s)，2.35(3H，s).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基丙酸酯将2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤2，2.4g，9.3mmol)、丙酸酐(13mL，101mmol)与丙酸(13mL，174mmol)的混合物在120℃下搅拌16小时。冷却后，混合物用2N NaOH水溶液(150mL)稀释，用二氯甲烷萃取(3×150mL)。合并有机萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱(梯度洗脱20∶1至10∶1)，得到2.3g(69％)标题化合物，为褐色的油1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.07(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.56(3H，s)，2.36(2H，q，J＝7.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，1.15(3H，t，J＝7.7Hz).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，6.73(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.54(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.1(乙酸乙酯).
步骤6. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29(2H，d，J＝7.7Hz)，6.72(1H，s)，3.62(2H，t，J＝6.9Hz)，3.02(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.4Hz)，2.56(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，6.73(1H，s)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，2.90-2.78(4H，m)，2.88(3H，s)，2.56(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤8. 2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。
mp143℃；MS(ESI)m/z492.12(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，s)，3.58-3.51(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，2.89(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.53(3H，s)，2.38(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例432-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2-氯硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.47(1H，s)，8.21(1H，dd，J＝1.5，8.8Hz)，7.40-7.16(6H，m)，6.81-6.70(1H，m)，3.91(2H，t，J＝6.5Hz)，2.90(2H，t，J＝6.5Hz).
步骤2. 2-[4-(2-氨基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤4所述工艺，从2-[4-(2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.15-6.96(4H，m)，6.82-6.66(4H，m)，5.14(1H，s)，3.80(2H，t，J＝6.6Hz)，3.75(2H，br.s)，2.79(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。MS(EI)m/z322(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.79(1H，d，J＝7.7Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34-7.06(5H，m)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.07(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.81-7.75(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.08(3H，m)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。MS(EI)m/z 291(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.81-7.76(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.06(5H，m)，3.62(2H，t，J＝6.5Hz)，3.04(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.74(1H，m)，7.45-7.06(7H，m)，3.06(2H，t，J＝6.5Hz)，2.89(2H，t，J＝6.5Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39-7.14(8H，m)，7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，6.68(1H，br.s)，3.62-3.54(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.3Hz)，2.79(2H，q，J＝7.0Hz)，2.41(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz).
实施例442-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-[4-(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例43步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.85-7.75(2H，m)，7.40-7.15(7H，m)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，4.77(1H，br.s)4.36(2H，t，J＝6.4Hz)，，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，q，J＝7.0Hz)，2.44(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz).
实施例454-甲基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(3-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇将2-硝基-3-甲基苯胺(Newman，M.S.；Kannan R.J.Org.Chem.1976，41，3356.，1.9g，12.4mmol)、4-溴苯基乙醇(2.5g，12.4mmol)、K2CO3(1.7g，12.4mmol)与CuI(230mg，1.24mmol)的混合物置于密封的试管内，在200℃下加热2小时。冷却后，将混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层用2N NaOH水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，浓缩。经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到700mg(21％)标题化合物，为橙色的油1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H，br.s)，7.09-7.45(6H，m)，6.69(1H，d，J＝6.3Hz)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，2.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.59(3H，s).
步骤2. 2-[4-(2-氨基-3-甲基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例26步骤2所述工艺，从2-[4-(3-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.02(2H，d，J＝8.2Hz)，6.95(1H，d，J＝7.7Hz)，6.91(1H，d，J＝7.0Hz)，6.65(1H，dd，J＝7.0Hz，7.7Hz)，6.62(2H，d，J＝8.2Hz)，5.15(1H，br.s)，3.75(2H，t，J＝6.6Hz)，2.73(2H，t，J＝6.6Hz)，2.19(3H，s).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-3-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.6(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1).
步骤4. 2-[(4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.43(2H，m)，7.29(2H，d，J＝6.4Hz)，7.07(2H，d，J＝6.4Hz)，6.91-6.94(1H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.71(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[(4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07-7.09(2H，m)，6.90-6.95(1H，m)，3.81(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.72(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.05-7.09(2H，m)，6.90-6.94(1H，m)，3.61(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.72(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，8.3Hz)，7.04-7.11(2H，m)，6.86-6.95(1H，m)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.71(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤8. 2-乙基-4-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 477(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65(2H，d，J＝7.7Hz)，7.33-7.41(4H，m)，7.15(2H，d，J＝7.7Hz)，7.01-7.07(2H，m)，6.86(1H，d，J＝6.8Hz)，3.19(2H，br.s)，2.68-2.74(4H，m)，2.56(3H，s)，2.28(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)；IR(KBr)νmax3390，1602，1519，1429，1230，1130，1085cm-1.
实施例462-乙基-4-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-乙基-4-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例45)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65(2H，d，J＝7.7Hz)，7.33-7.41(4H，m)，7.15(2H，d，J＝7.7Hz)，7.01-7.07(2H，m)，6.86(1H，d，J＝6.8Hz)，3.19(2H，br.s)，2.68-2.74(4H，m)，2.56(3H，s)，2.28(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)；IR(KBr)νmax3390，1602，1519，1429，1230，1130，1085cm-1.
实施例472-乙基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[(4-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例45步骤1所述工艺，从4-甲基-2-硝基苯胺和4-碘苯基乙醇制备标题化合物。
1H-NMR (CDCl3)δ9.35(1H，br.s)，8.00(1H，s)，7.33-7.09(6H，m)，3.91-3.89(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.30(3H，s).
步骤2. 2-[(2-氨基-4-甲基苯胺基)苯基]乙醇按照实施倒28步骤2所述工艺，从2-[(4-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，6.98(1H，d，J＝7.7Hz)，6.67-6.64(3H，m)，6.58-6.55(1H，m)，5.06(1H，br.s)，3.80-3.78(4H，m)，2.77(2H，t，J＝6.4Hz)，2.28(3H，s).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[(2-氨基-4-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.33(己烷/乙酸乙酯＝2∶1).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.99-6.95(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.7Hz)，2.47(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.7Hz)步骤5. 2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.74(己烷/乙酸乙酯＝1∶1).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.01-6.95(2H，m)，4.85(2H，br.s)，3.30-3.25(2H，m)，3.16-3.11(2H，m)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.45(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 2-乙基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.36(6H，m)，7.00-6.91(2H，m)，6.53-6.49(1H，m)，3.29-3.24(2H，m)，2.79-2.65(4H，m)，2.40(3H，s)，2.33(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例482-乙基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-乙基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例47)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(2H，d，J＝7.7Hz)，7.42-7.33(5H，m)，7.13(2H，d，J＝7.7Hz)，6.96(2H，m)，3.16(2H，m)，2.71-2.66(4H，m)，2.39(3H，s)，2.27(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)νmax1599，1514，1285，1232，1130，1086cm-1.
实施例492-丁基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(2-丁基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[(2-氨基-4-甲基苯胺基)苯基]乙醇(实施例47步骤2)和戊酰氯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.56-7.55(1H，m)，7.43-7.40(2H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.02-6.94(2H，m)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.75(2H，t，J＝7.4Hz)，2.47(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.4Hz)，1.80-1.55(4H，m)，1.41-1.23(4H，m)，0.94-0.83(6H，m).
步骤2. 2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-丁基-5-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.02-6.95(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.75(2H，t，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，1.79-1.68(2H，m)，1.36-1.23(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤3. 2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.56(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(
6.95(2H，m)，3.61(2H，t，J＝6.9Hz)，3.01(2H，t，J＝6.9Hz)，2.75(2H，t，J＝7.3 Hz)，2.47(3H，s)，1.80-1.68(2H，m)，1.37-1.26(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤3. 2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-苯基]乙基叠氮化物(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01-6.94(2H，m)，3.15(2H，t，J＝7.3Hz)，2.98(2H，t，J＝7.3Hz)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，2.46(3H，s)，1.77-1.67(2H，m)，1.35-1.28(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.7Hz).
步骤4. 2-丁基-5-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基}乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-丁基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，m)，7.31-7.21(6H，m)，7.03-6.95(2H，m)，6.67-6.63(1H，m)，3.61-3.54(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.1Hz)，2.73(2H，t，J＝7.3Hz)，2.47(3H，s)，2.40(3H，s)，1.76-1.65(2H，m)，1.36-1.28(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例502-丁基-5-甲基-1-(4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-丁基-5-甲基-1-(4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例49)制备标题化合物。
mp130-140℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59(2H，d，J＝7.8Hz)，7.40-7.31(5H，m)，7.11(2H，d，J＝7.8Hz)，6.98-6.92(2H，m)，3.15(2H，m)，2.71-2.66(4H，m)，2.39(3H，s)，2.26(3H，s)，1.67-1.57(2H，m)，1.31-1.21(2H，m)，0.79(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)νmax1599，1514，1400，1130，1086cm-1.
实施例516-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(5-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2-氟-4-甲基硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.51(1H，br.s)，8.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.31(4H，m)，6.98(1H，s)，6.58(1H，d，J＝8.4Hz)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.89(t，J＝6.4Hz)，2.27(3H，s).
步骤2. 2-[4-(2-氨基-5-甲基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例26步骤2所述工艺，从2-[4-(5-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.07(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，6.81(1H，d，J＝8.1Hz)，6.70-6.72(3H，m)，3.81(2H，t，J＝6.4Hz)，3.61(2H，br.s)，2.78(2H，t，J＝6.4Hz)，2.22(3H，s).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-5-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，6.87(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，2.36(2H，q，J＝7.7Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.7Hz).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19-7.30(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，6.88(1H，s)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6.2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.08(1H，d，J＝8.2Hz)，6.87(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，6.88(1H，s)，3.07(2H，br.s)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤8. 6-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.27-7.38(6H，m)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88(1H，s)，3.59-3.63(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，2.39(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例526-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从6-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例51)制备标题化合物。mp151-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.2Hz)，
7.33-7.42(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝1.4Hz，8.2Hz)，6.87(1H，s)，3.18(2H，br.s)，2.65-2.78(4H，m)，2.34(3H，s)，2.78(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例537-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(2-甲基-6-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例45步骤1所述工艺，从6-甲基-2-硝基苯胺和4-溴苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.28(1H，br.s)，7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.44(1H，m)，7.02-7.12(3H，m)，6-72(2H，d，J＝8.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.5Hz)，2.81(2H，t，J＝6.5Hz)，2.08(3H，s).
步骤2. 2-[4-(2-氨基-6-甲基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例26步骤2所述工艺，从2-[4-(2-甲基-6-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.97-7.03(3H，m)，6.66(2H，d，J＝7.6Hz)，6.52(2H，d，J＝7.6Hz)，4.97(1H，br.s)，3.86(2H，br.s)，3.79(2H，t，J＝6.4Hz)，2.76(2H，t，J＝6.4Hz)，2.16(3H，s).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-6-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.6(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.38-7.41(2H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝7.4Hz，8.0Hz)，6.91(1H，d，J＝7.4Hz)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.63(2H，q，J＝7.5Hz)，1.89(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz).步骤5. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.39(4H，m)，7.14(1H，dd，J＝7.4Hz，8.1Hz)，6.91(1H，d，J＝7.4Hz)，3.81(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，d，J＝7.2Hz)，2.63(2H，q，J＝7.6Hz)，1.88(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝7.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.4Hz，8.1Hz)，6.91(1H，d，J＝8.1Hz)，3.61(2H，t，J＝6.8Hz)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz)，2.63(2H，q，J＝7.6Hz)，1.89(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝7.9Hz)，7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.5Hz，7.9Hz)，6.91(1H，d，J＝7.5Hz)，3.06(2H，t，J＝6.8Hz)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.63(2H，q，J＝7.5Hz)，1.89(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤8. 2-乙基-7-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z477(M+H)+，1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28-7.33(5H，m)，7.14(2H，d，J＝7.6Hz)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz)，6.72(1H，br.s)，3.58(2H，d，J＝6.8Hz)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.86(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例547-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从7-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例53)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63(2H，d，J＝7.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36(4H，s)，7.15(2H，d，J＝7.7Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.2Hz，8.1Hz)，6.87(1H，d，J＝7.2Hz)，5.99(1H，br.s)，3.16(2H，br.s)，2.76(2H，br.s)，2.52(2H，q，J＝7.6Hz)，2.28(3H，s)，1.82(3H，s)，1.19(3H，t，J＝7.6Hz)；IR(KBr)νmax3400，1610，1525，1290，1132，1095，820，751cm-1.
实施例554-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(3-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇将2，6-二氯硝基苯(Norman，M.H.；Chen，N.等.PCT国际申请WO 9940091(1999).，Spada，A.P.；Fink，C.A.；Myers，M.R.PCT国际申请WO 9205177(1992).，6.3g，32.8mmol)、4-氨基苯基乙醇(4.9g，36mmol)与乙酸钠(3.2g，39.3mmol)的混合物置于密封的试管内，在160℃下加热3小时。冷却后，将混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层用2N NaOH水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，浓缩。经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到4.57g(72％)标题化合物，为红色的油1H-NMR(CDCl3)δ7.09-7.28(6H，m)，6.91(1H，dd，J＝2.0，7.1Hz)，3.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤2. 2-[4-(2-氨基-3-氯苯胺基)苯基]乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[4-(3-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.06-7.10(3H，m)，7.00(1H，dd，J＝1.0Hz，7.9Hz)，6.62-6.73(3H，m)，5.16(1H，br.s)，4.14(2H，br.s)，3.81(2H，t，J＝6.1Hz)，2.77(2H，t，J＝6.1Hz).
步骤3. 2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-3-氯苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.5(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1).
步骤4. 2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26-7.31(3H，m)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96(1H，dd，J＝0.9Hz，7.9Hz)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 4-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8.1Hz)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz)，3.81(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.84(2H，q，J-7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从4-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29-7.33(3H，m)，7.10(1H，dd，J＝8.1Hz，7.7Hz)，6.96(1H，d，J＝7.7Hz)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，t，J＝7.1Hz)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.33(3H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.7Hz，7.9Hz)，7.99(1H，d，J＝7.9Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，2.87(2H，t，J＝6.8Hz)，2.85(2H，q，J＝7.6Hz)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤8. 4-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(4-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。MS(ESI)m/z498(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.38(7H，m)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，6.97(1H，d，J＝7.9Hz)，6.69(1H，br.s)，3.58(2H，t，J＝6.9Hz)，2.94(2H，t，J＝6.9Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例564-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从4-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例54)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(4H，s)，7.29(1H，d，J＝6.6Hz)，7.12-7.18(3H，m)，7.02-7.04(1H，m)，3.18(2H，br.s)，2.70-2.79(4H，m)，2.27(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)νmax3385，1602，1519，1433，1174，1130，1085，813cm-1.
实施例575-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2，5-二氯硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.42(1H，s)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35-7.10(6H，m)，3.96-3.85(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.0Hz).
步骤2. 2-[4-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯基]乙醇按照实施例6步骤3所述工艺，从2-[4-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.05(4H，m)，6.83-6.62(3H，m)，5.15(1H，br.s)，3.86-3.75(2H，m)，3.75 (2H，br.s)，2.77(2H，t，J＝7.0Hz).
步骤3. 2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.07(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤4. 2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z325(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 5-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.76(1H，d，J＝1.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，6.73(1H，br.s)，3.59-3.53(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例582-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例57步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，4.74(1H，br.s)，4.37(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例596-氯-2-乙基-1-(4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[(5-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2，4-二氯硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.52(1H，br.s)，8.16(1H，d，J＝9.2H)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝2.2Hz)，6.71(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，3.92(q，2H，J＝6.4Hz)，2.92(t，2H，J＝6.4Hz).
步骤2. 2-[(2-氨基-5-氯苯胺基)苯基]乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[(5-氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.12-7.09(3H，m)，6.92(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.78-6.70(3H，m)，5.16(1H，br.s)，3.83(2H，t，J＝6，6Hz)，2.81(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤3. 2-[4-(6-氯-2-乙基)-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[(2-氨基-5-氯苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.07(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤4. 2-[4-(6-氯-2-乙基)-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基)-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.26(3H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.08(1H，d，J＝2.0Hz)，3.99(2H，q，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.72(1H，t，J＝5.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 2-[4-(6-氯-2-乙基)-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基)-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z325(M+).
步骤6. 2-[4-(6-氯-2-乙基)-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基)-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.19(3H，m)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz)，4.66(2H，br.s)，3.23-3.17(2H，m)，3.08-3.04(2H，m)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 6-氯-2-乙基-1-(4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基)-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.20(6H，m)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，6.73(1H，m)，3.62-3.55(2H，m)，2.93(2H，t，J＝7.2Hz)，2.77(2H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例606-氯-2-乙基-1-(4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从6-氯-2-乙基-1-(4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例59)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64(1H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(4H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，3.15(2H，m)，2.74-2.66(4H，m)，2.25(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)νmax1601，1516，1398，1178，1130，1084cm-1.
实施例614-(6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例59步骤4)制备标题化合物。
mp183-187℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(2H，d，J＝8.1Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(4H，s)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，2.34(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)νmax1744，1516，1352，1225，1165cm-1.
实施例622-丁基-6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[(2-氨基-5-氯苯胺基)苯基]乙醇(实施例59步骤2)和戊酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.06(1H，d，J＝2.0Hz)，4.38(2H，t，J＝6.8Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，1.81-1.70(2H，m)，1.66-1.56(2H，m)，1.40-1.28(4H，m)，0.94-0.84(6H，m).
步骤2. 2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.26(2H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz)，4.00(2H，q，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，2.24-2.19(1H，m)，1.81-1.71(2H，m)，1.37-1.26(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)步骤3. 2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤4所述工艺，从2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80-1.70(2H，m)，1.40-1.26(2H，m)，0.86(2H，t，J＝7.3Hz)步骤4. 2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.08(1H，d，J＝2.0Hz)，3.11(2H，t，J＝7.1Hz)，2.91(2H，t，J＝7.1Hz)，2.74(2H，t，J＝7.4Hz)，1.81-1.70(2H，m)，1.41-1.27(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.4Hz)步骤5. 2-丁基-6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-丁基-6-氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.2Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.20(6H，m)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，6.77-6.72(1H，m)，3.61-3.55(2H，m)，2.96-2.92(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，1.78-1.67(2H，m)，1.35-1.26(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例632-丁基-6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-丁基-6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例62)制备标题化合物。mp137-145℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65-7.63(1H，m)，7.59(2H，d，J＝7.8Hz)，7.38(4H，s)，7.23-7.20(1H，m)，7.12(2H，d，J＝7.8Hz)，7.04(1H，s)，3.15(2H，m)，2.72-2.67(4H，m)，2.26(3H，s)，1.66-1.61(2H，m)，1.29-1.22(2H，m)，0.79(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)νmax1603，1520，1458，1396，1130，1086cm-1.
实施例647-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(2-氯-6-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2，3-二氯硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，br.s)，8.00(1H，dd，J＝1.5Hz，8.5Hz)，7.61(1H，dd，J＝1.5Hz，7.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.9Hz，8.5Hz)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.81(2H，d，J＝6.6Hz).
步骤2. 2-[4-(2-氨基-6-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[4-(2-氯-6-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.04(2H，d，J＝7.8Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.9Hz，8.0Hz)，6.82(1H，
dd，J＝1.5Hz，7.9Hz)，6.66(1H，dd，J＝1.5Hz，8.0Hz)，6.59(2H，d，J＝7.8Hz)，5.36(1H，br.s)，3.94(2H，br.s)，3.78(2H，t，J＝6.6Hz)，2.75(2H，d，J＝6.6Hz).
步骤3. 2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-6-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.6(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1).
步骤4. 2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，dd，J＝1.9Hz，7.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11-7.20(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 7-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.69(1H，dd，J＝2.2Hz，7.1Hz)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11-7.17(2H，m)，3.81(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从7-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.69(1H，dd，J＝1.8Hz，7.4Hz)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.11-7.28(2H，m)，3.60(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.64(2H，q，J＝7.6Hz)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.69(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11-7.19(2H，m)，3.06(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.65(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤8. 7-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(7-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。MS(ESI)m/z498(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(1H，dd，J＝1.9Hz，7.4Hz)，7.29-7.32(6H，m)，7.11-7.20(2H，m)，6.72(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝6.9Hz)，2.93(2H，t，J＝6.9Hz)，2.64(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例657-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从7-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例64)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62-7.64(3H，m)，7.31-7.39(4H，m)，7.14-7.20(4H，m)，6.00(1H，br.s)，3.17(2H，br.s)，2.75(2H，br.s)，2.55(2H，q，J＝7.8Hz)，2.29(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.8Hz)；IR(KBr)νmax3380，2891，1605，1520，1425，1285，1126，1075，798cm-1.
实施例665-氟-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(4-氟-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2，5-二氟硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.32(1H，s)，7.88-7.93(1H，m)，7.11-7.30(5H，m)，3.90(2H，t，J＝6.2Hz)，2.90(2H，t，J＝6.2Hz).
步骤2. 2-[4-(2-氨基-4-氟苯胺基)苯基]乙醇按照实施例26步骤2所述工艺，从2-[4-(4-氟-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ6.98-7.06(3H，m)，6.60(2H，d，J＝8.2Hz)，6.49(1H，dd，J＝2.8Hz，12.8Hz)，6.41(1H，dd，J＝2.8Hz，8.4Hz)，4.99(1H，br.s)，3.94(2H，br.s)，3.79(2H，br.s)，2.76(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-4-氟苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z340(M+).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.47(3H，m)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，6.88-7.02(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.3Hz)，3.01(2H，t，J＝6.3Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.46(3H，m)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，6.89-7.02(2H，m)，3.81(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.45(3H，m)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，6.89-7.02(2H，m)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.46(3H，m)，7.27-7.29(2H，m)，6.87-6.99(2H，m)，3.06(2H，t，J＝7.1Hz)，2.87(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤8. 5-氟-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。MS(ESI)m/z481(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35-7.45(3H，m)，7.24-7.29(4H，m)，6.87-7.00(2H，m)，6.73(1H，br.s)，3.57(2H，t，J＝7.0Hz)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例675-氟-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从5-氟-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例66)制备标题化合物。mp135-146℃；MS(ESI)m/z481(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39-7.48(5H，m)，6.97-7.15(4H，m)，5.92(1H，br.s)，2.67-2.76(4H，m)，2.51(2H，br.s)，2.27(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例682-丁基-6-氟-1-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2，4-二氟硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.61(1H，br.s)，8.26(1H，dd，J＝6.1，9.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.6，11.3Hz)，6.47(1H，ddd，J＝2.2，7.2，9.7Hz)，3.91(2H，dt，J＝6.2，6.2Hz)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，1.52(1H，t，J＝5.7Hz).
步骤2. 2-[4-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯基]乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[4-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.7，10.1Hz)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)，6.72(1H，dd，J＝5.7，8.6Hz)，6.63(1H，ddd，J＝2.7，8.4，8.4Hz)，5.30(1H，s)，3.83(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤3. 2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯基]苯基]乙醇(步骤2)和戊酰氯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04-6.95(1H，m)，6.76(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，4.38(2H，t，J＝6.8Hz)，3.07(2H，t，J＝6.8Hz)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，2.33(2H，t，J＝7.7Hz)，1.81-1.55(4H，m)，1.42-1.25(4H，m)，6.91(3H，t，J＝7.3Hz)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤4. 2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基戊酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，ddd，J＝2.4，9.0，9.5Hz)，4.10-3.85(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，1.84-1.69(2H，m)，1.41-1.27(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤5. 2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。MS(EI))m/z337(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04-6.94(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz)，2.74(2H，t，J＝7.7Hz)，1.86-1.69(2H，m)，1.41-1.2(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤6. 2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基苯基]乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.05-6.95(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，3.08(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，1.82-1.69(2H，m)，1.41-1.24(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤7. 2-丁基-6-氟-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-丁基-6-氟-1H-苯并咪唑-1-基苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝4.6，8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.24(4H，m)，7.00(1H，ddd，J＝2.4，8.8，11.2Hz)，6.75(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，3.64-3.54(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，2.74(2H，d，J＝7.5Hz)，1.80-1.65(2H，m)，1.40-1.20(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例692-丁基-6-氟-1-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-丁基-6-氟-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1H-苯并咪唑(实施例68)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70-7.57(3H，m)，7.39(4H，br)，7.14(2H，d，J＝8.0Hz)，7.11-7.02(1H，m)，8.85(1H，dd，j＝2.4，9.2Hz)，3.48-3.34(2H，m)，3.17(2H，br)，2.80-2.65(4H，m)，2.28(3H，s)，1.72-1.55(2H，m)，1.35-1.20(2H，m)，0.80(3H，t，J＝7.1Hz)；IR(KBr)νmax3387，2872，1601，1516，1479，1400，1130，1086cm-1.
实施例702-乙基-6-氟-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯基]乙醇(实施例68步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z340(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，ddd，J＝2.5，8.8，9.5Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，2.35(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，1.14(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤2. 2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，ddd，J＝2.5，8.8，9.5Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤3. 6-氟-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z302(M+)步骤4. 2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从6-氟-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z309(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，ddd，J＝2.5，8.8，9.6Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，3.62(2H，t，J＝6.9Hz)，3.02(2H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，q，J＝7.4Hz)，1.34(3H，t，J＝7.4Hz)步骤5. 2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，6.98(1H，ddd，J＝2.4，8.8，8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，3.37(2H，br.s)，3.18(2H，t，J＝7.1Hz)，3.01(2H，t，J＝7.1Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-乙基-6-氟-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(6-氟-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.7，4.9Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.23(4H，m)，7.00(1H，ddd，J＝9.5，8.7，2.5Hz)，6.79-6.69(2H，m)，3.63-3.53(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例715-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(4-甲氧基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2-氯-5-甲氧基硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.33(1H，br.s)，7.63(1H，d，J＝3.0Hz)，7.17-7.27(5H，m)，7.04-7.08(1H，m)，3.88(2H，br.s)，3.82(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤2. 2-[4-(2-氨基-4-甲氧基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例26步骤2所述工艺，从2-[4-(4-甲氧基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，6.59(2H，d，J＝8.6Hz)，6.28-6.36(2H，m)，3.77-3.85(5H，m)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-4-甲氧基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.12-7.29(3H，m)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.4Hz，8.8Hz)，4.37(2H，t，J＝6.7Hz)，3.86(3H，s)，3.05(2H，t，J＝6.7Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.30(3H，m)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.3Hz，8.8Hz)，3.98(2H，t，J＝6.5Hz)，3.86(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.5Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26-7.33(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，3.86(3H，s)，3.81(2H，t，J＝7.2Hz)，3.18(2H，t，J＝7.2Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基醚按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.32(3H，m)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.3Hz，8.8Hz)，3.87(3H，s)，3.61(2H，t，J＝6.9Hz)，3.01(2H，t，J＝6.9Hz)，2.76(2H，q，J＝7.7Hz)，1.34(3H，t，J＝7.7Hz).
步骤7. 2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基醚(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26-7.30(3H，m)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.3Hz，8.7Hz)，3.86(3H，s)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).步骤8. 5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23-7.34(7H，m)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，6.82(1H，dd，J＝1.8Hz，8.7Hz)，6.67(1H，br.s)，3.86(3H，s)，3.57(2H，t，J＝6.4Hz)，2.92(2H，t，6.4Hz)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例725-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例71)制备标题化合物。mp163-175℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(2H，d，J＝7.5Hz)，7.34-7.41(4H，m)，7.12-7.18(3H，m)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz)，3.78(3H，s)，2.66-2.76(4H，m)，2.50(2H，br.s)，2.78(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.6Hz)；IR(KBr)νmax3363，2833，1596，1404，1128，1085，1026，950cm-1.
实施例732-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例71步骤4)制备标题化合物。
mp95-98℃；MS(ESI)m/z494(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23-7.30(3H，m)，7.16(2H，d，J＝8.2Hz)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.2Hz，8.6Hz)，4.33(2H，t，J＝6.3Hz)，3.84(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.3Hz)，2.68(2H，q，J＝7.5Hz)，2.37(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)νmax1743，1596，1517，1487，1444，1278，1159，1074，813cm-1.
实施例742-乙基-6-甲氧基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[(5-甲氧基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2-氯-4-甲氧基硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.74(1H，br.s)，8.18(1H，d，J＝9.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，6.55(1H，d，J＝2.8Hz)，6.34(1H，dd，J＝9.5，2.8Hz)，3.90(2H，m)，3.74(3H，s)，2.90(3H，t，J＝6.6Hz).步骤2. 2-[(2-氨基-5-甲氧基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[(5-甲氧基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz)，6.76-6.73(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，3.81(2H，t，J＝6.6Hz)，3.71(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[(2-氨基-5-甲氧基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z352(M+).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.56(1H，d，J＝2.6Hz)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.75(3H，s)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤4所述工艺，从2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。，TLC Rf＝0.50(己烷/乙酸乙酯＝1∶1).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.56(1H，d，J＝2.4Hz)，3.76(3H，s)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，2.89(2H，t，J＝7.0Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 2-乙基-6-甲氧基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35-7.23(6H，m)，6.89(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，6.66(1H，m)，6.55(1H，d，J＝2.5Hz)，3.72(3H，s)，3.59-3.57(2H，m)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例752-乙基-6-甲氧基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-乙基-6-甲氧基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例74)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41-7.35(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，3.67(3H，s)，3.15(2H，m)，2.73-2.62(4H，m)，1.19(3H，t，J＝7.7Hz)；IR(KBr)νmax1595，1516，1485，1454，1400，1157，1128，1086cm-1.
实施例765-三氟甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]苯基}乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2-氯-5-三氟甲基硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.68(1H，br.s)，8.50(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝2.2Hz，9.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19-7.26(3H，m)，3.92(2H，t，J＝6.3Hz)，2.92(2H，t，J＝6.3Hz).
步骤2. 2-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯胺基]苯基}乙醇按照实施例26步骤2所述工艺，从2-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.10-7.16(3H，m)，6.97(2H，d，J＝8.2Hz)，6.82(2H，d，J＝8.2Hz)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤3. 2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯胺基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.05(1H，s)，7.42-7.47(2H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.13(2H，d，＝8.4Hz)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.36(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤4. 2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.22-7.48(5H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-{4-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，s)，7.44(3H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 5-三氟甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺(步骤6)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z533(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38-7.43(3H，m)，7.26-7.29(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，6.70(1H，br.s)，3.57(2H，t，6.7Hz)，2.94(2H，t，J＝6.7Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例775-三氟甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从5-三氟甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例76)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.02(1H，s)，7.61-7.66(4H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.24-7.28(3H，m)，7.14(2H，d，7.9Hz)，3.09(2H，br.s)，2.60-2.83(4H，m)，2.22(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例785-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 1-{4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-3-硝基苯基}乙酮将2-氯-5-乙酰基硝基苯(Oelschlaeger，H.；Schreiber，O.Liebigs Ann.Chem.，1961，641，81.，2g，10mmol)、4-氨基苯基乙醇(1.64g，12mmol)与NaHCO3(1g，12mmol)在DMF(60mL)中的混合物在150℃下加热3小时。冷却后，将混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层用2N NaOH水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，浓缩。经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到1.36g(45％)标题化合物，为橙色的油1H-NMR(CDCl3)δ9.83(1H，br.s)，8.20(1H，d，J＝2.1Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.1Hz，9.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，d，J＝9.3Hz)，3.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.57(3H，s).
步骤2. 1-{3-氨基-4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]苯基}乙酮按照实施例1步骤4所述工艺，从1-{4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-3-硝基苯基}乙酮(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝2.0Hz，8.2Hz)，7.11-7.17(3H，m)，6.94(2H，d，J＝8.2Hz)，5.72(1H，br.s)，3.85(2H，t，J＝6.6Hz)，3.65(2H，br.s)，2.83(2H，t，J＝6.6Hz)，2.52(3H，s).
步骤3. 2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从1-{3-氨基-4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]苯基}乙酮(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.4(己烷/乙酸乙酯＝1∶1).
步骤4. 1-{2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙基丙酸酯按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，d，J＝1.2Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.2Hz，8.6Hz)，7.48(2H，d，J＝7.4Hz)，7.30(2H，d，J＝7.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，1.38(2H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 1-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮按照实施例1步骤7所述工艺，从1-{2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.2Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.2Hz，8.4Hz)，7.47(2H，
d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，3.83(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21(2H，t，J＝7.3Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 1-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮按照实施例1步骤8所述工艺，从1-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.5Hz，8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝7.4Hz)，2.67(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤7. 1-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮按照实施例37步骤7所述工艺，从1-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.7Hz)，7.90(1H，dd，J＝1.7Hz，8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，3.08(2H，t，J＝6.7Hz)，2.88(2H，t，J＝6.7Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤8. 5-乙酰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从1-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮(步骤7)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 505(M+H)+；1H-NMR CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.1Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.1Hz，8.6Hz)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.31(4H，m)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，6.74(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝6.9Hz)，2.95(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.67(3H，s)，2.40(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例795-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从5-乙酰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例78)制备标题化合物。
mp155-160℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.32(1H，d，J＝1.6Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.6Hz，8.6Hz)，7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.42(4H)，7.12-7.17(3H，m)，3.18(2H，br.s)，2.71-2.79(4H，m)，2.63(3H，s)，2.27(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)νmax3373，1676，1604，1519，1294，1130，1085，885，813cm-1.
实施例802-乙基-5-甲磺酰基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-{4-[4-(甲磺酰基)-2-硝基苯胺基]苯基}乙醇将2-氯-5-甲磺酰基硝基苯(Kavalek，J.等.Collect.Czech.Chem.Commun，1971，36，209.，2g，8.5mmol)、4-氨基苯基乙醇(1.4g，10.2mmol)与Na2CO3(1.4g，12.7mmol)在乙醇中的混合物在100℃下搅拌16小时。过滤除去不溶物，用乙醇(100mL)洗涤。浓缩滤液，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱，得到960mg(34％)标题化合物，为黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ9.84(1H，br.s)，8.82(1H，d，J＝2.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝2.1Hz，9.1Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.38(3H，m)，3.94(2H，br.s)，3.07(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz).步骤2. 2-{4-[2-氨基-4-(甲磺酰基)苯胺基]苯基}乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-{4-[4-(甲磺酰基)-2-硝基苯胺基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.31(1H，s)，7.28(1H，s)，7.16-7.21(3H，m)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，5.56(1H，br.s)，3.86(2H，t，J＝6.4Hz)，3.76(2H，br.s)，3.03(3H，s)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤3. 2-{4-[2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[2-氨基-4-(甲磺酰基)苯胺基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.8(二氯甲烷/甲醇＝10∶1).
步骤4. 2-{4-[2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-{4-[2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝1.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.4Hz，8.6Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.32(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.6Hz)，4.01(t，J＝6.6Hz)，3.08(3H，s)，3.02(2H，t，J＝6.6Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-{4-[2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝1.6Hz)，7.78(1H，d，J＝1.6Hz，8.6Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23(1H，d，J＝8.6Hz)，3.84(2H，t，J＝6.9Hz)，3.22(2H，t，J＝6.9Hz)，3.08(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基砜按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝1.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.5Hz，8.6Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，3.64(2H，t，J＝6.9Hz)，3.08(3H，s)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 2-{4-[2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基砜(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝1.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.7Hz，8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21-7.30(3H，m)，3.03-3.08(5H，m)，2.89(2H，t，J＝6.7Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤8. 2-乙基-5-(甲磺酰基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-{4-[2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.37(1H，d，J＝1.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝1.6Hz，8.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.32(4H，m)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)，6.70(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(3H，s)，2.96(2H，t.J＝6.8Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.35(4H，t，J＝7.6Hz).
实施例812-乙基-5-(甲磺酰基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-乙基-5-(甲磺酰基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例80)制备标题化合物。
mp171-178℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(1H，br.s)，7.51-7.62(3H，m)，7.32(4H，s)，7.16(1H，d，J＝8.6Hz)，7.03(2H，d，J＝7.3Hz)，3.09-3.25(7H，m)，2.63-2.66(2H，m)，2.16(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7.3Hz)；IR(KBr)νmax3386，1604，1519，1396，1299，1128，1085，962，887cm-1.
实施例825-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[(4-氰基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从4-氯-3-硝基苄腈和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.80(1H，br.s)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.1，2.0Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，d，J＝9.1Hz)，3.94-3.91(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，1.81(1H，m).
步骤2. 2-[(2-氨基-4-氰基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[(4-氰基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.18-7.10(3H，m)，7.01-6.95(4H，m)，6.09(1H，m)，3.97(2H，br.s)，3.83-3.82(2H，m)，2.83(2H，t，J＝6.8Hz)，2.31(1H，m)步骤3. 2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[(2-氨基-4-氰基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z347(M+).
步骤4. 2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.50-7.43(3H，m)，7.32-7.28(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.2Hz)，4.00(2H，q，H＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.83(二氯甲烷/甲醇＝10∶1).
步骤6. 2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.47-7.42(3H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，2.91(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，d，J＝0.9Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43-7.40(3H，m)，7.30-7.26(4H，m)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，6.74(1H，m)，3.60-3.58(2H，m)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例835-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例82)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.19(1H，d，J＝1.5Hz)，7.59(2H，d，J＝7.9Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，7.41(4H，s)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，3.14(2H，m)，2.78-2.70(4H，m)，2.26(3H，s)，1，24(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例842-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步骤1. 2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺向2-[4-(5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例82步骤4，200mg，0.68mmol)、DMSO(0.06mL，0.82mmol)与甲醇(10mL)的混合物加入30％过氧化氢水溶液(0.12mL，1.0mmol)和0.2MNaOH水溶液(0.06mL)。将混合物在50℃下搅拌4小时，然后冷却。将混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用2N NaOH水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，d，J＝1.1Hz)，7.96(1H，br.s)，7.76(1H，dd，J＝1.1Hz，8.4Hz)，7.42-7.51(4H，m)，7.25(1H，br.s)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，3.70(2H，t，J＝6.6Hz)2.85(2H，t，J＝6.9Hz)，2.76(2H，q，J＝7.4Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤2. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤7所述工艺，从2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝1.7Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.7Hz，8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝8.5Hz)，3.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤3. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，d，J＝1.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.5Hz，8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤4. 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤9所述工艺，从1-[(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.21(1H，d，J＝1.5Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.5Hz，8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28-7.31(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.4Hz)，3.05(2H，t，J＝6.7Hz)，2.88(2H，t，J＝6.7Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 2-乙基-1-(4-{2-[({[4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤4)制备标题化合物。MS(ESI)m/z506(M+H)+；1H-NMR(CD3OD)δ8.13(1H，s)，7.65-7.73(3H，m)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16-7.21(4H，m)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，3.31(2H，t，J＝6.9Hz)，2.75(2H，t，J＝6.9Hz)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，2.21(3H，s)，1.48(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例856-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 3-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-4-硝基苄腈按照实施例1步骤3所述工艺，从3-氯-4-硝基苄腈(Tsuji，K.Chem.Pharm.Bull.1992，40，2399)和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。
MS(EI)m/z383(M+).
步骤2. 3-[4-(2-氯乙基)苯胺基]-4-硝基苄腈按照实施例1步骤7所述工艺，从3-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-4-硝基苄腈(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.46(1H，br.s)，8.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝1.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，3.77(2H，t，J＝7.2Hz)，3.13(2H，t，J＝7.2Hz).
步骤3. 4-氨基-3-[4-(2-氯乙基)苯胺基]苄腈按照实施例1步骤4所述工艺，从3-[4-(2-氯乙基)苯胺基]-4-硝基苄腈(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z383(M+).
步骤4. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-6-腈按照实施例1步骤5所述工艺，从4-氨基-3-[4-(2-氯乙基)苯胺基]苄腈(步骤3)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z309(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，3.84(2H，t，J＝7.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤5. 2-[4-(6-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-6-腈(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z316(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，3.64(2H，t，J＝6.5Hz)，3.04(2H，t，J＝6.5Hz)，2.83(2H，q，J＝7.3Hz)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤6. 2-[4-(6-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(6-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.11(2H，br.s)，7.87(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.60-7.53(5H，m)，3.20-3.02(4H，m)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.28(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤7. 6-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(6-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，d，J＝1.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，6.75(1H，br.s)，3.65-3.54(2H，m)，2.97(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例862-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺向6-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例85，162mg，0.33mmol)的2-甲基-2-丙醇(10mL)溶液加入粉状KOH(66mg，1.0mmol)。将所得混合物在回流温度下加热3小时。除去溶剂后，使反应混合物在二氯甲烷(50L)与磷酸盐缓冲液(50mL)之间分配。分离有机相，含水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。使残留固体从乙酸乙酯中重结晶，得到105mg(63％)标题化合物，为白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71-7.63(2H，m)，7.35-7.25(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，6.75(2H，br.s)，6.55(1H，br.s)，3.54(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(2H，t，J＝6.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例875-[(叔丁氨基)磺酰基]-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. N-(叔丁基)-4-氯-3-硝基苯磺酰胺在室温下，历经30分钟向搅拌着的叔丁胺(5.1g，70mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液滴加4-氯-3-硝基苯磺酰氯(17.9g，70mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，然后将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，分离有机相，含水相用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并有机萃取液，用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到21.3g(quant.)标题化合物，为黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝2.0Hz)，8.02(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，4.95(1H，br.s)，1.28(9H，s).
步骤2. N-(叔丁基)-4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-3-硝基苯磺酰胺按照实施例1步骤3所述工艺，从N-(叔丁基)-4-氯-3-硝基苯磺酰胺(步骤1)和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。MS(EI)m/z393(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ9.76(1H，br.s)，8.75(1H，d，J＝2.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，d，J＝8.5Hz)，4.42(1H，br.s)，3.97-3.88(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，1.27(9H，s).
步骤3. N-(叔丁基)-4-[4-(2-氯乙基)苯胺基]-3-硝基苯磺酰胺按照实施例1步骤7所述工艺，从N-(叔丁基)-4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-3-硝基苯磺酰胺(步骤2)制备标题化合物。MS(EI)m/z411(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ9.77(1H，br.s)，8.77(1H，d，J＝2.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，4.46(1H，br.s)，3.76(2H，t，J＝6.8Hz)，3.13(2H，t，J＝6.8Hz)，1.28(9H，s).
步骤4. 3-氨基-N-(叔丁基)-4-[4-(2-氯乙基)苯胺基]苯磺酰胺按照实施例1步骤4所述工艺，从N-(叔丁基)-4-[4-(2-氯乙基)苯胺基]-3-硝基苯磺酰胺(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，5.49(1H，br.s)，4.64(1H，br.s)，3.77(2H，br.s)，3.69(2H，t，J＝7.4Hz)，3.02(2H，t，J＝7.4Hz)，1.24(9H，s).
步骤5. N-(叔丁基)-1-[4-(2-氯乙基-苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1步骤5所述工艺，从3-氨基-N-(叔丁基)-4-[4-(2-氯乙基)苯胺基]苯磺酰胺(步骤4)和丙酰氯制备标题化合物。MS(EI)m/z419(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，d，J＝2.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1H，d，J＝8.3Hz)，4.62(1H，br.s)，3.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.4Hz)1.24(9H，s).
步骤6. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-N-(叔丁基)-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1步骤8所述工艺，从N-(叔丁基)-1-[4-(2-氯乙基-苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(步骤5)制备标题化合物。MS(EI)m/z426(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，4.47(1H，br.s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.2Hz)，1.38(3H，t，J＝7.2Hz)1.24(9H，s).
步骤7. 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-N-(叔丁基)-2-乙基-1H-苯并咪唑5-磺酰胺按照实施例1步骤9所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-N-(叔丁基)-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，d，J＝1.9Hz)，7.74(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，4.88(1H，br.s)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，1.37(3H，t，J＝7.4Hz)1.23(9H，s).
步骤8. 5-[(叔丁氨基)磺酰基]-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-N-(叔丁基)-2-乙基-1H-苯并咪唑5-磺酰胺(步骤7)制备标题化合物。MS(ESI)m/z598(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，d，J＝1.3Hz)，7.77-7.69
(3H，m)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.25(4H，m)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，br.s)，4.59(1H，s)，3.63-3.53(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)1.23(9H，s).
实施例885-(氨基磺酰基)-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑将5-[(叔丁氨基)磺酰基]-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例87，330mg，0.55mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液在80℃下加热2小时。浓缩混合物，残余物经过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到215mg(73％)标题化合物MS(ESI)m/z542(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H，d，J＝1.3Hz)，7.77-7.69(3H，m)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.25(4H，m)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，br.s)，4.59(1H，s)，3.63-3.53(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)1.23(9H，s).
实施例892-乙基-1-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-5-[(甲磺酰基)氨基]-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(2，4-二硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2-氯-1，5-二硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.95(1H，s)，9.18(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，dd，J＝2.7，9.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.16(1H，d，J＝9.5Hz)，3.93(2H，dt，J＝5.7，6.2Hz)，2.94(2H，t，J＝6.8Hz)，1.50(1H，t，J＝5.7Hz).
步骤2. 2-[4-(2-氨基-4-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例40步骤2所述工艺，从2-[4-(2，4-二硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.73-7.67(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，d，J＝9.3Hz)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，5.80(1H，s)，3.88(2H，dt，J＝5.7，6.0Hz)，3.69(2H，br.s)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，1.48(1H，br).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-4-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.68(1H，d，J＝2.2Hz)，8.13(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，d，J＝8.97Hz)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，1.15(3H，q，J＝7.5Hz).
步骤4. 2-[4-(5-氨基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-苯基]乙基丙酸酯在室温下，向搅拌着的2-[4-(2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3，1.12g，3.0mmol)的乙醇/水(v/v，2∶1，15mL)溶液加入氯化铵(80mg，1.5mmol)和铁粉(840mg，15mmol)。将混合物在回流温度下加热4小时，通过C盐垫过滤。浓缩滤液，将残余物溶于二氯甲烷(200mL)，然后干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到0.84g(83％)标题化合物，为黄色的油1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.10(1H，d，J＝1.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，6.63(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，4.37(2H，t，J＝7.0Hz)，3.05 82H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.50Hz)，1.14(3H，t，J＝7.7Hz).
步骤5. 2-(4-{2-乙基-5-[(甲磺酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基丙酸酯在室温下，向搅拌着的2-[4-(5-氨基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤4，1.18g，3.50mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入甲磺酰氯(0.40mL，5.25mmo)和吡啶(0.42mL，5.25mmol)。搅拌6小时后，将混合物倒入10％柠檬酸水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将含水层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)调至碱性，用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到1.28g(88％)标题化合物，为褐色无定形物1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H，s)，7.66(1H，d，J＝1.7Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，3.09(2H，t，J＝6.8H)，3.00(2H，q，J＝7.7Hz)，2.36(2H，q，J＝7.7Hz)，1.42(3H，t，J＝7.7Hz)，1.15(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6.2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺按照实施例1步骤6所述工艺，从2-(4-{2-乙基-5-[(甲磺酰基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝1.8Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，6.68(1H，br)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.98(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. N-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺按照实施例1步骤7所述工艺，从2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.74-6.85(7H，m)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.21(2H，t，J＝7.1Hz)，2.98(3H，s)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤8. N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺按照实施例1步骤8所述工艺，从N-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，br)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，6.81(1H，s)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.98(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤9. N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺按照实施例1步骤9所述工艺，从N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺(步骤8)制备标题化合物。
MS(EI)m/z358(M+).
步骤10.N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺(步骤9)制备标题化合物。MS(ESI)m/z556(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ9.49(1H，s)，7.76(2H，d，J＝7.1Hz)，7.51(1H，br)，7.42-7.34(6H，m)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，6.53(1H，br)，3.40-3.33(2H，m)，2.89(3H，s)，2.81-2.66(4H，m)，2.33(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)νmax1697，1684，1508，1458，1148cm-1.
实施例902-乙基-5-羟基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 1-[4-(2-溴乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-酚将1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(实施例71步骤5，600mg，1.9mmol)在48％氢溴酸(60mL)中的混合物在100℃下搅拌6小时。冷却后，将混合物用2N NaOH水溶液中和，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到890mg(quant.)标题化合物，为淡黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.64(4H，s)，7.16(2H，m)，6.97-7.01(1H，m)，3.86(2H，t，J＝7.1Hz)，3.30(2H，t，J＝7.1Hz)，2.92(2H，q，J＝7.8Hz)，1.29(3H，t，J＝7.8Hz).步骤2. 1-[4-(2-溴乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基叔丁基(二甲基)甲硅烷基醚将1-[4-(2-溴乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-酚(步骤1，200mg，0.58mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(100mg，0.7mmol)与咪唑(47mg，1.45mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到119mg(45％)标题化合物，为白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝2.3Hz)，6.72(1H，d，J＝8.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.3Hz，8.6Hz)，3.45(2H，t，J＝7.4Hz)，3.07(2H，t，J＝7.4Hz)，2.56(2H，q，J＝7.5Hz)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，0.79(9H，s)，0.05(6H，s).
步骤3. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基叔丁基(二甲基)甲硅烷基醚按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-溴乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基叔丁基(二甲基)甲硅烷基醚(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02-7.12(3H，m)，6.70(1H，d，J＝8.6Hz)，6.50-6.54(1H，m)，3.39(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，t，J＝6.9Hz)，2.55(2H，q，J＝7.6Hz)，1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，0.79(9H，s)，0.00(6H，s).
步骤4. 2-[4-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基叔丁基(二甲基)甲硅烷基醚(步骤3)制备标题化合物。
按照实施例37步骤7从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基叔-丁基(二甲基)甲硅烷基醚(步骤3).1H-NMR(CDCl3)δ7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，7.02-7.08(3H，m)，6.72(1H，d，J＝8.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.2Hz，8.6Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.66(2H，t，J＝6.6Hz)，2.55(2H，q，J＝7.5Hz)，1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，0.79(9H，s)，0.00(6H，s).
步骤5. 5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.53(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02-7.13(7H，m)，6.70(1H，d，J＝8.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.2Hz，8.6Hz)，6.46(1H，br.s)，3.37(2H，t，J＝6.4Hz)，2.71(2H，t，J＝6.4Hz)，2.53(2H，q，J＝7.6Hz)，2.18(3H，s)，1.11(3H，t，J＝7.6Hz)，0.79(9H，s)，0.00(6H，s).
步骤6. 2-乙基-5-羟基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑在0℃下，向5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(步骤5，78mg，0.13mmol)的THF(5mL)溶液加入氟化四丁铵(1.0M THF溶液，0.16mL，0.16mmol)。将混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后浓缩。将残余物溶于水(30mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱(梯度洗脱20∶1至10∶1)，得到57mg(92％)标题化合物，为白色无定形物MS(ESI)m/z479(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(2H，d，J＝7.6Hz)，7.35-7.39(6H，m)，6.96(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，6.65(1H，d，J＝8.6Hz)，6.51(1H，br.s)，3.17(2H，br.s)，2.76(2H，t，6.6Hz)，2.67(2H，q，J＝7.6Hz)，2.34(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例912-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[(3，4-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例45步骤1所述工艺，从3，4-二甲基-2-硝基苯胺和4-溴苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，s)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，3.89-3.81(2H，m)，2.83(2H，t，J＝6.4Hz)，2.27(3H，s)，2.25(3H，s)
步骤2. 2-[(2-氨基-3，4-二甲基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[(3，4-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.9Hz)，6.62-6.58(3H，m)，5.09(1H，br.s)，3.77(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，t，J＝6.6Hz)，2.27(3H，s)，2.11(3H，s)步骤3. 2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[(2-氨基-3，4-二甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z350(M+).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.3Hz)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，2.63(3H，s)，2.39(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，3.61(2H，t，J＝7.1Hz)，3.01(2H，t，J＝7.1Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.63(3H，s)，2.39(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.2
Hz)，6.83(1H，d，J＝8.2Hz)，3.09(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92-2.79(4H，m)，2.63(3H，s)，2.39(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)步骤7. 2-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.19(6H，m)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，6.81(1H，d，J＝8.2Hz)，6.65(1H，m)，3.56-3.54(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.59(3H，s)，2.38(6H，s)，1.22(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例922-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例91)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.30(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.3Hz)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，3.13(2H，m)，2.74-2.67(4H，m)，2.48(3H，s)，2.30(3H，s)，2.27(3H，s)，1.19(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)νmax1599，1516，1425，1227，1128，1086cm-1.
实施例934，6-二甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(3，5-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从4，6-二甲基-2-氟硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，br.s)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，6.51(1H，s)，3.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，2.47(3H，s)，2.22(3H，s).
步骤2. 2-[4-(2-氨基-3，5-二甲基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤4所述工艺，从2-[4-(3，5-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ6.97-7.04(2H，m)，6.78(1H，s)，6.74(1H，s)，6.59-6.67(1H，s)，5.15(1H，br.s)，3.76(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，t，J＝6.6Hz)，2.18(3H，s)，2.17(3H，s).
步骤3. 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-3，5-二甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.7(己烷/乙酸乙酯＝1∶1).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，6.90(1H，s)，6.71(1H，s)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，q，J＝7.3Hz)，2.65(3H，s)，2.36(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤5. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1 H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，6.90(1H，s)，6.71(1H，s)，3.81(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81(2H，q，J＝7.7Hz)，2.67(3H，s)，2.37(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.7Hz).步骤6. 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，s)，6.69(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，d，J＝7.0Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.36(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，s)，6.71(1H，s)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，2.77-2.89(4H，m)，2.67(3H，s)，2.36(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤8. 2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。
mp108-112℃；MS(ESI)m/z 491(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，7.18-7.29(6H，m)，6.89(1H，s)，6.67(1H，s)，6.62(1H，br.s)，3.51(2H，br.s)，2.86(2H，br.s)，2.76(2H，q，J＝7.4Hz)，2.63(3H，s)，2.37(3H，s)，2.33(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例945，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[(4，5-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例45步骤1所述工艺，从4，5-二甲基-2-硝基苯胺和4-溴苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.39(1H，br.s)，7.96(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，s)，3.91(2H，q，H＝6.4Hz)，2.90(2H，t，J＝6.4Hz)，2.20(3H，s)，2.19(3H，s).
步骤2. 2-[(2-氨基-4，5-二甲基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[(4，5-二甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，6.86(1H，s)，6.64(2H，d，J＝8.4Hz)，6.61(1H，s)，3.79(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz)，2.19(3H，s)，2.12(3H，s)
步骤3. 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[(2-氨基-4，5-二甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z350(M+).
步骤4. 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.52(H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.87(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(3H，s)，2.29(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC Rf＝0.70(己烷/乙酸乙酯＝1∶1).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.53(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，6.87(1H，s)，3.17(2H，t，J＝7.3Hz)，3.00(2H，t，J＝7.3Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(3H，s)，2.29(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 2-乙基-5，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，s)，7.29-7.15(6H，m)，6.86(1H，s)，6.60(1H，br.s)，3.57-3.55(2H，m)，2.91-2.89(2H，m)，2.70(2H，q，J＝7.5 Hz)，2.39(3H，s)，2.35(3H，s)，2.27(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例955，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从5，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例94)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39-7.32(5H，m)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，6.86(1H，s)，3.16(2H，m)，2.73-2.64(4H，m)，2.29(3H，s)，2.27(3H，s)，2.23(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)νmax1599，1516，1468，1404，1283，1236，1130，1086cm-1.
实施例965，6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2，4，5-三氯硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。
MS(EI)m/z327(M+).
步骤2. 2-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.16(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，s)，6.74(2H，d，J＝8.0Hz)，5.10(1H，br.s)，3.90-3.60(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.0Hz).
步骤3. 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z 390(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.16(1H，s)，4.37(2H，t，J＝6.8Hz)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.36(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.16(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤4. 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，s)，4.10-3.94(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z359(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.85(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，s)，3.14(2H，t，J＝7.2Hz)，2.97(2H，t，J＝7.2Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.10(2H，br.s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 5，6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36-7.29，(3H，m)7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，6.81(1H，br.s)，3.57-3.46(2H，m)，3.06-2.88(4H，m)，2.38(3H，s)，1.43(3H，t，J＝6.9Hz).
实施例972-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例96步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.85(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，s)，4.72(1H，br.s)，4.38(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，2.44(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例985，6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[羟基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 1-[4-(2-{(叔丁氧羰基)[(叔丁氧羰基)氧基]氨基}乙基)苯基]-5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑向搅拌着的2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例96，100mg，0.3mmol)、N，O-双-叔丁氧羰基羟胺(Baillie，L.C.；Batsanov，A.；Barder，J.R.；Whiting，D.A.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1998，20，3471.，140mg，0.6mmol)与三苯膦(158mg，0.6mmol)在THF(10mL)中的混合物加入偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(0.1mL，0.6mmol)。将混合物在室温氮气氛下搅拌2.5小时。除去溶剂，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到174mg(quant.)标题化合物，为黄色无定形物1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，s)，3.92(2H，t，J＝6.7Hz)，3.05(2H，t，J＝6.7Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，1.56(9H，s)，1.46(9H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤2. N-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}羟胺将1-[4-(2-{(叔丁氧羰基)[(叔丁氧羰基)氧基]氨基}乙基)苯基]-5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑(步骤1，174mg，0.3mmol)与2N盐酸(3mL)在乙酸乙酯(20mL)中的混合物在室温下搅拌1天。将反应混合物倒入水(100mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到162mg(quant.)标题化合物，为黄色的油1H-NMR(CDCl3)δ10.35(2H，br.s)，7.89(1H，s)，7.46-7.50(2H，m)，7.29(2H，d，J＝6.8Hz)，7.17(1H，s)，3.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.12(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝6.9Hz)，1.34(3H，m).
步骤3.5，6-二氯-2-乙基-1-(4-{2-[羟基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺进行反应，从N-{2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}羟胺(步骤2)制备标题化合物。MS(ESI)m/z 547(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，d，J＝7.2Hz)，7.34-7.45(2H，m)，7.13-7.18(4H，m)，3.85(1H，br.s)，3.05(2H，br.s)，2.66-2.80(4H，m)，2.38(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)νmax1654，1517，1452，1164，1095，869cm-1.
实施例995，6-二氯-2-乙基-1-(4-{顺式-3-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]环丁基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1.反式-3-苯基环丁基苯甲酸酯在室温下，向搅拌着的顺式-3-苯基环丁醇(Eckehard，V.D.等.Chem.Bet.，1993，126，2759.，4.6g，30.2mmol)、三苯膦(3.3g，59.1mmol)与苯甲酸(7.6mg，62.3mmol)的溶液加入偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(10.9g，62.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌40分钟，然后浓缩混合物。将残余物溶于二乙醚(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到6.52g(86％)标题化合物，为淡黄色油1H-NMR(CDCl3)δ7.71-7.20(10H，m)，5.49-5.41(1H，m)，3.82-3.72(1H，m)，2.78-2.64(4H，m).
步骤2.反式-3-苯基环丁醇向反式-3-苯基环丁基苯甲酸酯(步骤1，6.5g，26.0mmol)的甲醇(100mL)溶液加入4N LiOH水溶液(20mL，80mmol)，将所得混合物在室温下搅拌10分钟。浓缩混合物。将残余物溶于水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到3.65g(93％)标题化合物，为无色的油1H-NMR(CDCl3)δ7.34-7.16(5H，m)，4.60-4.51(1H，m)，3.69-3.59(1H，m)，2.55-2.37(4H，m).
步骤3.反式-3-(4-硝基苯基)环丁醇在-23℃下，向硝酸(发烟，2.3mL)与乙酸酐(25mL)的混合物滴加反式-3-苯基环丁醇(步骤2，3.7g，24.6mmol)与含硫酸的乙酸酐(25mL)的混合物。将所得混合物在冰浴中搅拌1.5小时。将混合物倒入冰水(200mL)中，用二氯甲烷萃取(2×100mL)。将有机层用盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，浓缩。将油性残余物溶于甲醇(100mL)，加入4N LiOH水溶液(50mL)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后浓缩。将残余物溶于水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到2.7g(56％)标题化合物，为淡黄色油MS(EI)m/z193(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ8.18(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，4.62-4.52(1H，m)，3.81-3.71(1H，m)，2.54-2.45(4H，m).
步骤4.反式-3-(4-氨基苯基)环丁醇向搅拌着的反式-3-(4-硝基苯基)环丁醇(步骤3，1.0g，4.9mmol)的甲醇(20mL)溶液加入10％Pd-C(50mg)。将混合物在室温氢气氛下搅拌2.5小时。过滤除去钯催化剂，用甲醇(100mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到0.9g(quant.)标题化合物，为淡黄色固体 MS(EI)m/z163(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.3Hz)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，4.56-4.47(1H，m)，3.58-3.48(3H，m)，2.48-2.31(2H，m)，1.73(1H，d，J＝5.1Hz).
步骤5. 反式-3-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]环丁醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2，4，5-三氯硝基苯和反式-3-(4-氨基苯基)环丁醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.40(1H，br.s)，8.27(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，s)，4.63-4.55(1H，m)，3.73-3.63(1H，m)，2.57-2.43(4H，m).
MS(EI)m/z352(M+).
步骤6. 反式-3-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]环丁醇按照实施例6步骤3所述工艺，从反式-3-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]环丁醇(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.16(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)，6.86(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，5.08(1H，br.s)，4.58-4.49(1H，m)，3.77(2H，br.s)，3.62-3.52(1H，m)，2.50-2.34(4H，m).
步骤7.反式-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从反式-3-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]环丁醇(步骤6)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.56(乙酸乙酯/己烷＝1∶1).
步骤8.反式-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁醇按照实施例1步骤6所述工艺，从反式-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁基丙酸酯(步骤7)制备标题化合物。MS(EI)m/z360(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.85(1H，br.s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(1H，br.s)，4.65-4.55(1H，m)，3.83-3.73(1H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.63-2.48(4H，m)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz).步骤9.顺式-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁基叠氮化物在室温下，向搅拌着的反式-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁醇(步骤8，572mg，1.6mmol)、三苯膦(623mg，2.4mmol)与二苯磷酰叠氮化物(DPPA)(655mg，2.4mmol)的THF(8mL)溶液加入偶氮二羧酸二乙酯(415mg，2.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到506mg(83％)标题化合物，为无色固体MS(EI)m/z385(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，br.s)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，br.s)，3.98-3.88(1H，m)，3.37-3.25(1H，m)，2.89-2.75(2H，m)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.34-2.23(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤10.顺式-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁基胺按照实施例37步骤7所述工艺，从顺式-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁基叠氮化物(步骤9)制备标题化合物。
MS(EI)m/z 359(M+)；1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，br.s)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，br.s)，3.55-3.43(1H，m)，3.24-3.12(1H，m)，2.87-2.73(4H，m)，1.91-1.80(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤11.5，6-二氯-2-乙基-1-(4-{顺式-3-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]环丁基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从顺式-3-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]环丁基胺(步骤10)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z557(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.85(1H，br.s)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，br.s)，4.35-4.26(1H，m)，3.35-3.25(1H，m)，2.93-2.83(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.46(3H，s)，2.19-2.07(2H，m)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例1005，6-二氯-1-(4-{1，1-二甲基-2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]-2-甲基丙腈按照实施例1步骤3所述工艺，从2，4，5-三氯硝基苯胺和2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(Axton，C.A.等.J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1992，17，2203)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.38(1H，br)，8.31(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.58Hz)，7.30-7.22(3H，m)，1.75(6H，s).
步骤2. 2-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]-2-甲基丙腈按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]-2-甲基丙腈(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.41(1H，s)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，s)，6.90(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz)，5.22(2H，s)，1.62(6H，s).
步骤3. 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]-2-甲基丙腈(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，1.89(6H，s)，1.42(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤4. 5，6-二氯-1-(4-{1，1-二甲基-2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-1H-苯并咪唑将2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-2-甲基丙腈(步骤3，102mg，0.28mmol)、PtO2(一次性加入)、氯仿(0.5mL)在乙醇(15mL)中的混合物在室温氢气氛(4.5kg/cm2)下搅拌。8小时后，通过C盐垫过滤混合物，浓缩滤液。将残余物悬浮在二氯甲烷(10mL)中。在室温下向该悬液加入对甲苯磺酰基异氰酸酯(0.3mL，1.96mmol)和三乙胺(0.3mL，2.1mmol)。0.5小时后，浓缩混合物。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)，用10％柠檬酸水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。残余物经过制备型TLC纯化(乙酸乙酯/己烷＝2∶1)，得到62mg(37％)标题化合物，为白色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.67(2H，d，J＝9.3Hz)，7.55(2H，d，J＝9.3Hz)，7.38-7.22(4H，m)，7.18(1H，s)，3.45(1H，br)，2.76(2H，q，J＝8.4Hz)，2.34(3H，s)，1.37(6H，s)，1.31(3H，t，J＝8.2Hz).
实施例101步骤1.乙基[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙酸酯按照实施例1步骤3所述工艺，从2，4，5-三氯硝基苯和4-氨基苯基乙酸酯制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.41(1H，s)，8.32(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，3.66(2H，s)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz).
步骤2.乙基[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]乙酸酯按照实施例28步骤2所述工艺，从乙基[4-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯基]乙酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.16(1H，s)，7.15(2H，d，J＝7.5Hz)，6.86(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.1Hz)，5.12(1H，br.s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，3.79(2H，br)，3.54(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz).
步骤3.乙基[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从乙基[4-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯基]乙酸酯(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，3.75(2H，s)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz).
步骤4.[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酸在室温下，向搅拌着的乙基[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酸酯(步骤3，1.30g，3.4mmol)的甲醇溶液加入2NNaOH水溶液(3.4mL)。1小时后，浓缩混合物，残余物用水(200mL)稀释，混合物二乙醚(100mL)洗涤。将含水层用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯/THF(v/v，1∶1，300mL)萃取。将有机萃取液用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到1.02g(86％)标题化合物，为白色粉末1HNMR(CDCl3)δ7.94(1H，s)，7.56-7.45(4H，m)，7.26(1H，s)，3.72(2H，s)，2.72(2H，q，J＝7.3Hz)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5.2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酰胺将[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酸(步骤4，0.81g，2.3mmol)与亚硫酰氯(10mL)的混合物搅拌0.5小时，浓缩。向残余物加入氢氧化铵(28％NH3水溶液，50mL)，混合物用乙酸乙酯/THF(v/v，1∶1，200mL)萃取。将萃取液用盐水洗涤(2×100mL)，干燥(MgSO4)，浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，得到349mg(44％)标题化合物，为黄色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.93(1H，s)，7.58(1H，br)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz).
7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，s)，7.00(1H，br)，3.51(2H，s)，2.71(2H，q，J＝7.5Hz)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-N-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)乙酰胺将2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙酰胺(步骤5，105mg，0.30mmol)、对甲苯磺酰基异氰酸酯(0.07mL，0.45mmol)、甲苯(10mL)与THF(5mL)的混合物在回流温度下加热。6小时后，加入另外0.1mL对甲苯磺酰基异氰酸酯，将混合物加热3小时。将混合物冷却，在室温下放置2天。浓缩混合物，残余物经过制备型TLC纯化(乙酸乙酯)，得到150mg(92％)标题化合物，为无色无定形固体1H-NMR(CDCl3)δ9.78(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，s)，3.78(2H，s)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例1025，6-二氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基甲酸酯将2-[(4，5-二氯-2-苯胺基)苯基]乙醇(450mg，1.42mmol)与甲酸(7mL)的混合物在回流下搅拌4小时。冷却后，将混合物用2N NaOH水溶液调至碱性，用乙酸乙酯(50mL)萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，得到480mg(quant.)标题化合物，为褐色的油1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H，s)，8.08(1H，s)，7.95(1H，s)，7.61(1H，s)，7.49-7.41(4H，m)，4.47(2H，t，J＝6.8Hz)，3.10(2H，t，J＝6.8Hz).
步骤2. 2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基甲酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，s)，7.96(1H，s)，7.61(1H，s)，7.49-7.40(4H，m)，3.97(2H，q，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤3. 2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(E1)m/z332(M+).
步骤4. 2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.96(1H，s)，7.62(1H，s)，7.45-7.38(4H，m)，3.06(2H，m)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤5. 5，6-二氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.96(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，s)，7.38(4H，s)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.72(1H，m)，3.56(2H，q，J＝6.9Hz)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)，2.38(3H，s).
实施例1035，6-二氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从5，6-二氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例102)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.55(1H，s)，7.97(1H，s)，7.71(1H，s)，7.50-7.44(4H，m)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，3.02(2H，m)，2.61(2H，m)，2.16(3H，s)；IR(KBr)νmax1601，1516，1487，1450，1128，1084cm-1.
实施例1046-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基]苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[(5-氯-4-三氟甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2，4-二氯-5-三氟甲基硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，3.93(2H，t，J＝6.4Hz)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤2. 2-[(2-氨基-5-氯-4-三氟甲基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[(5-氯-4-三氟甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.17-7.15(3H，m)，7.05(1H，s)，6.92-6.88(2H，m)，5.48(1H，br.s)，3.85(2H，t，J＝6.6Hz)，2.83(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤3. 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[(2-氨基-5-氯-4-三氟甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)424(M+).
步骤4. 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，4.03-3.98(2H，m)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.36(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤6. 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.26(2H，m)，7.23(1H，s)，3.11(2H，t，J＝7.0Hz)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 2-乙基-6-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.26(4H，m)，7.18(1H，s)，6.76(1H，m)，3.59(2H，q，J＝7.0Hz)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例1056-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-乙基-6-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例104)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46-7.39(4H，m)，7.33(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，3.15(2H，m)，2.78-2.71(4H，m)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)νmax1601，1518，1431，1398，1348，1306，1128，1084cm-1.
实施例1064-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-[4-(6-氯-9.-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例104步骤4)制备标题化合物。mp170-173℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.94-7.91(2H，m)，7.41-7.24(6H，m)，7.19(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.8Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz)；IR(KBr)νmax1746，1518，1342，1232，1159，1132，1086cm-1.
实施例1074-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯，钠盐按照实施例2所述工艺，从4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例106)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.47(4H，s)，7.34(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，2.28(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例1085-氯-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[(4-氯-5-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2，5-二氯-4-甲基硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.40(1H，s)，8.20(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，s)，3.93-3.91(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.29(3H，s)
步骤2. 2-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[(4-氯-5-甲基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，6.93(1H，s)，6.79(1H，s)，6.67(2H，d，J＝8.6Hz)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，2.77(2H，t，J＝6.4Hz)，2.21(3H，s).
步骤3. 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[(2-氨基-4-氯-5-甲基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
MS(EI)m/z370(M+).
步骤4. 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.74(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.02(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例26步骤5所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，3.10(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 2-乙基-5-氯-6-甲基-1-(4-{-2-[([[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.72(3H，m)，7.38-7.23(6H，m)，6.91(1H，s)，6.73-6.69(1H，m)，3.62-3.55(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，2.40(3H，s)，2.37(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例1095-氯-6-甲基-1-(4-{-2-[([[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-乙基-5-氯-6-甲基-1-(4-{-2-[([[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(实施例108)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.68(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.35(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，s)，3.17-3.15(2H，m)，2.75-2.65(4H，m)，2.34(3H，s)，2.27(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)νmax1599，1516，1456，1402，1128，1084，1001cm-1.
实施例1106-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-[(甲磺酰基)氨基]-1H-苯并咪唑步骤1. 2-[4-(5-氯-2，4-二硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2，4-二氯-1，5-二硝基苯和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，br.s)，9.07(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，s)，3.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤2. 2-[4-(2-氨基-5-氯-4-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例40步骤2所述工艺，从2-[4-(5-氯-2，4-二硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，s)，7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，5.76(1H，br.s)，3.89(2H，t，J＝6.4Hz)，3.65(2H，br.s)，2.87(2H，t，J＝6.4Hz)，1.28(1H，s).
步骤3. 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-(2-氨基-5-氯-4-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.8(己烷/乙酸乙酯＝1∶2).
步骤4. 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.3Hz)，3.02(2H，t，J＝6.3Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.62(1H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz).7.19(1H，s)，3.84(2H，t，J＝7.0Hz)，3.22(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基胺按照实施例89步骤4所述工艺，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1H，s)，7.02(1H，s)，3.96(2H，br.s)，3.81(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7.N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺按照实施例40步骤5所述工艺，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.55(2H，d，J＝7.9Hz)，7.50(2H，d，J＝7.9Hz)，7.13(1H，s)，3.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.16(2H，t，J＝7.0Hz)，2.97(3H，s)，2.71(2H，q，J＝7.6Hz)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤8.N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺按照实施例1步骤8所述工艺，从N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺(步骤7)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(1H，s)，6.78(1H，s)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，2.98-3.05(5H，m)，2.77(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤9.N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺按照实施例37步骤7所述工艺，从N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺(步骤8)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz).7.17(1H，s)，3.33(2H，br.s)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.96(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤10. 6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-[(甲磺酰基)氨基]-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲磺酰胺(步骤9)制备标题化合物。
mp101-123℃；MS(ESI)m/z590(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.33(4H，m)，7.16(1H，s)，6.68(1H，br.s)，3.58(2H，t，J＝7.2Hz)，2.93-2.98(5H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.45(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)νmax1654，1517，1467，1336，1151，1089，972cm-1.
实施例1116-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步骤1. 2-氯-4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-5-硝基苄腈按照实施例1步骤3所述工艺，从2，4-二氯-5-硝基苄腈(Grivsky，E.M.；Hitching，G.H.Ind.Chim.Belge.，1974，39，490)和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，br.s)，8.56(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，s)，3.93(2H，t，J＝6.2Hz)，2.94(2H，t，J＝6.2Hz)，1.62(1H，br.s).
步骤2. 5-氨基-2-氯-4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]苄腈按照实施例28步骤2所述工艺，从2-氯-4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-5-硝基苄腈(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.23(4H，d，J＝8.3Hz)，6.99-7.33(2H，m)，3.88(2H，t，J＝6.1Hz)，3.56(1H，br.s)，2.87(2H，t，J＝6.1Hz).
步骤3. 2-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从5-氨基-2-氯-4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]苄腈(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.5(己烷/乙酸乙酯＝1∶2).
步骤4.
按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，4.02(2H，t，J＝6.5Hz)，3.03(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺向6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤4，2.4g，7.4mmol)、DMSO(0.7mL，8.8mmol)与甲醇(100mL)的混合物加入30％过氧化氢水溶液(1.3mL，11mmol)和0.2MNaOH水溶液(0.7mL，0.14mmol)。将混合物在50℃下搅拌2小时。除去溶剂，过滤收集所得沉淀。将沉淀物用水洗涤，在减压下干燥，得到1.9g(76％)标题化合物，为淡粉红色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(1H，br.s)，7.61(1H，s)，7.33-7.40(4H，m)，6.95(1H，s)，4.64(1H，br.s)，3.59(2H，t，J＝6.4Hz)，2.74(2H，t，J＝6.4Hz)，2.62(2H，q，J＝7.4Hz)，1.11(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤6. 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤7所述工艺，从6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(1H，br.s)，7.62(1H，s)，7.36-7.47(5H，m)，6.95(1H，s)，3.85(2H，t，J＝7.1Hz)，3.06(2H，t，J＝7.1Hz)，2.63(2H，q，J＝7.6Hz)，1.11(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤8所述工艺，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(1H，br.s)，7.71(1H，s)，7.46-7.57(5H，m)，7.04(1H，s)，3.65(2H，t，J＝6.9Hz)，2.98(2H，t，J＝6.9Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤8. 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤7)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.80(1H，s)，7.71(1H，s)，7.39-7.50(5H，m)，7.08(1H，s)，2.49-2.89(6H，m)，1.21(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤9.6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤8)制备标题化合物。mp152-163℃；MS(ESI)m/z540(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.81(1H，br.s)，7.72-7.75(3H，m)，7.51(1H，br.s)，7.33-7.44(6H，m)，7.06(1H，s)，3.26(2H，br.s)，2.68-2.80(4H，m)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)νmax3395，1664，1519，1396，1161，1089，991cm-1.
实施例1126-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸将6-氯-2-乙基-1-(4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(实施例111，140mg，0.26mmol)与KOH(63mg，0.8mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在100℃下搅拌1天。将混合物倒入水中，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到36mg(25％)标题化合物，为白色固体mp145-150℃；MS(ESI)m/z541(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.10(1H，s)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，7.36-7.47(6H，m)，7.10(1H，s)，3.28(2H，m)，2.69-2.81(4H，m)，2.34(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)；IR(KBr)νmax3450，1701，1517，1340，1163，1091，900cm-1.
实施例113N-[6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺步骤1. N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺在0℃氮气氛下，向6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基胺(实施例110步骤6，100mg，0.3mmol)的吡啶(7mL)溶液滴加乙酰氯(0.03mL，0.33mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用2N NaOH水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3)洗脱，得到110mg(98％)标题化合物，为白色固体1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，s)，7.56(1H，br.s)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，2.26(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤2.N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺按照实施例1步骤8所述工艺，从N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(1H，s)，7.55(1H，br.s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.11(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，t，J＝7.1Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.26(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤3.N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺按照实施例37步骤7所述工艺，从N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，s)，7.55(1H，br.s)，7.42(2H，d，J＝6.6Hz)7.27-7.29(2H，m)，7.12(1H，s)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(2H，t，J＝6.9Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，2.26(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤4.N-[6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-15-基}乙酰胺(步骤3)制备标题化合物。mp125-133℃；MS(ESI)m/z554(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ8.64(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，br.s)，7.25-7.39(1H，s)，7.08(1H，s)，3.53-3.61(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，2.41(3H，s)，2.27(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz)；IR(KBr)νmax3390，1676，1517，1240，1161，1089，1018，972cm-1.
实施例1146-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑步骤1. 2-{4-[(6-硝基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基]苯基}乙醇按照实施例45步骤1所述工艺，从5-氨基-6-硝基-1，3-苯并二氧杂环戊烯和4-溴苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ10.07(1H，br.s)，7.62(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，6.58(1H，s)，5.98(2H，s)，3.90(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤2. 2-{4-[(6-氨基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基]苯基}乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-{4-[(6-硝基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.26(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8.2Hz)，6.60(2H，d，J＝8.2Hz)，6.39(1H，s)，5.87(2H，s)，4.96(1H，br.s)，3.80(2H，t，J＝6.4Hz)，3.64(2H，br.s)，2.76(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤3. 2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-5-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(6-氨基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.5(己烷/乙酸乙酯＝1∶2).
步骤4. 2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-5-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-5-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，6.53(1H，s)，5.94(2H，s)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.73(2H，q，J＝7.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤5. 5-[4-(2-氯乙基)苯基]-6-乙基-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-5-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，s)，6.54(1H，s)，5.94(2H，s)，3.81(2H，t，J＝7.1Hz)，3，19(2H，t，J＝7.1Hz)，2.72(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-5-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从5-[4-(2-氯乙基)苯基]-6-乙基-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，s)，6.53(1H，s)，5.93(2H，s)，3.60(2H，t，J＝7.1Hz)，3.00(2H，t，J＝7.1Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-5-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-5-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22-7.28(2H，m)，7.19(1H，s)，6.54(1H，s)，5.93(2H，s)，3.05(2H，t，J＝6.8Hz)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤8.6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(6-乙基-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-5-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。MS(ESI)m/z507(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(2H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.37(6H，m)，7.16(1H，s)，6.55(1H，s)，5.97(2H，s)，2.76(2H，t，J＝6.9Hz)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，2.50(2H，br.s)，2.34(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例1156-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑(实施例114)制备标题化合物。mp140-155℃；IR(KBr)νmax3384，2873，1600，1519，1460，1155，1128，1085，1037，945，813cm-1.
实施例1162-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑步骤1. 7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-胺在室温下，向6，7-二硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(Takakis，I.M.；Hadjimihalakis，P.M.J.Heterocyclic.Chem.，1991，28，625.，13g，57.8mmol)与乙酸(150mL)的混合物加入铁粉(9.6g，172.5mmol)，然后将混合物回流30分钟。冷却后，通过C盐垫过滤混合物，浓缩滤液。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱1∶1至1∶2)，得到3.22g(28％)标题化合物，为橙色固体1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H，s)，6.23(1H，s)，5,85(2H，br.s)，4.19-4.33(4H，m).
步骤2.2-{4-[(7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)氨基]苯基}乙醇按照实施例45步骤1所述工艺，从7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-胺(步骤1)和4-溴苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.64(1H，s)，4.20-4.31(4H，m)，3.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤3. 2-{4-[(7-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)氨基]苯基}乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-{4-[(7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.02-7.05(2H，m)，6.62-6.65(3H，m)，6.33(1H，s)，5.00(1H，br.s)，4.15-4.24(4H，m)，3.79(2H，t，J＝6.6Hz)，3.53(2H，br.s)，2.76(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤4.2-[4-(2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(7-氨基-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)氨基]苯基}乙醇(步骤3)和丙酰氯制备标题化合物。
TLC Rf＝0.5(己烷∶乙酸乙酯1∶2).
步骤5.2-[4-(2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.28(3H，m)，6.58(1H，s)，4.21-4.27(4H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.98(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，q，J＝7.3Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤6. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.39(3H，m)，6.58(1H，s)，4.25(4H，s)，3.80(2H，t，J＝7.3Hz)，3.20(2H，t，J＝7.3Hz)，2.74(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz).步骤7. 2-[4-(2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24-7.29(3H，m)，6.57(1H，s)，4.21-4.26(4H，m)，3.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.99(2H，t，J＝7.0Hz，2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz).步骤8. 2-[4-(2-(乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(2-乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤7)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ77.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24-7.27(3H，m)，6.62(1H，s)，4.21(4H，s)，3.24-3.26(2H，m)，3.11(2H，t，J＝6.9Hz)，2.72(2H，q，J＝7.4Hz)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤9. 2-乙基-1-(4-{2-[({(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-(乙基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑-1-基)苯基]乙胺(步骤8)制备标题化合物。MS(ESI)m/z521(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18-7.31(7H，m)，6.64(1H，br.s)，6.56(1H，br.s)，4.24(4H，s)，3.56(2H，t，J＝6.9Hz)，2.90(2H.
t.J＝6.9Hz)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例1172-乙基-1-(4-{2-[({(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-乙基-1-(4-{2-[({(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑(实施例116)制备标题化合物。mp162-173℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.83(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(1H，s)，6.68(1H，s)，4.42(4H，s)，3.38(2H，br.s)，2.94(2H，t，J＝6.9Hz)，2.86(2H，q，J＝7.6Hz)，2.49(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.6 Hz)；IR(KBr)νmax3360，2875，1596，1516，1468，1335，1167，1130，1064，920cm-1.
实施例118-实施例161以下公开的化合物是按照下列工艺制备的向必要的商业上可得到的磺酰胺(0.05mmol)的DMF(1mL)溶液加入NaH(0.1mmol)的DMF(0.5mL)悬液，将混合物摇动5分钟。向该混合物加入苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1，7mg，0.05mmol)的DMF(0.5mL)溶液，将混合物在室温下摇动30分钟。通过吹入氮除去DMF后，将残余物溶于水(3mL)，装上0.5g/3mL BondElute SCX。将固相用MeOH(5mL)洗涤，然后可用10％HCl/MeOH(3mL)洗脱。在减压下浓缩洗脱液，得到标题化合物。
实施例1183-(4-{2-[({[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z546.6(M+H)+.
实施例119
2-乙基-3-{4-[2-({[({3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z523.3(M+H)+.
实施例1203-(4-{2-[({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z512.5(M+H)+.
实施例1212-乙基-3-{4-[2-({[({4-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z523.3(M+H)+.
实施例122N-[4-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺，盐酸盐MS(ESI)m/z577.5(M+H)+.
实施例1233-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z512.4(M+H)+.
实施例1243-(4-{2-[({[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基]苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z512.5(M+H)+.
实施例1253-(4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z518.6(M+H)+.
实施例126
3-(4-{2-{({[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z564.2(M+H)+.
实施例1272-乙基-3-{4-[2-({[({2-甲基-5-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z537.3(M+H)+.
实施例1283-(4-{2-[({[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基]羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z538.4(M+H)+.
实施例1293-(4-{2-[({[(4-丁基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MSESI)m/z534.5(M+H)+.
实施例1302-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z508.4(M+H)+.
实施例1312-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(2-{[({[5-(苯硫基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z592.4(M+H)+.
实施例1323-(4-{2-[({[(3，5-二氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z546.6(M+H)+.
实施例1333-(4-{2-[({[(2-溴苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z558.0(M+H)+.
实施例1343-(4-{2-[([(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z552.6(M+H)+.
实施例1353-[4-(2-{[({[2-(2，4-二氯苯氧基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z638.8(M+H)+.
实施例1363-(4-{2-[({[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z530.3(M+H)+.
实施例1373-(4-{2-[({[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z523.2(M+H)+.
实施例1383-(4-{2-[({[(4-氰基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z503.2(M+H)+.
实施例1393-(4-{2-[({[(3，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z514.3(M+H)+.
实施例1403-(4-{2-[({[(2，5-二氯-3-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z552.3(M+H)+.
实施例141N-[5-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺酰基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺，盐酸盐MS(ESI)m/z543.0(M+H)+.
实施例1423-{4-[2-({[({4-氯-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z557.2(M+H)+.
实施例1433-(4-{2-[({[(4-丁氧基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z550.4(M+H)+.
实施例1443-[4-(2-{[({[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z614.4(M+H)+.
实施例1453-[4-(2-{[({[4-(1-金刚烷基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z612.4(M+H)+.
实施例1463-(4-{2-[({[(4，5-二溴-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐
MS(ESI)m/z642.0(M+H)+.
实施例1472-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(2-{[({[5-(2-噻吩硫基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z598.2(M+H)+.
实施例1483-(4-{2-[({[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z534.4(M+H)+.
实施例1493-(4-{2-[({[(4-氨基-3-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z527.3(M+H)+.
实施例1502-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z580.4(M+H)+.
实施例1513-(4-{2-[({[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z538.3(M+H)+.
实施例1523-(4-{2-[({(6-乙氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z579.1(M+H)+.
实施例1533-(4-{2-[({[(2-氨基-4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z527.2(M+H)+.
实施例1542-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(2-{[({[5-(2-噻吩基磺酰基)-2-噻吩基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z630.2(M+H)+.
实施例1553-[4-(2-{[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z580.2(M+H)+.
实施例1563-{4-[2-({[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z536.2(M+H)+.
实施例1572-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(2-{[({[2-(苯硫基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z586.3(M+H)+.
实施例1583-(4-{2-[({[(4-氯-2，5-二甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z540.3(M+H)+.
实施例1593-(4-{2-[({[(3-溴-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z598.1(M+H)+.
实施例1602-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-乙烯基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，盐酸盐MS(ESI)m/z504.4(M+H)+.
实施例161甲基2，4-二氯-5-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺酰基)苯甲酸酯，盐酸盐MS(ESI)m/z604.5(M+H)+.
实施例162-实施例194以下公开的化合物是按照下列工艺制备的向必要的商业上可得到的碳酸与二氯甲烷的混合物加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC)(0.05mmol，0.5mL)，然后在室温下向反应混合物加入3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶*(0.038mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后在40℃下搅拌另外1天。除去溶剂后，将残余物溶于MeOH(1mL)，通过滤膜过滤溶液。滤液经过制备型LC/MS纯化(Shiseido capcell pack UG80 CIS(4.6×50mm)，用MeOH/0.1％HCOOH(v/v，20/80至90/10)洗脱)，得到标题化合物。
*3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶是如下制备的步骤1.3-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}丙酸向2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(17.9g，96mmol)与甲基3-(4-氨基苯基)丙酸酯(19g，96nmol)的DMSO(100mL)溶液加入N，N-二异丙基乙胺(26g，200mmol)，将反应混合物在140℃下加热过夜。使反应混合物在水(400mL)与乙酸乙酯/甲苯(v/v，2∶1，300mL)之间分配。分离有机相，含水相用乙酸乙酯/甲苯(v/v，2∶1，200mL)萃取。合并有机萃取液，用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。向残留的油的甲醇(100mL)溶液加入2N NaOH水溶液(150mL，300mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。在减压下除去挥发性组分，残余物用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将含水相用2N盐酸(200mL，400mmol)酸化，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。将萃取液用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到23.2g(77％)标题化合物，为淡褐色固体。1H-NMR(CDCl3)δ9.57(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，s)，2.95(2H，t，J＝7.5Hz)，2.66(2H，t，J＝7.5Hz)，2.55(3H，s)，2.43(3H，s).
步骤2.苯基2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯向搅拌着的3-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}丙酸(步骤1，10g，31.7mmol)的二噁烷(200mL)溶液加入二苯磷酰叠氮化物(DPPA)(7.54mL，35mmol)和三乙胺(4.87mL，35mmol)。将反应混合物在120℃下加热2小时。向反应混合物加入苯酚(6.6g，70mmol)，将反应混合物回流。3小时后，向反应混合物加入另外的苯酚(3.3g，35mmol)。将所得混合物在回流温度下加热过夜。除去挥发性组分，使残余物在10％柠檬酸水溶液(200mL)与乙酸乙酯(300mL)之间分配。分离有机相，含水相用乙酸乙酯(300mL)萃取。合并有机萃取液，用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，浓缩。粗产物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脱，得到10.3g(77％)标题化合物，为橙色固体。1H-NMR(CDCl3)δ9.60(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38-7.32(2H，m)，7.24-7.16(3H，m)，7.14-7.09(2H，m)，6.54(1H，s)，5.06(1H，br.s)，3.58-3.50(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，2.56(3H，s)，2.44(3H，s).
步骤3. 4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)-3-硝基吡啶向搅拌着的苯基2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯(步骤2，10.0g，24.6mmol)与对甲苯磺酰胺(6.3g，36.8mmol)的DMF(100mL)溶液加入氢化钠(2.0g，50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯/甲苯萃取(v/v，2∶1，2×300mL)。将有机萃取液用水(100mL)和盐水(200mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂，得到粗产物。从乙酸乙酯中重结晶，得到9.6g(81％)标题化合物，为褐色固体。浓缩母液，残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到1.9g(16％)标题化合物，为褐色固体。1H-NMR(CDCl3)δ9.75(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.1 5(2H，d，J＝8.4Hz)，6.62-6.50(2H，m)，3.55-3.42(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.9Hz)，2.56(3H，s)，2.43(3H，s)，2.39(3H，s).
步骤4. 3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶向4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)-3-硝基吡啶(步骤3，11.4g，2 3.6mmol)的甲醇(250mL)溶液加入10％Pd-C(2.0g)。将所得混合物在中压氢(4.0kgf/cm2)下搅拌4小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液。使残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到9.0g(85％)标题化合物，为灰白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ7.69(2H，d，J＝8.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00-6.95(4H，m)，6.61(1H，s)，6.24(1H，br.s)，3.44-3.38(2H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，2.39(3H，s)，2.33(3H，s)，2.19(3H，s).
实施例1625，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[3-氧代-3-(2-噻吩基)丙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z602.48(M+H)+.
实施例1635，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(苯氧基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z570.5(M+H)+.
实施例1645，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(3-吡啶基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z569.49(M+H)+.
实施例1655，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(3-氧代-3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z 596.28(M+H)+.
实施例1665，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z582.52(M+H)+.
实施例1672-(乙氧基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z522.46(M+H)+.
实施例1685，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[(苯硫基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z586.49(M+H)+.
实施例1695，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z534.51(M+H)+.
实施例1705，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(2-苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z568.51(M+H)+.
实施例1712-(3-丁炔基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z516.45(M+H)+.
实施例1725，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(3-噻吩基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z560.44(M+H)+.
实施例1735，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(4-戊炔基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z530.46(M+H)+.
实施例1745，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(2-噻吩基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z560.44(M+H)+.
实施例1755，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z555.48(M+H)+.
实施例1765，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[(2E)-2-戊烯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z532.48(M+H)+.
实施例1772-苄基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z554.48(M+H)+.
实施例1782-(氰基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z503.41(M+H)+.
实施例1792-(甲氧基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基)羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z508.44(M+H)+.
实施例1802-庚基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z562.33(M+H)+.
实施例1815，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-辛基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z576.37(M+H)+.
实施例1825，7-二甲基-2-(4-甲基戊基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z548.53(M+H)+.
实施例1832-[(苄氧基)甲基]-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z584.52(M+H)+.
实施例1845，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(2-苯氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z584.33(M+H)+.
实施例1855，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[3-(2-噻吩基)丙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z588.5(M+H)+.
实施例1865，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(2-萘基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z604.37(M+H)+.
实施例1875，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(4-苯基丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z596.42(M+H)+.
实施例1885，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(5-苯基戊基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z610.45(M+H)+.
实施例1892-(2-乙氧基乙基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z536.38(M+H)+.
实施例1902-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z594.45(M+H)+.
实施例1912-(环丙基甲基)-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z518.45(M+H)+.
实施例1925，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(甲硫基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z538.44(M+H)+.
实施例1932-己基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z548.44(M+H)+.
实施例1945，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(4-戊烯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，甲酸盐MS(ESI)m/z532.42(M+H)+.
实施例1956-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈按照实施例1步骤7所述工艺进行反应，从6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈(实施例111步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.22(2H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤2. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈按照实施例1步骤8所述工艺进行反应，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，s)，3.64(2H，t，J＝7.0Hz)，3.04(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤3. 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈按照实施例37步骤7所述工艺进行反应，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，s)，3.09(2H，t，J＝7.1Hz)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤4. 6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺进行反应，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤3)制备标题化合物。mp219-224℃；IR(KBr)v3388，2229，1708，1618，1514，1466，1344，1161，1089cm-1MS(ESI)m/z522(M+H)+，520(M-H)-；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.38(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.2Hz)，7.3 1-7.49(6H，m)，7.32(1H，s)，6.53(1H，br.s)，3.26-3.28(2H，m)，2.69-2.81(4H，m)，2.35(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例196-实施例197的合成工艺以下公开的化合物是按照下列工艺制备的向必要的商业上可得到的碳酸与二氯甲烷(DCM)的混合物加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC)(0.05mmol，0.5mL)，然后在室温下加入3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶(0.038mmol)的DCM(0.5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后在40℃下搅拌另外一天。除去溶剂后，将残余物溶于MeOH(1mL)，通过滤膜过滤溶液。滤液经过制备型LC/MS纯化(Shiseido capcell pack UG80 C18(20×50mm)，用MeOH/0.1％HCOOH(v/v，20/80至90/10)洗脱)，得到标题化合物。
实施例196N-{2-[({[(4-[5，7-二甲基-2-(4-甲基戊基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐
MS(ESI)m/z548.53(M+H)+.
实施例197N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(3-氧代-3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z596.28(M+H)+.
实施例198-实施例216的合成工艺以下公开的化合物是按照下列工艺制备的将羧酸(0.06mmol)溶于N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(0.106mmol)和二氯甲烷(DCM)(0.3mL)。向该混合物加入1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(0.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.02mL)溶液。向反应加入3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶(0.044mmol)的DCM(0.3mL)与DMF(0.08mL)溶液，然后加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N，-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)(0.13mmol)的DMF(0.25mL)溶液。将反应溶液在室温下搅拌6小时，然后在40℃下加热过夜。除去溶剂后，将残余物溶于MeOH(0.8mL)。将溶液装上Varian BondElute_SCX柱(500mg/3mL)，后者预先用2mL MeOH预处理。将固相基质用5mL MeOH洗涤，然后用2N氨/MeOH(3mL)洗脱。除去溶剂后，产物用于下一步反应。
将第一步的中间产物溶于EtOH(2mL)，然后向反应溶液加入过量2N NaOH水溶液(1mL)。将反应混合物在40℃至70℃下搅拌过夜。反应结束后，除去溶剂。向残余物加入2N HCl水溶液(1mL，调至pH7.0)。含水层用DCM萃取(1mL×3)。浓缩有机层，得到残余物。粗产物经过制备型LC/MS纯化(Shiseido capcell pack UG80 C18(20×50mm)，用MeOH/0.1％HCOOH(v/v，20/80至90/10)洗脱)，得到标题化合物，为甲酸盐。
实施例198N-{5-[5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]戊基}乙酰胺，甲酸盐
MS(ESI)m/z591.33(M+H)+.
实施例199N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(5-氧代-5-苯基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z624.37(M+H)+.
实施例200N-{[(2-{4-[2-(2-环戊烯-1-基甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z544.40(M+H)+.
实施例201N-{[(2-{4-[2-(1-环戊烯-1-基甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z544.40(M+H)+.
实施例202(2Z)-3-[5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N-丙基-2-丙烯酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z575.44(M+H)+.
实施例203N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z610.49(M+H)+.
实施例204N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(3，3，3-三氟-2-甲基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z574.43(M+H)+.
实施例205
N-({[2-(4-{2-[2-(二乙氨基)乙基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z563.49(M+H)+.
实施例206N-({[2-(4-{2-[2-(4-氟苯基)乙基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z586.46(M+H)+.
实施例2073-[5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-N，N-二乙基丙酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z591.50(M+H)+.
实施例208N-[({2-[4-(5，7-二甲基-2-四氢-3-呋喃基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z 534.41(M+H)+.
实施例209N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1-甲基丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z534.45(M+H)+.
实施例210N-{[(2-{4-[2-(环戊基甲基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z546.46(M+H)+.
实施例211N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(2-甲基环丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z518.41(M+H)+.
实施例212
N-[({2-[4-(5，7-二甲基-2-{3-[4-(甲氧基)苯基]-3-氧代丙基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z626.45(M+H)+.
实施例213N-({[2-(4-{2-[3-(3，4-二甲基苯基)丙基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z610.28(M+H)+.
实施例214N-({[2-(4-[(Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基}苯基)乙基}氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z584.41(M+H)+.
实施例215N-[({2-[4-(5，7-二甲基-2-{(Z)-2-[2-(甲氧基)苯基]乙烯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z596.29(M+H)+.
实施例216N-{[(2-{4-[2-(5-己炔基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z544.33(M+H)+.
实施例217-实施例220的合成工艺以下公开的化合物是按照下列工艺制备的在室温下，向3-氨基-4，6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯胺基)吡啶(0.044mmol)的二氯甲烷(DCM)(0.2mL)与DMF(0.05mL)溶液加入吡啶(0.103mmol)的DCM(0.2mL)溶液和过量的酰氯(0.066mmo1-0.088mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌，直至起始化合物消失(4-6hr)。反应停止后，向反应混合物加入MeOH(0.2mL)，然后搅拌1小时。利用真空离心除去溶剂。将残余物溶于MeOH(0.8mL)，装上Varian BondElute_SCX柱(500mg/3mL)，后者预先用2mL MeOH预处理。将固相基质用5mL MeOH洗涤，然后用2N氨/MeOH(3mL)洗脱。在真空中浓缩洗脱液，得到中间产物。
将第一步的中间产物溶于EtOH(2mL)，然后向反应溶液加入过量2N NaOH水溶液(1mL)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。除去溶剂后，向残余物加入2N HCl水溶液进行中和。含水层用DCM萃取(1mL×5)。有机层用硫酸钠干燥，然后浓缩。粗产物经过制备型LC/MS纯化(Shiseido capcell pack UG80 C18(20×50mm)，用MeOH/0.1％HCOOH(v/v，20/80至90/10)洗脱)，得到标题化合物，为甲酸盐。
实施例2174-甲基-N-[({2-[4-(2，5，7-三甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z478.31(M+H)+.
实施例218N-{[(2-{4-[2-(2，2-二甲基丙基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z534.40(M+H)+.
实施例219N-[({2-[4-(2-环丁基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z518.38(M+H)+.
实施例220N-[({2-[4-(2-环戊基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺，甲酸盐MS(ESI)m/z532.44(M+H)+.
实施例2214-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对甲苯磺酸盐将4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例106，150mg，0.265mmol)、对甲苯磺酸(50.5mg，0.265mmol)在丙酮(3％H2O，0.3mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。过滤所沉淀的结晶性固体，用丙酮洗涤(0.05mL×5)，在40℃真空中干燥2小时，得到158mg(81％)标题化合物，为白色固体。
m.p.234.8℃.
1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，br.s)，8.35(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.35(3H，m)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，7.19(2H，d，J＝7.9Hz)，4.35(2H，t，J＝6.2Hz)，3.13(2H，q，J＝7.6Hz)，3.04(2H，t，J＝6.3Hz)，2.42(3H，s)，2.36(3H，s)，1.43(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例2224-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯苯磺酸盐按照实施例221所述工艺，从4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例106)制备标题化合物。m.p.194.9℃.1H-NMR(CDCl3)δ8.83(1H，br.s)，8.39(1H，s)，7.99-7.95(2H，m)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41-7.36(6H，m)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，4.34(2H，t，J＝6.1Hz)，3.14(2H，q，J＝7.6Hz)，3.03(2H，t，J＝6.1Hz)，2.41(3H，s)，1.42(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例2234-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯甲磺酸盐按照实施例221所述工艺，从4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例106)制备标题化合物。
m.p.172.2℃.
1H-NMR(CDCl3)δ9.03(1H，br.s]，8.52(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.2Hz)，7.56(2H，d，J＝8.2Hz)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，4.35(2H，t，J＝6.3Hz)，3.16(2H，q，J＝7.6Hz)，3.06(2H，t，J＝6.3Hz)，2.94(3H，s)，2.41(3H，s)，1.45(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例2245-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑对甲苯磺酸盐将5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑(实施例78，43mg，0.085mmol)、对甲苯磺酸(16.2mg，0.085mmol)在乙醇(0.1mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。过滤所沉淀的结晶性固体，用乙醇洗涤(0.05ml×5)，在40℃真空中干燥2小时，得到54mg(91％)标题化合物，为白色固体。
m.p.166.7℃.
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.50(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.9Hz)，7.86(2H，d，J＝8.1Hz)，7.68(2H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.31(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，br.s)，3.47-3.39(2H，m)3.14(2H，q，J＝7.3Hz)，2.88(2H，t，J＝6.3Hz)，2.58(3H，s)，2.35(3H，s)，2.34(3H，s)，1.45(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例2255-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑苯磺酸盐按照实施例224所述工艺，从5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑(实施例78)制备标题化合物。m.p.117.7℃.1H-NMR(CDCl3)δ9.62(1H，br.s)，8.52(1H，s)，8.05-7.96(3H，m)，7.67(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49-7.43(5H，m)，7.37-7.32(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.2Hz)，6.92-6.88(1H，m)，3.48-3.42(2H，m)3.17(2H，q，J＝7.6Hz)，2.89(2H，t，J＝6.1Hz)，2.61(3H，s)，
2.35(1H，s)，1.49(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例2264-氯-2-乙基-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶步骤1.叔丁基2-{4-[(2-氯-6-甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯将2，4-二氯-6-甲基-3-硝基-吡啶(Chorvat，Robert J.等，J.Med.Chem.，1999，42，833.，7.5g，36.2mmol)、[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(Stark，Peter A.等，J.Med.Chem.，1992，35，4264.，1.14g，4.83mmol)在N，N-二异丙基乙胺(50mL)中的混合物在回流温度下加热16小时。冷却后，浓缩混合物。将残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(50mL×2)。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到310mg(16％)标题化合物，为橙色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.19(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，6.69(1H，s)，4.62(1H，brs)，3.43-3.37(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7.0Hz)，2.37(3H，s)，1.44(9H，s).
步骤2.叔丁基2-{4-[(3-氨基-2-氯-6-甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯按照实施例6步骤1所述工艺，从叔丁基2-{4-[(2-氯-6-甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.2Hz)，6.76(1H，s)，6.02(1H，br.s)，4.61(1H，br.s)，3.40-3.37(4H，m)，2.78(2H，t，J＝7.0Hz)，2.33(3H，s)，1.44(9H，s).
步骤3.叔丁基2-[4-(4-氯-2-乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基氨基甲酸酯将叔丁基2-{4-[(3-氨基-2-氯-6-甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙基氨基甲酸酯(步骤2，238mg，0.63mmol)、丙酰氯(70mg，0.76mmol)在甲苯(4.6mL)与二氯甲烷(0.6mL)中的混合物在回流温度下加热1小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1N NaOH水溶液(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。将残余物与对甲苯磺酸-水合物(5mg，0.026mmol)的甲苯(5.0mL)溶液在回流温度下加热16小时。冷却后，将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。经过PTLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到90mg(34％)标题化合物，为褐色的油。1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，6.81(1H，s)，4.75(1H，brs)，3.52-3.44(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.46(9H，s)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤4. 2-[4-(4-氯-2-乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺在0℃下，向搅拌着的叔丁基2-[4-(4-氯-2-乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(步骤3，90mg，0.22mmol)的二氯甲烷(8.5mL)溶液加入三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol)，将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌5小时。将混合物浓缩，用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。经过PTLC纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到50mg(73％)标题化合物，为褐色的油。1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，6.81(1H，s)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.55(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤5. 4-氯-2-乙基-6-甲基-1-(4{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(4-氯-2-乙基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺(步骤4)制备标题化合物。m.p.163C.MS(ESI)m/z512[(MH)+]，510[(M-H)-]1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38-7.21(6H，m)，6.78(1H，s)，3.(2H，m)，2.91-2.89(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.2Hz)，2.52(3H，s)，2.37(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz).
实施例2272-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(实施例42步骤4)制备标题化合物。
m.p.158C.
MS(ESl)m/z493[(MH)+]，491[(M-H)-].
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.72(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，6.96(1H，s)，4.18(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，2.76(3H，s)，2.74(2H，q，J＝7.3Hz)，2.50(3H，s)，2.35(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例2282-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[(6-氯-2-甲基-5-硝基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇向搅拌着的4，6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(Albert等，J.Chem.Soc.，1954，3832，7.5g，36.1mmol)的THF(150mL)溶液加入4-氨基苯基乙醇(2.47g，18.0mmol)、三乙胺(3.65g，36.1mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。用水(10mL)猝灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱1∶1至1∶2)，得到4.0g(72％)标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ9.34(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，3.89(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90(2H，t，J＝6.4Hz)，2.57(3H，s).
步骤2.二乙基2-(6-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-2-甲基-5-硝基-4-嘧啶基嘧啶基)丙二酸酯在0℃下，向搅拌着的2-{4-[(6-氯-2-甲基-5-硝基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1，2.0g，6.48mmol)的丙酮(61mL)溶液加入丙二酸二乙酯(1.53g，9.54mmol)，然后历经20分钟滴加NaOH水溶液(11N，2mL，22mmol)。加入后，将混合物在室温下搅拌1小时。用水(120mL)猝灭反应，加入乙酸调节pH值至8.0。全体混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。通过与甲苯共沸蒸馏除去过量丙二酸二乙酯，得到3.26g(72％)标题化合物，为褐色的油。MS(EI)m/z432(M+).1H-NMR(CDCl3)δ10.15(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，5.36(1H，s)，4.31(4H，q，J＝7.1Hz)，3.90(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56(3H，s)，1.32(6H，t，J＝7.1Hz).
步骤3. 2-{4-[(2，6-二甲基-5-硝基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇将二乙基2-(6-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-2-甲基-5-硝基-4-嘧啶基)丙二酸酯(步骤2，2.0g，6.48mmol)在2N HCl水溶液(15mL)中的混合物在回流温度下加热5小时。冷却后，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)猝灭反应，全体混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱1∶1至0∶100)，得到1.33g(71％)标题化合物，为黄色固体。MS(EI)m/z288(M+).1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，3.92-3.86(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.76(3H，s)，2.56(3H，s).
步骤4. 2-{4-[(5-氨基-2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例6步骤1所述工艺，从2-{4-[(2，6-二甲基-5-硝基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z258(M+).1H-NMR(DMSO-d6)δ8.14(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，4.67(2H，br.s)，3.58 (2H，t，J＝7.3Hz)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，2.28(3H，s)，2.20(3H，s).
步骤5. 2-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(5-氨基-2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，4.37(2H，t，J＝6.9Hz)，3.06(2H，t，J＝6.8Hz)，2.84(3H，s)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，2.70(3H，s)，2.35(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)，1.15(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 2-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，3.99-3.92(2H，m)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.g5(3H，s)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，2.70(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤7. 2-[(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3步骤所述工艺，从2-[4-(8-乙基-2，6-二甲基-9H-嘌呤-9-基)苯基]乙醇(步骤6)制备标题化合物。m.p.162C.MS(ESI)m/z494[(MH)+]，492[(M-H)-].1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18(2H，d J＝8.4Hz)，4.36(2H，t，J＝6.4Hz)，2.97(2H，t，J＝6.2Hz)，2.86(3H，s)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，2.64(3H，s)，2.44(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例2292-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基苯甲酸酯将2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例42步骤2，500mg，1.94mmol)、苯甲酸(4.45g 36.4mmol)、苯甲酸酐(4.8g，21.2mmol)的混合物在120℃下加热4小时。冷却后，混合物用二氯甲烷(100mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到813mg(94％)标题化合物，为白色固体。MS(EI)m/z447(M+).1H-NMR(CDCl3)δ8.02-7.21(14H，m)，6.87(1H，s)，4.61(2H，t，J＝7.0Hz)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，2.96(3H，s)，2.61(3H，s).
步骤2. 2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基苯甲酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.18(9H，m)，6.87(1H，s)，3.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.94(3H，s)，2.59(3H，s).
步骤3. 2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。m.p.194C.MS(ESI)m/z541[(MH)+]，539[(M-H)-].1H-NMR(CDCl3)δ7.89(1H，d，J＝8.2Hz)，7.46-6.95(11H，m)，6.77(1H，s)，4.35(2H，t，J＝6.0Hz)，3.03(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.0Hz)，2.56(3H，s)，2.42(3H，s).
实施例2302-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基戊酸酯按照实施例229步骤1所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例42步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，6.71(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，2.56(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.4Hz)，1.74-1.55(4H，m)，1.41-1.24(4H，m)，0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz).
步骤2. 2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基戊酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，2.54(3H，s)，1.76-1.64(2H，m)，1.39-1.25(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤3. 2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。m.p.162C.MS(ESI)m/z521[(MH)+]，519[(M-H)-].1H-NMR(CD3OD)δ7.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝7.9Hz)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz)，6.60(1H，s)，4.34(2H，t，J＝5.5Hz)，3.03(3H，s)，2.96(2H，t，J＝5.5Hz)，2.71(2H，t，J＝7.5Hz)，2.52(3H，s)，2.43(3H，s)，1.72-1.62(2H，m)，1.36-1.24(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例2312-[4-(2-丁基-4，6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对甲苯磺酸盐向2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例230)的甲醇溶液加入TsOH(1.0eq.)。将所得混合物在室温下搅拌5分钟，浓缩。收集残留固体，在50℃减压下干燥，得到标题化合物，为白色固体
1H-NMR(CDCl3)δ7.89-7.86(4H，m)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，d，J＝7.9Hz)，7.03(1H，s)，4.34(2H，t，J-＝6.2 Hz)，3.12(3H，s)，3.02(2H，t，J＝6.2Hz)，2.80(3H，s)，2.77(2H，t，J＝8.1Hz)，2.42(3H，s)，2.34(3H，s)，1.78-1.68(2H，m)，1.39-1.27(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例2322-[4-(4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基2-甲基丙酸酯按照实施例229步骤1所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例42步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，6.66(1H，s)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.08(2H，t，J＝6.8Hz)，3.1 2-3.02(1H，m)，2.89(3H，s)，2.55(3H，s)，2.61-2.48(1H，m)，1.33(6H，d，J＝7.0Hz)，1.15(6H，d，J＝7.0Hz).
步骤2. 2-{4-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基2-甲基丙酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，6.68(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.13-3.04(1H，m)，3.02(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(3H，s)，2.53(3H，s)，1.33(6H，d，J＝7.0Hz).
步骤3. 2-{4-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[4，6-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。m.p.213C.MS(ESI)m/z507[(MH)+]，505[(M-H)-].1H-NMR(CD3OD)δ7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，
J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，s)，4.26(2H，t，J＝6.6Hz)，3-15-3.09(1H，m)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.90(3H，s)，2.58(3H，s)，2.36(3H，s)，1.33(6H，d，J＝6.8Hz).
实施例2332-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基2，2-二甲基丙酸酯按照实施例229步骤1所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例42步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，6.35(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(3H，s)，2.50(3H，s)，1.34(9H，s)，1.17(9H，s).
步骤2. 2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基2，2-二甲基丙酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，6.38(1H，s)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(3H，s)，2.50(3H，s)，1.34(9H，s).
步骤3. 2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。m.p.226C.
MS(ESI)m/z521[(MH)+]，519[(M-H)-].
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，6.55(1H，s)，4.20(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.74(3H，s)，2.44(3H，s)，2.36(3H，s)，1.27(9H，s).
实施例2342-[4-(2-环己基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-[4-(2-环己基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基环己烷羧酸酯按照实施例229步骤1所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4吡啶基)氨基]苯基)乙醇(实施例42步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.08(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(3H，s)，2.54(3H，s)，2.71-1.21(22H，m).
步骤2. 2-[4-(2-环己基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(2-环己基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基环己烷羧酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，6.68(1H，s)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.88(3H，s)，2.72-2.70(1H，m)，2.54(3H，s)，2.30-1.15(10H，m).
步骤3. 2-[4-(2-环己基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-[4-(2-环己基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。m.p.168C.MS(ESI)m/z547[(MH)+]，545[(M-H)-].1H-NMR(CD3OD)δ7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，6.77(2H，d，J＝8.2Hz)，6.53(1H，s)，4.33(2H，t，J＝5.3Hz)，3.09(3H，s)，2.97(2H，t，J＝5.5Hz)，2.65-2.55(1H，m)，2.50(3H，s)，2.42(3H，s)，1.77-1.18(10H，m).
实施例2352-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基4-苯基丁酸酯按照实施例229步骤1所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(实施例42步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.15(10H，m)，7.06(2H，d，J＝6.4Hz)，6.70(1H，s)，4.37(2H，t，J＝7.1Hz)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(3H，s)，2.80(2H，t，J＝7.6Hz)，2.68-2.60(4H，m)，2.54(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7.4Hz)，2.09-1.91(4H，m).
步骤2. 2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基4-苯基丁酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.15(5H，m)，7.07(2H，d，J＝6.8Hz)，6.72(1H，s)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，2.64(2H，d，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，2.11-2.00(2H，m).
步骤3. 2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。m.p.175C.MS(ESI)m/z583[(MH)+]，581[(M-H)-].1H-NMR(CDCl3)δ7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.14(7H，m)，7.03(2H，d，J＝8.1Hz)，6.81(2H，d，J＝8.0Hz)，6.64(1H，s)，4.33(2H，t，J＝5.7Hz)，3.00(3H，s)，2.95(2H，t，J＝5.7Hz)，2.72(2H，t，J＝7.5Hz)，2.62(2H，t，J＝7.4Hz)，2.51(3H，s)，2.41(3H，s)，2.07-1.97(2H，m).
实施例2364-甲基-N-{[(2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺对甲苯磺酸盐步骤1. 2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇将2-(4-{[2-氨基-4-(甲氧基)苯基]氨基}苯基)乙醇(实施例71步骤2，1.95g，7.56mmol)、吡唑-3-醛(726mg，7.56mmol)在乙醇(45mL)中的混合物在回流温度下加热2小时。冷却后，浓缩混合物。将残余物、四乙酸铅(4.61g，8.32mmol)在苯(50mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。用饱和NaHCO3水溶液(150mL)猝灭混合物。全体混合物用乙酸乙酯萃取(150mL×4)。将有机层用水(100mL×5)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱(梯度洗脱20∶1至10∶1)，得到408mg(16％)标题化合物，为琥珀色固体。MS(EI)m/z334(M+).1H-NMR(DMSO-d6)δ7.6(1H，br.s)，7.43(2H，d，J＝7.7Hz)，7.29-7.23(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，6.34(1H，br.s)，3.85-3.81(5H，m)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤2. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。MS(EI)m/z352(M+).1H-NMR(CDCl3)δ8.96(0.5H，s)，8.11(0.5H，d，J＝2.9Hz)，7.50(0.5H，d，J＝2.0Hz)，7.46-7.34(5H，m)，7.05(1H，dd，J＝16.5，8.8Hz)，6.93(1H，ddd，J＝1.4，9.0，2.4Hz)，6.71(0.5H，dd，J＝2.9，1.1Hz)，5.81(1H，s)，3.85(3H，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.22(2H，t，J＝7.0Hz).
步骤3. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑(步骤2)制备标题化合物。MS(EI)m/z359(M+).1H-NMR(CDCl3)δ14.05(1H，br.s)，7.53-7.50(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，5.81(1H，s)，3.85(3H，s)，3.61(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz).
步骤4. 2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z333(M+).1H-NMR(CDCl3)δ7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43-7.29(5H，m)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，6.88(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，5.81(1H，s)，3.80(3H，s)，3.09(2H，t，J＝7.1Hz)，2.90(2H，t，J＝6.8Hz).
步骤5. 4-甲基-N-{[(2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺(步骤4)制备标题化合物。MS(ESI)m/z531[(MH)+]，529[(M-H)-].1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，s)，7.24(2H，d，J＝7.5Hz)，7.14-7.07(5H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0Hz)，6.88(1H，d，J＝9.0Hz)，6.10(1H，s)，3.83(3H，s)，3.57-3.55(2H，m)，2.88-2.84(2H，m)，2.35(3H，s).
步骤6. 4-甲基-N-([(2-(4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从4-甲基-N-{[(2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ12.65(1H，s)，9.99(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50(2H，d，J＝9.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝7.9Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.08-6.93(5H，m)，6.44(1H，s)，3.76(3H，s)，3.42-3.40(2H，m)，2.92-2.88(2H，m)，2.86(6H，s).实施例2372-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对甲苯磺酸盐步骤1. 2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基)乙醇(实施例236步骤1)制备标题化合物。MS(ESI)m/z532[(MH)+]，530[(M-H)-].1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝7.8Hz)，7.33-7.21(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz)，6.88(1H，d，J＝8.1Hz)，4.26-4.24(2H，m)，3.82(3H，s)，2.95-2.93(2H，m)，2.34(3H，s).
步骤2. 2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从2-{4-[5-(甲氧基)-2-(1H-吡唑-3-基)-1 H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.80-7.65(6H，m)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.26(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，7.10(2H，d，J＝7.6Hz)，4.37-4.33(2H，m)，3.03-2.99(2H，m)，2.39(3H，s)，2.35(3H，s)，2.31(3H，s).
实施例2382-{4-[6-氯-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯向搅拌着的2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇(实施例104步骤2，1.0g，2.77mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液加入对甲苯磺酰基异氰酸酯(574mg，2.91mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。用水(100mL)猝灭混合物。分离有机层。含水层用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱2∶1至1∶1)，得到1.51g(98％)标题化合物，为橙色固体。1H-NMR(CDCl3)δ9.68(1H，s)，8.58(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，s)，4.33(2H，t，J＝7.0Hz)，2.96(2H，t，J＝6.8Hz)，2.45(3H，s).
步骤2. 2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯向搅拌着的2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤1，1.51g，2.71mmol)的甲醇(250mL)溶液加入5％披铂-硫化物碳(600mg)。将混合物在室温氢气氛(4atm)下搅拌5小时。过滤除去铂催化剂，用二氯甲烷(100mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到1.46g(99％)标题化合物，为褐色的油。1H-NMR(CDCl3)δ7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.2Hz)，7.06(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.2Hz)，5.40(2H，s)，4.26(2H，t，J＝6.9Hz)，2.85(2H，t，J＝7.2Hz)，2.44(3H，s).
步骤3. 2-(4-{[5-氯-2-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯向搅拌着的2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤2，200mg，0.379mmol)的二氯甲烷(1.7mL)溶液加入1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(63.8mg，0.455mmol)与N，N-二异丙基乙胺(118mg，0.909mmol)的二氯甲烷(1.7mL)溶液，然后向混合物加入HOBt(61.5mg，0.455mmol)与HBTU(431mg，1.14mmol)的DMF(2.5mL)溶液，将混合物在室温下搅拌20小时。用水(100mL)猝灭混合物。全体混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机层，用水(100mL×3)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过PTLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到145mg(59％)标题化合物，为红色固体。1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.3Hz)，6.72(1H，s)，6.60(1H，s)，4.22(2H，t，J＝6.8Hz)，3.78(3H，s)，2.84-2.80(2H，m)，2.40(3H，s)，2.30(1H，s).
步骤4. 2-{4-[6-氯-2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯将2-(4-{[5-氯-2-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤3，145mg，0.223mmol)在2N NaOH(1mL)与乙醇(2mL)中的混合物在50℃下搅拌85小时。冷却后，加入2N HCl调节pH值至4.0。将混合物用水(80mL)稀释，用二氯甲烷萃取(80mL×3)。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过PTLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3)洗脱，得到30mg(21％)标题化合物，为红色固体。MS(ESI)m/z632[(MH)+]，630[(M-H)-].1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.24(6H，m)，7.19(1H，s)，5.81(1H，s)，4.40(2H，t，J＝6.8Hz)，3.76(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.4Hz)，2.41(3H，s)，2.20(3H，s).
实施例239N-[({2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺步骤1. 2-丁基-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙醇(实施例230步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z341(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，6.73(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，3.22(2H，t，J＝7.1Hz)，2.89(3H，s)，2.79(2H，t，J＝8.2Hz)，2.58(3H，s)，1.76-1.64(2H，m)，1.39-1.25(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz).
步骤2. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶按照实施例1步骤8所述工艺，从2-丁基-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z348(M+).1H-NMR(CDCl3)δ7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，6.72(1H，s)，3.62(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(3H，s)，2.78(2H，t，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.74-1.63(2H，m)，1.38-1.24(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤3. 2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z322(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，6.72(1H，s)，3.10-3.04(2H，m)，2.90-2.86(5H，m)，2.78(2H，t，J＝7.7Hz)，2.55(3H，s)，1.74-1.64(2H.
m)，1.35-1.25(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤4.N-[({2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙胺(步骤3)制备标题化合物。MS(ESI)m/z520[(MH)+]，518[(M-H)-].1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.8Hz)，7.19(2H，d，J＝7.5Hz)，6.76(1H，s)，3.57-3.51(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(3H，s)，2.76(2H，t，J＝7.5Hz)，2.52(3H，s)，2.38(3H，s)，1.73-1.62(2H，m)，1.36-1.23(2H，m)，0.82(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤5.N-[({2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺-对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从N-[({2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，7.78(4H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27-7.13(6H，m)，7.01(1H，s)，3.45-.343(2H，m)，3.03(3H，s)，2.89-2.87(2H，m)，2.79-2.73(5H，m)，2.36(3H，s)，2.34(3H，s)，1.74-1.65(2H，m)，1.35-1.23(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz).
实施例2402-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯一盐酸盐在室温下，向2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例7，694mg，1.37mmol)的甲醇(4mL)溶液加入10％HCl的甲醇溶液(2mL)。将该混合物浓缩，用二乙醚处理，得到624mg(90％)标题化合物，为浅黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.92(1H，br.s)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，7.49-7.39(6H，m)，7.26(1H，br.s)，4.98-4.88(1H，m)，2.94-2.83(4H，m)，2.63(3H，s)，2.46(3H，s)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.1Hz).MS(ESI)m/z507[(MH)+]，505[(M-H)-].
实施例241N-[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺将N-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(实施例162步骤4，86mg，0.19mmol)、4-苯基丁酸(37mg，0.23mmol)与盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(40mg，0.21mmol)的混合物在室温下搅拌5天。浓缩混合物，得到橙色浆状物。将其溶于甲苯(8mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(3mg，0.02mol)，然后在回流温度下搅拌5小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用稀盐酸洗涤。浓缩有机层。经过TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶3)展开，得到32mg(29％)标题化合物，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)δ7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.01(11H，m)，6.91(1H，s)，3.52-3.45(2H，m)，2.83(2H，t，J＝6.4Hz)，2.71-2.65(2H，m)，2.64(3H，s)，2.58-2.53(2H，m)，2.41(3H，s)，2.39(3H，s)，2.00-1.90(2H，m).MS(ESI)m/z582[(MH)+]，580[(M-H)-].
实施例242N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(3-氧代-3-苯基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺按照实施例241所述工艺，从N-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(实施例162步骤4)和3-苯甲酰基丙酸制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.04-7.14(11H，m)，6.90(1H，s)，6.20-6.15(1H，m)，3.50-3.38(4H，m)，3.03-2.81(4H，m)，2.56(3H，s)，2.44(3H，s)，2.41(3H，s).MS(ESI)m/z596[(MH-)+]，594[(M-H)-].
实施例2432-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基3-吡啶磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯向搅拌着的2-[4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例104步骤4，3.90g，10.6mmol)的二氯甲烷(20mL)与吡啶(2mL)溶液滴加氯甲酸苯基酯(1.6mL，12.7mmol)，将混合物在室温下搅拌1 6小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到4.2g(82％)标题化合物，为无色浆状物。
1H NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.53-7.15(10H，m)，4.56(2H，t，J＝6.8Hz)，3.20(2H，t，J＝6.8Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
MS(EI)m/z488(M+).
步骤2. 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基3-吡啶磺酰基氨基甲酸酯在室温下，向搅拌着的3-吡啶磺酰胺(Rafik，Karaman等，J.Am.Chem.Soc.，1992，114，4889，120mg，0.76mmol)的DMF(3mL)溶液加入NaH(60％油分散系，27mg，0.68mmol)。10分钟后，加入苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(步骤1，313mg，0.64mmol)，将混合物在80℃下搅拌9小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。经过TLC纯化，用二氯甲烷/甲醇(6∶1)展开，再经过TLC纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)展开，得到67mg(19％)标题化合物，为无色固体。1H-NMR(CDCl3)δ9.18(1H，s)，8.73-8.72(1H，m)，8.32-8.29(1H，m)，8.09(1H，s)，7.40-7.15(6H，m)，4.33-4.29(2H，m)，2.99-2.94(2H，m)，2.78-2.71(2H，m)，1.35-1.32(3H，m).MS(ESI)m/z553(MH+)，551([M-H]-)实施例2442-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基2-吡啶磺酰基氨基甲酸酯按照实施例243步骤2所述工艺，从2-吡啶磺酰胺(Naito，T.等，Chem.Pharm.Bull.，1955，3，38)和2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例243步骤1)制备标题化合物。
m.p.127.0-130.0℃1H-NMR(CDCl3)δ 8.76-8.73(1H，m)，8.24-8.21(2H，m)，8.16(1H，s)，8.03-7.97(1H，m)，7.62-7.56(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，s)，4.37(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，，J＝7.6Hz).
MS(ESI)m/z553(MH+)，551([M-H]-).
实施例2452-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙基4-吡啶磺酰基氨基甲酸酯按照实施例243步骤2所述工艺，从4-吡啶磺酰胺(Comrie，A.M.等，J.Chem.Soc.，1958，3514)和2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例243步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.82(2H，d，J＝5.2Hz)，8.10(1H，s)，7.87(2H，d，J＝4.9Hz)，7.44(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，s)，4.34(2H，t，J＝7.3Hz)，3.04(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，136(3H，t，，J＝7.6Hz).MS(ESI)m/z553(MH+)，551([M-H]-).
实施例2462-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 1-(4-{[4-(2-羟基丙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮按照实施例162步骤1所述工艺，从1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮和1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(实施例6步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.83-8.82(1H，m)，7.99-7.95(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，d，J＝9.0Hz)，4.13-4.04(1H，m)，2.87-2.72(2H，m)，2.58(3H，s)，1.29(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤2. 1-(3-氨基-4-{[4-(2-羟基丙基)苯基]氨基}苯基)乙酮按照实施例1步骤4所述工艺，从1-(4-{[4-(2-羟基丙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z284(M+).
步骤3. 2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从1-(3-氨基-4-{[4-(2-羟基丙基)苯基]氨基}苯基)乙酮(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.41-8.40(1H，m)，8.83-8.82(1H，m)，7.92-7.89(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.09(1H，m)，5.25-5.18(1H，m)，3.07-2.88(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，2.68(3H，s)，2.34-2.26(2H，m)，1.37(3H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤4. 1-{2-乙基-1-[4-(2-羟基丙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，s)，7.89-7.86(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13-7.10(1H，m)，4.23-4.13(1H，m)，2.94-2.86(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，1.39-1.33(6H，m).
步骤5. 2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从1-{2-乙基-1-[4-(2-羟基丙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.1Hz)，7.91-7.86(3H，m)，7.32-7.24(4H，m)，7.17(2H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，5.09-5.03(1H，m)，2.99-2.75(2H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.67(3H，s)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz).MS(ESI)m/z520(MH+)，518([M-H]-).
实施例2472-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇按照实施例162步骤1所述工艺，从2，4-二氯-5-硝基三氟甲苯和1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(实施例6步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.13-4.06(1H，m)，2.88-2.73(2H，m)，1.48(1H，d，J＝4.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤2. 1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.17(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，4.05-3.98(1H，m)，2.79-2.61(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz).
步骤3. 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z438(M+).
步骤4. 1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，4.20-4.10(1H，m)，2.95-2.83(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.56(1H，d，J＝4.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤5. 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，5.06-5.00(1H，m)，3.04-2.74(4H，m)，2.40(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz).MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H]-).
实施例248(1S)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1.(2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇和(1R)-1-甲基-2-(4-硝基苯基)乙基丙酸酯向1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(Schadt，F.L.等，J.Am.Chem.Soc.，1978，100，228.，2.5g，13.8mmol)与丙酸酐(1.8g，13.8mmol)在苯(34mL)中的混合物加入Lipase PS/Celite(0.5g，Bianichi，D.等.J.Org.Chem.1988，53，5531)。将所得混合物在室温下搅拌72小时。通过C盐垫过滤反应混合物。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。经过快速柱色谱纯化，用己烷/二乙醚(4∶1至1∶1)洗脱，得到1.91g(58％)(1R)-1-甲基-2-(4-硝基苯基)乙基丙酸酯，为浅黄色油，和1.14g(46％)(2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇，为无色固体(93％e.e.)。使1.14g(2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇从己烷/二乙醚中重结晶，得到6 17mg无色针晶(99％e.e.)。
(1R)-1-甲基-2-(4-硝基苯基)乙基丙酸酯1H-NMR(CDCl3)δ8.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，5.22-5.11(1H，m)，3.04-2.87(2H，m)，2.30-2.19(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.1Hz)，1.07(3H，t，J＝7.5Hz).
(2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇1H-NMR(CDCl3)δ8.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，4.14-4.04(1H，m)，2.92-2.79(2H，m)，1.49(1H，d，J＝4.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.1Hz). 23D+31.0°(c1.00，乙醚)步骤2.(2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇按照实施例1步骤4所述工艺，从(2S)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，3.99-3.89(1H，m)，3.60(2H，br.s)2.73-2.52(2H，m)，1.22(3H，d，J＝6.2Hz)步骤3. 1-[4-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-硝基苯基]乙酮按照实施例162步骤1所述工艺，从1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮和(2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.83-8.82(1H，m)，7.99-7.95(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，d，J＝9.0Hz)，4.13-4.04(1H，m)，2.87-2.72(2H，m)，2.58(3H，s)，1.29(3H，d， J＝6.2Hz).
步骤4. 1-[3-氨基-4-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)苯基]乙酮按照实施例1步骤4所述工艺，从1-[4-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-硝基苯基]乙酮(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z284(M+).
步骤5.(1S)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从1-[3-氨基-4-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)苯基]乙酮(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.41-8.40(1H，m)，8.83-8.82(1H，m)，7.92-7.89(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.09(1H，m)，5.25-5.18(1H，m)，3.07-2.88(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，2.68(3H，s)，2.34-2.26(2H，m)，1.37(3H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz).步骤6. 1-(2-乙基-1-{4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)乙酮按照实施例1步骤6所述工艺，从(1S)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，d，J＝1.1Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.6，1.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，4.22-4.12(1H，m)，2.94-2.89(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.69(3H，s)，2.42(1H，br.s)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤7.(1S)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从1-(2-乙基-1-{4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)乙酮(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.1Hz)，7.91-7.86(3H，m)，7.32-7.24(4H，m)，7.17(2H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，5.09-5.03(1H，m)，2.99-2.75(2H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.67(3H，s)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz).
MS(ESI)m/z520(MH+)，518([M-H]-). 24D-3.09°(c0.120，甲醇)实施例249(1R)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1.(2R)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇在室温下，向(1R)-1-甲基-2-(4-硝基苯基)乙基丙酸酯(实施例248步骤1，1.91g，8.05mmol)的乙醇(20mL)溶液加入2N NaOH水溶液(5mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，用二乙醚萃取(2×50mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过快速柱色谱纯化，用己烷/二乙醚(1∶1)洗脱，得到1.16g(80％)标题化合物，为无色固体(79％e.e.)。从己烷/二乙醚中重结晶，得到717mg无色针晶(99％e.e.)。1H-NMR(CDCl3)δ8.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，4.14-4.04(1H，m)，2.92-2.79(2H，m)，1.49(1H，d，J＝4.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.1Hz).[α]23D-32.6°(c1.00，乙醚)步骤2.(2R)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇按照实施例1步骤4所述工艺，从(2R)-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，3.99-3.89(1H，m)，3.60(2H，br.s)2.73-2.52(2H，m)，1.22(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤3. 1-[4-({4-[(2R)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-硝基苯基]乙酮按照实施例162步骤1所述工艺，从(2R)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.83-8.82(1H，m)，7.99-7.95(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，d，J＝9.0Hz)，4.13-4.04(1H，m)，2.87-2.72(2H，m)，2.58(3H，s)，1.29(3H，d，J＝6.2HZ).
步骤4. 1-[3-氨基-4-({4-[(2R)-2-羟基丙基]苯基}氨基)苯基]乙酮按照实施例1步骤4所述工艺，从1-[4-({4-[(2R)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-硝基苯基]乙酮(步骤3)制备标题化合物。
MS(EI)m/z284(M+).
步骤5. (1R)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从1-[3-氨基-4-({4-[(2R)-2-羟基丙基]苯基}氨基)苯基]乙酮(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.41-8.40(1H，m)，8.83-8.82(1H，m)，7.92-7.89(1H，m)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.09(1H，m)，5.25-5.18(1H，m)，3.07-2.88(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，2.68(3H，s)，2.34-2.26(2H，m)，1.37(3H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 1-(2-乙基-1-{4-[(2R)-2-羟基丙基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)乙酮按照实施例1步骤6所述工艺，从(1R)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H，d，J＝1.1Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.6，1.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，4.22-4.12(1H，m)，2.94-2.89(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.69(3H，s)，2.42(1H，br.s)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤7.(1R)-2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从1-(2-乙基-1-{4-[(2R)-2-羟基丙基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)乙酮(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，d，J＝1.1Hz)，7.91-7.86(3H，m)，7.32-7.24(4H，m)，7.17(2H，d，J＝7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，5.09-5.03(1H，m)，2.99-2.75(2H，m)，2.77(2H，q，J-7.5Hz)，2.67(3H，s)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz).MS(ESI)m/z520(MH+)，518([M-H]-).[α]24D+6.05°(c0.118，甲醇).
实施例250(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1.(2S)-1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇按照实施例162步骤1所述工艺，从2，4-二氯-5-硝基三氟甲苯和(2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(实施例248步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.13-4.06(1H，m)，2.88-2.73(2H，m)，1.48(1H，d，J＝4.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤2.(2S)-1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从(2S)-1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.171(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，4.05-3.98(1H，m)，2.79-2.61(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz).
步骤3.(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从(2S)-1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z438(M+).
步骤4.(2S)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，4.20-4.10(1H，m)，2.95-2.83(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.56(1H，d，J＝4.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤5.(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从(2S)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(步骤4)制备标题化合物。
m.p.200.3℃1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，5.06-5.00(1H，m)，3.04-2.74(4H，m)，2.40(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz).
MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H)-]. 24D+1.31°(c0.398，甲醇)ee98％.
实施例251(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯一对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例250步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.91(1H，br.s)，8.23(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.50-7.37(9H，m)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz)，4.97-4.91(1H，m)，2.92-2.76(4H，m)，2.30(3H，s)，2.27(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.2Hz).MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H]-).
实施例252(1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1.(2R)-1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇按照实施例162步骤1所述工艺，从2，4-二氯-5-硝基三氟甲苯和(2R)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(实施例249步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.13-4.06(1H，m)，2.88-2.73(2H，m)，1.48(1H，d，J＝4.2Hz)，1.30(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤2.(2R)-1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从(2R)-1-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.17(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，4.05-3.98(1H，m)，2.79-2.61(2H，m)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz).
步骤3.(1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从(2R)-1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z438(M+).
步骤4.(2R)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从(1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，4.20-4.10(1H，m)，2.95-2.83(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.56(1H，d，J＝4.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤5.(1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从(2R)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(步骤4)制备标题化合物。
m.p.199.9℃1H-NMR(CDCl3)δ10.70(1H，br.s)，8.10(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(1H，s)，5.32-5.00(1H，m)，3.04-2.82(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.23(3H，d，J＝6.2Hz).
MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H]-). 24D-2.19°(c0.402，甲醇)ee97％.
实施例253N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1. 1-[4-(2-叠氮基丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑在室温下，向搅拌着的1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(实施例247步骤8，1.96g，5.12mmol)、三苯膦(1.75g，6.66mmol)与二苯磷酰叠氮化物(1.83mg，6.66mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入偶氮二羧酸二乙酯(1.16mg，6.66mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后在回流温度下搅拌。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，再经过TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)展开，得到769mg(37％)标题化合物，为浅黄色浆状物。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，3.85-3.77(1H，m)，2.92-2.89(2H，m)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，d，
J＝6.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz).
MS(ESI)m/z408(MH+).
步骤2. 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，3.49-3.26(1H，m)，2.86-2.95(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，d，J＝6.2Hz).步骤3.N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙胺(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29-7.23(4H，m)，7.17(1H，s)，4.20-4.11(1H，m)，2.99-2.82(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.3Hz)，2.38(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z579(MH+)，577([M-H]-).
实施例254N-{[((1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1. 1-[4-[(2S)-2-叠氮基丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例253步骤1所述工艺，从(2R)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(实施例252步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.46(2H，d，J＝7.9Hz)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，7.21(1H，s)，3.84-3.77(1H，m)，2.92-2.89(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.39-1.33(6H，m).
步骤2.(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-[(2S)-2-叠氮基丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，3.49-3.26(1H，m)，2.86-2.65(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，d，J＝6.2Hz).步骤3.N-[((1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙胺(步骤2)制备标题化合物。
m.p.141.0-143.0℃1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，s)，6.58(1H，d，J＝7.7Hz)，4.22-4.14(1H，m)，2.82-2.30(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz).
MS(ESI)m/z579(MH+)，691([M+CF3COOH-H]-). 24D-5.08°(c0.394，甲醇)ee99％.
实施例255N-{[((1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1. 1-[4-((2R)-2-叠氮基丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例253步骤1所述工艺，从(2S)-1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-丙醇(实施例250步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.46(2H，d，J＝7.9Hz)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，7.21(1H，s)，3.84-3.77(1H，m)，2.92-2.89(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.39-1.33(6H，m).
步骤2.(1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-((2R)-2-叠氮基丙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，s)，3.49-3.26(1H，m)，2.86-2.65(2H，m)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤3.N-{[((1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从(1R)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙胺(步骤2)制备标题化合物。m.p.138.0-141.0℃1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，s)，6.58(1H，d，J＝7.7Hz)，4.22-4.14(1H，m)，2.82-2.30(2H，m)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z579(MH+)，691([M+CF3COOH-H]-).[α]24D+3.43°(c0.408，甲醇)ee99％.
实施例2562-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇将2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇(实施例104步骤2，2.28g，5.85mmol)与1H-吡唑-3-醛(562mg，2.85mmol)在乙醇(35mL)中的混合物在回流温度下搅拌1小时。将混合物浓缩，溶于苯(40mL)。在室温下向该溶液加入四乙酸铅(2.85g，6.44mmol)。在室温下搅拌18小时后，向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。经过快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1至10∶1)洗脱，然后用二氯甲烷/2-丙醇(5∶1)洗脱，得到979mg(41％)标题化合物，为浅褐色固体。1H-NMR(CDCl3/CD3OD＝4/1)δ8.12(1H，br.s)，7.74(1H，s)，7.59(1H，br.s)，7.47(2H，d，J＝7.9Hz)，7.34-7.30(3H，m)，6.36(1H，br.s)，3.87(2H，br.t，J＝6.8Hz)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz).MS(ESI)m/z407(MH+)，405([M-H]-).
步骤2.2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54-7.53(1H，m)，7.34-7.23(8H，m)，6.31(1H，br.s)，4.40(2H，t，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.42(3H，s).
MS(ESI)m/z604(MH+)，602([M-H]-).
实施例2572-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯一对甲苯磺酸盐按照实施例23 1所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例256步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.24(1H，s)，7.77-7.74(2H，m)，7.48-7.38(10H，m)，7.26(1H，s)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，6.44(1H，br.s)，4.30-4.20(2H，m)，2.98-2.93(2H，m)，2.33(3H，s)，2.27(3H，s).MS(ESI)m/z604(MH+)，602([M-H]-).
实施例258(1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯一盐酸盐步骤1.(2S)-1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇按照实施例162步骤1所述工艺，从2-氯-4，6-二甲基-3-硝基吡啶(实施例1步骤2)和(2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(实施例248步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.58(1H，br.s)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，6.53(1H，s)，4.05-3.98(1H，m)，2.82-2.63(2H，m)，2.55(3H，s)，2.43(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz).步骤2.(2S)-1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从(2S)-1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.13-7.07(4H，m)，6.60(1H，s)，6.21(1H，br.s)，4.02-3.91(1H，m)，3.26(2H，br.s)，2.77-2.57(2H，m)，2.37(3H，s)，2.20(3H，s)，1.24(3H，d，J＝6.1Hz).步骤3.(1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从(2S)-1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z365(M+).
步骤4.(2S)-1-[4-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从(1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，4.18-4.05(1H，m)，2.92-2.75(4H，m)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，1.34-1.25(6H，m).
步骤5.(1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从(2S)-1-[4-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-丙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.26(4H，m)，5.14-5.02(1H，m)，2.99-2.77(4H，m)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，2.42(3H，s)，1.29-1.23(6H，m).
MS(ESI)m/z507(MH+)，505([M-H]-).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯-盐酸盐按照实施例240所述工艺，从(1S)-2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.92(1H，br.s)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，7.49-7.39(6H，m)，7.26(1H，br.s)，4.98-4.88(1H，m)，2.94-2.83(4H，m)，2.63(3H，s)，2.46(3H，s)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.1Hz).MS(ESI)m/z507[(MH)+]，505[(M-H)-].[α]24D-12.49°(c1.014，甲醇)实施例2592-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 1-[6-({4-[2-羟基丙基]苯基}氨基)-5-硝基-3-吡啶基]乙酮按照实施例162步骤1所述工艺，从1-(6-氯-5-硝基-3-吡啶基)乙酮(Paul，B.等.J.Med.Chem.，1990，33，2231-2239)和1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(实施例6步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ10.37(1H，br.s)，9.06-9.03(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，4.10-4.00(1H，m)，2.86-2.69(2H，m)，2.60(3H，s)，1.53(1H，d，J＝4.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.2Hz).MS(EI)m/z315(M+).步骤2. 1-[5-氨基-6-({4-[2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-吡啶基]乙酮向1-[6-({4-[2-羟基丙基]苯基}氨基)-5-硝基-3-吡啶基]乙酮(步骤1，1.54g，4.88mmol)的四氢呋喃(10mL)与乙醇(30mL)溶液加入10％披钯碳(150mg)。将所得混合物在氢气氛下搅拌19小时。通过C盐垫过滤混合物，浓缩滤液，得到1.74g(100％)标题化合物，为绿色浆状物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，6.85(1H，br.s)，3.76-3.67(1H，m)，3.38(2H，br.s)，2.81-2.62(2H，m)，2.53(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6.1Hz).
步骤3. 2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从1-[5-氨基-6-({4-[2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-吡啶基]乙酮(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z379(M+).
步骤4. 1-(2-乙基-3-{4-[2-羟基丙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)乙酮按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.59(1H，d，J＝1.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，4.18-4.08(1H，m)，2.94-2.80(2H，m)，2.68(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤5. 2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从1-(2-乙基-3-{4-[2-羟基丙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)乙酮(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.60(1H，d，J＝1.8Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.29(6H，m)，5.12-5.03(1H，m)，3.03-2.82(4H，m)，2.69(3H，s)，2.43(3H，s)，1.2g-1.24(6H，m).
MS(ESI)m/z521[(MH)+]，519[(M-H)-].
实施例260(1S)-2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 1-[6-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-5-硝基-3-吡啶基]乙酮按照实施例162步骤1所述工艺，从1-(6-氯-5-硝基-3-吡啶基)乙酮(Paul，B.等.J.Med.Chem.，1990，33，2231-2239)和(2S)-1-(4-氨基苯基)-2-丙醇(实施例248步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ10.37(1H，br.s)，9.06-9.03(2H，m)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，4.10-4.00(1H，m)，2.86-2.69(2H，m)，2.60(3H，s)，1.53(1H，d，J＝4.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤2. 1-[5-氨基-6-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-吡啶基]乙酮按照实施例259步骤2所述工艺，从1-[6-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-5-硝基-3-吡啶基]乙酮(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，6.85(1H，br.s)，3.76-3.67(1H，m)，3.38(2H，br.s)，2.81-2.62(2H，m)，2.53(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6.1Hz).
步骤3.(1S)-2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从1-[5-氨基-6-({4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}氨基)-3-吡啶基]乙酮(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z379(M+).
步骤4. 1-(2-乙基-3-{4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)乙酮按照实施例1步骤6所述工艺，从(1S)-2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.59(1H，d，J＝1.8Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，4.18-4.08(1H，m)，2.94-2.80(2H，m)，2.68(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz).
步骤5.(1S)-2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从1-(2-乙基-3-{4-[(2S)-2-羟基丙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)乙酮(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.60(1H，d，J＝1.8Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.29(6H，m)，5.12-5.03(1H，m)，3.03-2.82(4H，m)，2.69(3H，s)，2.43(3H，s)，1.28-1.24(6H，m).
MS(ESI)m/z521[(MH)+]，519[(M-H)-].
实施例261(1S)-2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯一对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从(1S)-2-[4-(6-乙酰基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例260步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.93(1H，br.s)，8.90(1H，d，J＝1.8Hz)，8.63(1H，d，J＝1.8Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.29(8H，m)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，4.96-4.87(1H，m)，2.90-2.79(4H，m)，2.32(3H，s)，2.27(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.2Hz).MS(ESI)m/z521[(MH)+]，519[M-H)-].[α]24D-8.17°(c1.020，甲醇)
实施例2622-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯一对甲苯磺酸盐步骤1. 2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇将2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇(1.83g，5.54mmol)、2-吡啶醛(0.53mL，5.54mmol)与EtOH(40mL)的混合物回流1小时。冷却至室温后，除去溶剂。将残余物溶于苯(50mL)，在室温下用Pb(OAc)4(3.38g，6.10mmol)处理1小时。混合物用EtOAc稀释，溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机部分经MgSO4干燥，然后过滤。在真空中蒸发后，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc＝5/2洗脱，得到1.20g(52％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.42-8.39(1H，m)，8.23(1H，s)，8.10-8.07(1H，m)，7.79-7.75(1H，m)，7.40-7.23(6H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)MS(ESI)m/z418([M+H]+)，476([M+CF3CO2]-)步骤2. 2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.39-8.37(1H，m)，8.23(1H，s)，8.10-8.06(1H，m)，7.92-7.87(2H，m)，7.81-7.76(1H，m)，7.33-7.18(8H，m)，4.35(2H，t，J＝6.8Hz)，2.98(2H，t，J＝6.8Hz)，2.41(3H，s)MS(ESI)m/z615([M+H]+)，613((M-H]-)实施例2632-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯一对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯制备标题化合物。
MS(ESI)m/z615([M+H]+)实施例264N-{[(2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺一对甲苯磺酸盐步骤1. 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(实施例262步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.41-8.39(1H，m)，8.24(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.82-7.76(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(1H，s)，7.30-7.25(3H，m)，3.31(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz).
步骤2. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤8所述工艺，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.40-8.39(1H，m)，8.24(1H，s)，8.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81-7.75(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，s)，7.29-7.25(3H，m)，3.61(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz).
步骤3. 2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.37-8.36(1H，m)，8.19(1H，s)，8.03-8.00(1H，m)，7.78-7.71(1H，m)，7.32-7.18(6H，m)，3.02(2H，t，J＝6.8Hz)，2.82(2H，t，J＝6.8Hz)，2.17(2H，br.s).
步骤4.N-{[(2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.42-8.39(1H，m)，8.24(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.1Hz)，7.81-7.75(1H，m)，7.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33-7.24(8H，m)，6.72-6.69(1H，m)，3.63-3.56(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，2.38(3H，s).MS(ESI)m/z614[(MH)+]，612[(M-H)-].
步骤5.N-{[(2-{4-[6-氯-9-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺-对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从N-{[(2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.63(1H，br.s)，8.41-8.39(1H，m)，8.35(1H，s)，8.08-7.95(2H，m)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.27(8H，m)，7.10(2H，d，J＝7.7Hz)，6.61-6.57(1H，m)，3.30-3.23(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.0Hz)，2.31(3H，s)，2.27(3H，s).MS(ESI)m/z614[(MH)+]，612[(M-H)-].
实施例265N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺一对甲苯磺酸盐步骤1. 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(实施例255步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.29(1H，s)，8.25(1H，s)，7.83-7.81(1H，m)，7.52-7.43(4H，m)，7.23(1H，s)， 6.67-6.65(1H，m)，3.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.16(2H，t，J＝7.0Hz).
步骤2. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基-6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤8所述工艺，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.27(1H，s)，8.25(1H，s)，7.82(1H，s)，7.52-7.43(4H，m)，7.21(1H，s)，6.65(1H，s)，3.67(2H，t，J＝7.0Hz)，2.99(2H，t，J＝7.0Hz).
步骤3. 2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基-6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z405(M+).
步骤4. N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝2.2Hz)，7.30-7.18(8H，m)，6.82-6.77(1H，m)，6.60(1H，d，J＝2.2Hz)，3.64-3.58(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.39(3H，s).
步骤5. N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺一对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.64(1H，br.s)，8.24(1H，s)，8.35(1H，s)，7.78-7.75(3H，m)，7.49-7.80(8H，m)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，6.60-6.57(1H，m)，6.38-6.37(1H，m)，3.33-3.26(2H，m)，2.78(2H，t，J＝7.2Hz)，2.32(3H，s)，2.28(3H，s).MS(ESI)m/z603[(MH)+]，601[(M-H)-].
实施例2663-(3-氯-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1.二乙基2-(2-氯-4-硝基苯基)丙二酸酯向NaH(1.4g，34.2mmol)的80ml 1，4-二噁烷悬液加入丙二酸二乙酯(5.2mL，34.2mmol)，随后连续加入CuBr(4.9g，34.2mmol)和3-氯-4-氟硝基苯(5.0g，28.5mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时，在回流温度下搅拌12小时。将混合物倒入水中，通过C盐垫过滤沉淀。滤液用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到绿色的油。该混合物经过SiO2柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/1)展开，得到7.6g(85％)标题化合物，为黄色的油。1H-NMR(CDCl3)δ8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，5.27(1H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，1.29(6H，t，J＝7.2Hz).
步骤2. 2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸向二乙基2-(2-氯-4-硝基苯基)丙二酸酯(步骤1，7.6g，24.2mmol)的甲醇(18mL)溶液加入6M NaOH(12mL)，在50℃下搅拌1小时。加入饱和柠檬酸水溶液(16mL)和水猝灭反应。将有机层用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到4.52g(87％)标题化合物，为浅黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ12.6(1H，br.s)，8.30(1H，d，J＝2.6Hz)，8.18(1H， dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.73(1H，d，J＝8.6Hz)，3.90(2H，s).
步骤3.甲基2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸酯向2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸(步骤2，4.5g，21mmol)的乙酸二甲酯/甲醇(4/1)溶液加入三甲代甲硅烷基氯(0.3mL)，在室温下搅拌7小时。除去溶剂，残余物经过SiO2柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/1)展开，得到3.6g(74％)标题化合物，为黄色的油。1H-NMR(CDCl3)δ8.28(1H，d，J-2.3Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.50(1H，d，J＝8.6Hz)，3.88(2H，s)，3.74(3H，s).
步骤4.甲基2-(4-氨基-2-氯苯基)乙酸酯向甲基2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸酯(步骤3，3.6g，15.6mmol)的乙醇/水(4/1)溶液加入Fe(4.4g，78.0mmol)和NH4Cl(409mg，7.8mmol)。将混合物在回流温度下搅拌1小时。除去溶剂，残余物用CH2Cl2稀释。将混合物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到2.59g(83％)标题化合物，为橙色的油。
按照实施例28步骤2所述工艺，从甲基2-(2-氯-4-硝基苯基)乙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，d，J＝2.3Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.5，8.2Hz)，3.70(3H，s)，3.66(2H，s).
步骤5.甲基{2-氯-4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙酸酯向甲基2-(4-氨基-2-氯苯基)乙酸酯(步骤4，2.6g，13.0mmol)与4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶(实施例1步骤2，2.4g，13.0mmol)在DMSO中的混合物加入二异丙基乙胺。将所得混合物在50℃下搅拌9小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到褐色的油。经过SiO2柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(10/1)展开，得到1.4g(29％)标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ9.55(1H，br.s)，7.90(1H，d，J＝2.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，6.59(1H，s)，3.76(2H，s)，3.72(3H，s)，2.56(3H，s)，2.46(3H，s).MS(EI)m/z349(M+).步骤6.甲基2-氯-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙酸酯按照实施例28步骤2所述工艺，从甲基{2-氯-4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙酸酯(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.26(1H，d，J＝2.2Hz)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，6.64(1H，s)，6.37(1H，br.s)，3.70(3H，s)，3.27(1H，br.s)，2.68(3H，s)，2.38(3H，s)，2.20(3H，s).
步骤7.甲基2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基乙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从甲基2-氯-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙酸酯(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H，d，8.3Hz)，7.47(1H，d，J＝2.2Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，6.92(1H，s)，3.87(2H，s)，3.77(3H，s)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz).MS(EJ)m/z357(M+).
步骤8. 2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇向甲基2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基乙酸酯(步骤7，1.13g，3.15mmol)的溶液小心地加入LAH，在室温下搅拌1小时。用水猝灭反应，混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。向该混合物加入饱和酒石酸钾钠水溶液(50mL)，搅拌2.5小时。分离有机层，含水层用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到1.0g标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.53(2H，m)，7.25-7.29(1H，m)，6.92(1H，s)，3.96(2H，m)，3.11(3H，t，J＝7.4Hz)，2.82(2H，m)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz).MS(EI)m/z329(M+).
步骤9. 3-[3-氯-4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤8)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.52(2H，m)，7.23-7.31(1H，m)，6.92(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤10. 3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-氯苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤8所述工艺，从3-[3-氯-4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤9)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.48(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.1，7.9Hz)，6.92(1H，s)，3.62(1H，t，J＝7.1Hz)，3.12(1H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤11. 2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺向3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-氯苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤10，430mg，1.2mmol)的乙醇/水(4/1)溶液加入Fe(335mg，6.0mmol)和NH4Cl(409mg，7.8mmol)。将混合物在回流温度下搅拌1小时。除去溶剂，残余物用CH2Cl2稀释。将混合物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到390mg标题化合物，为橙色的油。1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝7.4Hz)，7.25(1H，m)，6.92(1H，s)，2.92-3.15(6H，m)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤12. 2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤11)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.36(4H，m)，7.14(1H，d，J＝7.7Hz)，6.92(1H，s)，6.28(1H，br.s)，，3.58(2H，dt，J＝6.3Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.74(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.45(3H，s)，2.41(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz).MS(ESI)m/z526(M+).
实施例2673-(2-氯-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1. 2-{3-氯-4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶(0.66g，3.8mmol，实施例1步骤2)和4-氨基-2-氯苯基乙醇(0.72g，3.8mmol，Eur.J.Med.Chem.，1996，31，133)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz).7.14(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，6.60(1H，s)，3.87(2H，dt，J＝6.2，6.4Hz)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56(3H，s)，2.46(3H，s)，1.40(1H，t，J＝6.2Hz).MS(EI)m/z321(M+).
步骤2.甲基3-氯-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-{3-氯-4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(1H，d，J＝2.2Hz)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，6.64(1H，s)，6.37(1H，br.s)，3.70(3H，s)，3.27(1H，br.s)，2.68(3H，s)，2.38(3H，s)，2.20(3H，s).
步骤3. 2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从3-氯-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基丙酸酯(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H，d，8.3Hz)，7.47(1H，d，J＝2.2Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，6.92(1H，s)，3.87(2H，s)，3.77(3H，s)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz).
MS(EI)m/z357(M+).
步骤4. 2-[3-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从甲基2-[2-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.51(1H，s)，7.34(2H，s)，6.91(1H，s)，3.96(2H，dd，J＝6.2，12.0Hz)，2.96(2H，t，J＝7.4Hz)，2.70(2H，m)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，1.67(1H，br.t，J＝6.2Hz)，1.28(3H，t，J＝7.4Hz).MS(ESI)m/z329(M+).
步骤5. 3-[2-氯-4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[3-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.49(1H，d，J＝1.3Hz)，7.34-7.49(2H，m)，6.91(1H，s)，3.80(2H，t，J＝7.2Hz)，3.17(2H，t，J＝7.0Hz)，2.60-2.85(2H，m)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，1.28(3H， t，J＝7.5Hz).
MS(EI)m/z347[(M-H)-]步骤6. 3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-氯苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤8所述工艺，从3-[2-氯-4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.49(1 H，m，J＝1.8Hz)，7.31-7.38(2H，m)，6.91(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，2.98(2H，t，J＝7.3Hz)，2.60-2.80(2H，m)，2.66(3H，s)，2.51(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).
MS(EI)m/z354(M+).
步骤7. 2-[3-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺在室温下，向搅拌着的3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-氯苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤6，149mg，0.4mmol)的THF(4mL)溶液加入三苯膦(116mg，0.4mmol)。加入完成后，继续在相同温度下搅拌另外2.5小时，在回流温度下搅拌3.5小时。在室温下向所得混合物加入H2O(1.0mL)，除去溶剂。将混合物溶于CH2Cl2(100mL)，用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到黄色的油。
MS(EI)m/z328(M+).
步骤8. 2-[3-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[3-氯-4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤7)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)，7.85(1H，s)，7.19-7.34(5H，m)，6.92(1H，s)，6.94(1H，s)，6.13(1H，br.s)，3.54(2H，m)，2.78(2H，t，J＝6.4Hz)，2.67(3H，s)，2.63(3H，m)，2.42(3H，s)，2.40(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz).MS(EI)m/z526(M+).
实施例2682-乙基-3-(3-甲氧基-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基)苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1.二乙基2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丙二酸酯按照实施例266步骤1所述工艺，从4-溴-3-甲氧基硝基苯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝2.2Hz)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，5.15(1H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，3.94(3H，s)，1.28(6H，t，J＝7.2Hz).
步骤2. 2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸按照实施例266步骤2所述工艺，从二乙基2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)丙二酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ12.4(1H，br.s)，7.82(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.2Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，3.90(3H，s)，3.66(2H，s).
步骤3.甲基2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸酯向2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸(步骤2，1.2g，5.5mmol)的甲醇/二氯甲烷(11mL，1/1)溶液加入三甲代甲硅烷基重氮甲烷(2M，5.6mL，11.8mmol)，在室温下搅拌10分钟。用饱和柠檬酸水溶液猝灭混合物，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到1.2g标题化合物，为橙色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，dd.J＝2.2，8.3Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.2Hz)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，3.93(3H，s)，3.71(2H，s)，3.71(3H，s).
步骤4.甲基2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)乙酸酯向甲基2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)乙酸酯(步骤3，1.2g，5.5mmol)的甲醇(10mL)溶液加入10％Pd/C(130mg，0.12mmol)，在室温氢气氛下搅拌3小时。通过C盐垫滤出催化剂，用乙醇和乙酸乙酯充分洗涤。浓缩滤液，得到1.1g标题化合物，为粉红色油。1H-NMR(CDCl3)δ6.94(1H，d，J＝7.7Hz)，6.26(1H，d，J＝2.0Hz)，6.23(1H，s)，3.70(3H，s)，3.76(3H，s)，3.67(3H，s)，3.52(2H，s).
步骤5.甲基{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}乙酸酯按照实施例1步骤3所述工艺，从甲基2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)乙酸酯(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.60(1H，s)，7.47(1H，d，J＝1.7Hz)，7.06-7.15(2H，m)，6.55(1H，s)，3.84(3H，s)，3.69(3H，s)，3.62(2H，s)，2.56(3H，s)，2.44(3H，s).MS(EI)m/z345(M+).
步骤6.甲基{4-[(3-氨基-4，7-二甲基-2-吡啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}乙酸酯按照实施例28步骤2所述工艺，从甲基{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}乙酸酯(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.03(1H，d，J＝5.1Hz)，7.02(1H，s)，6.60(1H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，3.79(3H，s)，3.68(3H，s)，3.56(2H，s)，3.25-3.35(br.s，2H)，2.38(3H，s)，2.20(3H，s).MS(EI)m/z315(M+).
步骤7.甲基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]乙基乙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从甲基{4-[(3-氨基-4，7-二甲基-2-吡啶基)氨基]-2-甲氧基苯基}乙酸酯(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89-6.99(3H，m)，3.84(2H，s)，3.74(3H，s)，3.71(2H，s)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz).MS(EI)m/z353(M+).
步骤8. 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]乙醇按照实施例266步骤8所述工艺，从甲基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]乙基乙酸酯(步骤7)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.33(1H，d，J＝7.7Hz)，6.87-6.95(3H，m)，3.90(2H，dt，J＝6.0，6.2Hz)，3.84(3H，s)，2.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，1.76(1H，br.t)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz).MS(EI)m/z324[(M-H)-].
步骤9. 3-[4-(2-氯乙基)-3-甲氧基苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]乙醇(步骤8)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.33(1H，d，J＝7.7Hz)，6.87-6.94(3H，m)，3.84(3H，s)，3.77(3H，t，J＝7.6Hz)，3.16(2H，t，J＝7.3Hz)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤10. 3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-甲氧基苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤8所述工艺，从3-[4-(2-氯乙基)-3-甲氧基苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤9)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.48(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.1，7.9Hz)，6.92(1H，s)，3.62(1H，t，J＝7.1Hz)，3.12(1H，t，J＝7.3Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤11. 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲氧基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-甲氧基苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤10)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.30(1H，d，J＝7.7Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.91(1H，br.s)，6.86(1H，d，J＝2.0Hz)，3.83(3H，s)，2.65(3H，s)，2.99(2H，br.t，J＝4.5Hz)，2.85(2H，q，J＝8.3Hz)，2.84(2H，q，J＝7.7Hz)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.7Hz)步骤12. 2-乙基-(3-甲氧基-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲氧基)苯基]乙胺(步骤11)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，s)，6.79(1H，d，J＝2.0Hz)，6.63(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，6.04(1H，br.t，J＝5.1Hz)，3.74(3H，s)，3.51(2H，dt，J＝6.0Hz)，2.85(2H，t，J＝6.2Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.44(3H，s)，2.41(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz).MS(ESI)m/z522[(M+H)+]，520[(M-H)-].
实施例2692-乙基-3-(3-甲基-4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶步骤1.二乙基2-(2-甲基-4-硝基苯基)丙二酸酯按照实施例268步骤1所述工艺，从4-溴-3-甲基硝基苯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H，s)，8.05-8.10(1H，m)，7.62(1H，d，J＝9.2Hz)，4.93(1H，s)，4.26(2H，q，J＝7.3Hz)，4.25(2H，q，J＝7.3Hz)，2.46(3H，s)，1.28(6H，t，J＝7.3Hz).
步骤2. 2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酸按照实施例266步骤2所述工艺，从二乙基2-(2-甲基-4-硝基苯基)丙二酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，br.s)，8.02(1H，dd，J＝8.6Hz)，7.49(1H，d，J＝8.4Hz)，3.77(2H，s)，2.35(1H，s).
步骤3.甲基2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酸酯按照实施例266步骤3所述工艺，从2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酸(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d，J＝2.1Hz)，8.02(1H，dd，J＝2.3，5.9Hz)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，3.74(2H，s)，3.71(3H，s)，2.42(3H，s).
步骤4.甲基2-(4-氨基-2-甲基苯基)乙酸酯按照实施例268步骤4所述工艺，从甲基2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ6.97(1H，d，J＝7.9Hz)，6.48-6.52(2H，m)，3.67(3H，s)，3.57(2H，br.s)，3.53(3H，s)，2.22(3H，s).
步骤5.甲基{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]-2-甲基苯基}乙酸酯按照实施例1步骤3所述工艺，从甲基2-(4-氨基-2-甲基苯基)乙酸酯(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，br.d，J＝8.3Hz)，7.38(1H，br.s)，7.17(1H，d，J＝8.39Hz)，6.52(1H，s)，3.69(3H，s)，3.63(2H，s)，2.55(3H，s)，2.43(3H，s)，2.32(3H，s).MS(EI)m/z345(M+).
步骤6.甲基{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-2-甲基苯基}乙酸酯按照实施例28步骤2所述工艺，从甲基{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]-2-甲基苯基}乙酸酯(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，6.91-6.93(2H，m)，6.62(1H，s)，6.36(1H，br.s)，3.79(3H，s)，3.67(3H，s)，3.57(2H，s)，3.30 (brs，2H)，2.37(3H，s)，2.26(3H，s)，2.2(3H，s).
步骤7.甲基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基]乙基乙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从甲基{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]-2-甲基苯基}乙酸酯(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17-7.25(2H，m)，6.90(1H，s)，3.74(3H，s)，3.72(2H，s)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，2.40(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz).
MS(EI)m/z337(M+).
步骤8. 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基]乙醇按照实施例266步骤8所述工艺，从甲基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基]乙基乙酸酯(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17(1H，s)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(1H，s)，3.84(2H，dt，J＝6.8Hz)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，2.8 1(2H，q，J＝7.5Hz)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，2.40(s，3H)，1.91(1H，br.t)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz).
MS(EI)m/z324[(M-H)-].
步骤9. 3-[4-(2-氯乙基)-3-甲基苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基]乙醇(步骤8)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17-7.19(2H，m)， 6.90(1H，s)，3.75(2H，t，J＝7.6Hz)，3.17(2H，t，J＝7.6Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(3H，s)，2.41(3H，s)，2.36(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤10. 3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-甲基苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤8所述工艺，从3-[4-(2-氯乙基)-3-甲基苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤9)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.34(1H，d，J＝8.7Hz)，7.19-7.26(2H，m)，6.90(1H，s)，3.62(1H，t，J＝7.1Hz)，3.56(2H，t，J＝7.6Hz)，2.99(2H，t，J＝7.6Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.52(3H，s)，2.41(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤11. 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基)苯基]乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从3-[4-(2-叠氮基乙基)-3-甲基苯基]-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤10)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.32(1H，d，J＝7.7Hz)，7.14-7.16(2H，m)，6.91(1H，br.s)，6.90(1H，s)，3.02(2H，br.t，J＝7.3Hz)，2.77-2.87(4H，m)，2.65(3H，s)，2.53(3H，s)，2.40(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤12. 2-乙基-(3-甲基-4-{2-[{({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤10所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-2-甲基)苯基]乙胺(步骤11)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，6.07-6.11(1H，m)，3.51(2H，q，J＝6.4Hz)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，261-2.69(2H，m)，2.69(3H，s)，2.44(3H，s)，2.28(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz).
MS(ESI)m/z506[(M+H)+]，504[(M-H)-].
实施例2706-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑步骤1.(4-氨基-2-吡啶基)乙腈按照实施例28步骤2所述工艺，从(4-硝基-2-吡啶基)乙腈(8.6g，52.9mmol，Katz；R.B.；Voyle，M.，Synthesis.，1989，4，314)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，3.81(2H，s)，3.76(2H，br.s).
步骤2.{5-[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙腈按照实施例1步骤3所述工艺，从(5-氨基-2-吡啶基)乙腈(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.66(1H，s)，8.60(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，4.03(2H，s)MS(EI)m/z356(M+).步骤3.{5-[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶}乙腈按照实施例28步骤2所述工艺，从{5-[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙腈(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，d，J＝2.1Hz)，7.12-7.34(3H，m)，5.47(1H，br.s)，3.89(2H，s)，3.78(2H，br.s).
步骤4.{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙腈按照实施例1步骤5所述工艺，从{5-[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶}乙腈(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.66(1H，s)，8.15(1H，s)，7.73-7.83(2H，m)，7.12(1H，s)，4.12(2H，s)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.40(3H，t，J＝7.6Hz).步骤5. 2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙胺向{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙腈(步骤4，1.0g，2.8mmol)的氨-乙醇(30mL)溶液加入阮内镍，在氢气氛(3.0kgf/cm2)下搅拌8小时。滤出催化剂，除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到813mg标题化合物，为黑色固体。
MS(EI)m/z368(M+).
步骤6. 6-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙胺(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H，d，J＝2.2Hz)，8.14(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.6，8.3Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，s)，3.73-3.80(2H，m)，3.17(2H，t，J＝6.2Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz).
MS(ESI)m/z566[(M+H)+]，564[(M-H)-].
实施例2716-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2步骤所述工艺，从6-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(实施例270)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.71(1H，br.s)，8.20(1H，br.s)7.95(1H，m)，7.43-7.64(4H，m)，7.12(2H，br.s)，6.09(1H，br.s)，3.39(2H，br.s)，2.92(2H，br.s)，2.73(2H，br.s)，2.28(3H，br.s)，1.27(3H，br.s).MS(ESI)m/z566[M+H+]，564[(M-H)-].
实施例2722-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1.乙基(5-氨基-2-吡啶基)乙酸酯向(5-氨基-2-吡啶基)乙酸(1.46g，9.6mmol，Daisley；R.W.；Hanbali，J.R.，Synthetic Communications.，1981，11(9)，743)的乙醇溶液加入浓H2SO4，在室温氢气氛下搅拌16.5小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，除去溶剂。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(5×20mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到1.2g标题化合物，为褐色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝2.8Hz)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，dd，J＝2.6，8.2Hz)，4.71(2H，q，J＝7.1Hz)，3.72(2H，s)，3.66(2H，br.s)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz).
步骤2.乙基{5-[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙酸酯按照实施例1步骤3所述工艺，从乙基(5-氨基-2-吡啶基)乙酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.66(1H，s)，8.60(2H，m)，7.71(1H，dd， J＝2.6，8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，4.03(2H，s)MS(EI)m/z356(M+).
步骤3.乙基{5-[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙酸酯按照实施例28步骤2所述工艺，从乙基{5-[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙酸酯(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.25(1H，d，J＝1.5Hz)，7.21(1H，m)，7.16(1H，s)，7.09(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz)，5.47(1H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，3.80(2H，s)，3.77(2H，br.s)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz).
步骤4.乙基{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从乙基{5-[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺基]-2-吡啶基}乙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝2.0Hz)，8.14(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，s)，4.27(1H，q，J＝7.3Hz)，4.01(2H，s)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.38(3H，t，J＝7.4Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz).
步骤5. 2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙醇按照实施例266步骤8所述工艺，从乙基{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙酸酯(步骤4)制备标题化合物.
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2.50Hz)，8.13(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝2.6，8.2Hz)，7.49(1H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，s)，4.15(1H，q，J＝5.6Hz)，3.20(2H，t，J＝5.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 2-{5-[(6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙醇(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，d，J＝2.3Hz)，8.13(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.5，8.2Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20(1H，s)，4.57(2H，t，J＝6.4Hz)，3.25(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，2.42(3H，s)，1.38(3H，t，J＝7.4Hz).
MS(ESI)m/z567[(M+H)+].
实施例2732-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯盐酸盐按照实施例240所述工艺，从2-{5-[(6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例272)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.9(1H，br.s)，8.72(1H，br.s)，8.18(1H，s)，8.03-8.07(1H，m)，7.74(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝5.1Hz)，7.39(1H，s)，4.45(2H，t，J＝6.2Hz)，3.17(2H，t，J＝6.2Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.35(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz).MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-].
实施例2742-乙基-3-(4-{2-[({[4-吡啶磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例18步骤2所述工艺，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和吡啶基-4-磺酰胺(Chern，Ji-Wang；Leu，Yu-Ling等，J.Med.Chem.，1997，40，2276.；Graham，Samuel L.；Shepard，KennethL.等，J.Med.Chem.，1989，32，2548)制备标题化合物。m.p.227.9-228.7℃ .1H-NMR(CDCl3)δ8.63(2H，d，J＝5.9Hz)，7.65(2H，d，J＝5.9Hz)，7.36(4H，s)，6.96(1H，s)，3.20(2H，br.s)，2.75(br.s，2H)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，2.53(2H，s)，2.40(3H，s)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz).MS(ESI)m/z479[(M+H)+]，477[(M-H)-].
实施例2752-乙基-3-(4-{2-[({[2-吡啶磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例18步骤2所述工艺，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和吡啶基-2-磺酰胺(Chern，Ji-Wang；Leu，Yu-Ling等，J.Med.Chem.，1997，40，2276.；Graham，Samuel L.；Shepard，KennethL.等，J.Med.Chem.，1989，32，2548)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.51(1H，br.s)，8.08(1H，br.s)，7.94(1H，br.s)，7.29(2H，s)，7.19(1H，br.s)，6.91(1H，s)，2.81(2H，br.s)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.78(3H，s)，2.49(m，2H)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz).MS(ESI)m/z479[(M+H)+]，477[(M-H)-].
实施例2762-乙基-3-(4-{2-[({[3-吡啶磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5，7-二-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例18步骤2所述工艺，从苯基2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基氨基甲酸酯(实施例18步骤1)和吡啶基-3-磺酰胺(Chern，Ji-Wang；Leu，Yu-Ling等，J.Med.Chem.，1997，40，2276.；Graham，Samuel L.；Shepard，KennethL.等，J.Med.Chem.，1989，32，2548)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.15(1H，d，J＝1.9Hz)，8.83(1H，dd，J＝1.9，5.1Hz)，8.34(1H，dd，J＝6.5Hz)，7.50(1H，dd，J＝4.9，8.1Hz)，7.12-7.23(4H，m)，6.93(1H，s)，5.92(1H，br.s)，3.51(2H，q，J＝5.9Hz)，2.86(2H，m)，2.69(3H，m)，2.66(3H，s)，2.43(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz).MS(ESI)m/z479[M+H)+]实施例2772-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-苯基}乙基-(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例243步骤2所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和2-氯苯基磺酰胺制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，8.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝3.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝4.3，8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，s)，4.29(2H，t，J＝6.2Hz)，2.94(2H，t，J＝6.5Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，1.26(H，t，J＝7.3Hz)m.p.202.4-202.8CMS (ESI)m/z586[(M+H)+]，584[(M-H)-]实施例2782-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇向1，1-二甲基-2-(4-硝基苯基)乙基乙酸酯(52mmol)的MeOH(50mL)溶液加入4N LiOH(40mL)，将混合物在50℃下搅拌2小时。除去溶剂后，将该混合物用水稀释，用EtOAc萃取(4×50mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。该粗产物经过SiO2柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(5/1)展开，得到标题化合物，为黄色的油(3.3g，33％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.17(2H，d，J＝8.9Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，2.88(2H，s)，1.63(1H，br.s)，1.25(6H，s)步骤2. 1-(4-氨基苯基)-2-甲基-2-丙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，3.61(2H，br.s)，2.65(2H，s)，1.39(1H，br.s)，1.20(6H，s)步骤3. 1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-甲基-2-丙醇按照实施例266步骤5所述工艺，从1-(4-氨基苯基)-2-甲基-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.60(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，s)，2.75(2H，s)，2.54(3H，s)，2.43(3H，s)，1.24(6H，s)步骤4. 1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-甲基-2-丙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从1-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-甲基-2-丙醇(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.10(4H，s)，6.61(1H，s)，6.33(2H，s)，3.28(1H，br.s)，2.70(2H，s)，2.37(3H，s)，2.20(3H，s)，1.22(6H，s)步骤5. 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-甲基-2-丙醇按照实施例1步骤5所述工艺，从1-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-2-甲基-2-丙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.47Hz)，6.91(1H，s)，2.87(2H，s)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，2.66(3H，s)，2.52(3H，s)，1.31(6H，s)，1.28(2H，d，J＝7.6Hz)步骤6. 2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-2-甲基-2-丙醇(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H，t，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(4H，m)，6.93(1H，s)，3.10(2H，s)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.67(3H，s)，2.54(3H，s)，2.40(3H，s)，2.42(3H，s)，1.48(6H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz)
m.p.173.5-174.0CMS(ESI)m/z521[(m+H)+]，519[(M-H)-]实施例2796-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑步骤1.(6-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)甲醇按照实施例266步骤5所述工艺，从1-(6-氨基-3-吡啶基)甲醇制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.51(1H，br.s)，9.26(1H，s)，8.60(1H，s)，8.42(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，4.75(2H，s).
步骤2.(6-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基}甲醇按照实施例28步骤2所述工艺，从(6-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)甲醇(步骤1)制备标题化合物。
MS(EI)m/z317(M+).
步骤3.{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}甲基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从(6-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基}甲醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z411(M+).
步骤4.{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}甲醇按照实施例1步骤6所述工艺，从{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}甲基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.67(1H，s)，8.19(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，s)，5.54(1H，t，J＝5.6Hz)，4.69(2H，d，J＝5.6Hz)，2.95(2H，q，J＝7.3Hz)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz).
步骤5.6-氯-1-[5-(氯甲基)-2-吡啶基]-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}甲醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.72(1H，d，J＝2.2Hz)，8.12(1H，s)，8.07(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.45-7.48(2H，m)，4.72(2H，s)，3.01(2H，q，J＝7.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6.{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙腈在室温下，向6-氯-1-[5-(氯甲基)-2-吡啶基]-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤5，550mg，1.5mmol)的DMF(5mL)与水(1mL)溶液加入KCN(470mg，7.2mmol)，然后将反应混合物搅拌2小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯/甲苯(4/1)溶液萃取(3×30mL)。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过SiO2柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)展开，得到198mg(37％)标题化合物，为橙色的油。1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，d，J＝2.6Hz)，8.13(1H，s)，8.06(1H，dd，J＝2.6，8.0Hz)，7.52(1H，d，J＝8.20Hz)，7.47(1H，s)，3.94(2H，s)，3.01(2H，q，J＝7.5Hz)，1.40(3H，t，J＝7.5Hz)步骤7. 2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙胺按照实施例270步骤5所述工艺，从{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙腈(步骤6)制备标题化合物。
MS(EI)m/z368(M+).
步骤8.6-氯-2-乙基-1-(6-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基乙基}-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙胺(步骤7)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.50(1H，s)，8.12(1H，s)，7.817(1H，d，J＝6.0Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，s)，7.24-7.37(3H，m)，7.21(1H，s)，6.771，br.s)，3.60(2H，dt，J＝6.2Hz)，2.94-3.01(4H，m)，2.37(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz).
MS(ESI)m/z566[(M+H)+]，564[(M-H)-].
实施例2802-{4-[5-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 1-(4-([(5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-甲基-2-丙醇按照实施例266步骤5所述工艺，从1-(4-氨基苯基)-2-甲基-2-丙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.70(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21-7.25(3H，m)，2.83(2H，s)，1.28(6H，s)MS(EI)m/z388(M+)步骤2. 1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-甲基-2-丙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从1-(4-{[(5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-甲基-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.10(4H，s)，6.61(1H，s)，6.33(2H，s)，3.28(1H，br.s)，2.70(2H，s)，2.37(3H，s)，2.20(3H，s)，1.22(6H，s)MS(EI)388(M+)步骤3. 1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-甲基-2-丙醇按照实施例1步骤5所述工艺，从1-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-2-甲基-2-丙醇(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，s)，2.90(2H，s)，2.80(2H，q，J＝7.3Hz)，1.36(3H，t，J＝7.3Hz)1.32(6H，s)MS(EI)m/z396(M+)步骤4. 2-{4-[5-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-2-甲基-2-丙醇(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.27(5H，m)，3.16(2H，s)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，1.47(6H，s)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)m.p.174.6-175.3CMS(ESI)m/z594[(M+H)+]，592[(M-H)-]实施例2812-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例243步骤2所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基磺酰胺制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.41(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，s)，4.45(2H，t，J＝6.9Hz)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.7Hz)，2.71(3H.s)，2.68(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.7Hz)m.p.168.3-169.0CMS(ESI)m/z587[(M+H)+]，585[(M-H)-]实施例2822-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例243步骤2所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基磺酰胺制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.41(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，s)，4.45(2H，t，J＝6.9Hz)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.7Hz)，2.71(3H，s)，2.68(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.7Hz)m.p.192.0-192.7CMS(ESI)m/z604 [(M+H)+]，602[(M-H)-]实施例283
2-{4-[5-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}丙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-(4-氨基苯基)-1-丙醇向搅拌着的2-(4-氨基苯基)丙酸乙酯(5.0g，25.9mmol，Takahashi，I.等，Heterocycles 1996，43，2343-2346)的四氢呋喃(200mL)溶液缓慢加入氢化锂铝(1.96g，51.8mmol)，将混合物在室温下搅拌14小时。在冰浴冷却下用25％氨溶液(50mL)猝灭反应混合物。滤出所得沉淀，在减压下浓缩滤液，得到3.88g(99％)标题化合物，为浅褐色浆状物。1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，3.70-3.57(4H，m)，2.90-2.78(1H，m)，1.34-1.30(1H，m)，1.22(3H，d，J＝7.1Hz).MS(EI)m/z151(M+).
步骤2. 2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-1-丙醇按照实施例266步骤5所述工艺，从2-(4-氨基苯基)-1-丙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.69(1H，br.s)，8.58(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21-7.26(3H，m)，3.77(2H，m)，3.03(1H，m)，1.41(1H，t，J＝5.7Hz)，1.33(3H，d，J＝7.1Hz)步骤3. 2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-1-丙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-1-丙醇(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.21-7.26(3H，m)，7.07(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，5.41(1H，br.s)，3.68-3.69(2H，br.s)，2.93(1H，m)，1.38(1H，br.s)，1.28(3H，d，J＝7.1Hz)步骤4. 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-丙醇按照实施例1步骤5所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)-1-丙醇(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.49(2H，d，J＝2.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，s)，3.83(2H，m)，3.11(1H，m)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)1.57(1H，m)，1.33-1.40(6H，m).
步骤5. 2-{4-[5-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[6-氯-2.-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-丙醇(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H，s)，7.904(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，s)，7.24(1H，s)，7.20(1H，s)，4.19-4.30(2H，m)，3.20(1H，m)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.43(3H，s)，1.53(3H，t，J＝7.56Hz)，1.34(3H，t，J＝6.9Hz)m.p.179.9-180.5CMS(ESI)m/z581[(M+H)+]，579[(M-H)-]实施例2842-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 1-(4-{[4-羟基-2-(甲基丙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮按照实施例266步骤5所述工艺，从1-(4-氨基苯基)-2-甲基-2-丙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，br.s)，8.83(1H，s)，7.97(1H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.40(4H，m)，2.82(2H，s)，2.58(3H，s)，1.28(6H，s)步骤2. 1-(3-氨基-4-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]氨基}苯基)乙酮按照实施例28步骤2所述工艺，从1-(4-{[4-羟基-2-(甲基丙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.46(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.4Hz)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，5.62(2H，br.s)，3.60(1H，br.s)，2.73(2H，s)，2.54(3H，s)，1.39(1H，br.s)，1.24(6H，s)步骤3. 1-{2-乙基-1-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮按照实施例1步骤5所述工艺，从1-(3-氨基-4-{[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]氨基}苯基)乙酮(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，2.96(2H，s)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，1.63(1H，br.s)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz)，1.32(6H，s)步骤4. 2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从1-{2-乙基-1-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H，s)，7.88-7.95(3H，m)，7.09-7.35(7H，m)，3.14(2H，s)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.68(3H，s)，2.40(3H，s)，1.45(6H，s)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz)m.p.103.4-104.2CMS(ESI)m/z534[(M+H)+]，532[(M-H)-]实施例2852-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯一盐酸盐按照实施例243步骤2所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，8.15(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.17-7.25(4H，m，)，4.36(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.46(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.3Hz)m.p.205.8CMS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]实施例2862-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯一盐酸盐一盐酸盐按照实施例240所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例285)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，s)，8.49(1H，s)，8.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，d，J＝6.8Hz)，7.53(2H，br.s)，7.41(3H，br.s)，4.38(2H，t，J＝5.9Hz)，3.21(2H，br.s)，3.07(2H，t，J＝5.9Hz)，2.47(3H，s)，1.51(3H，br.s)m.p.200.2CMS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]实施例2872-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1.苄基乙基2-(6-硝基-3-吡啶基)丙二酸酯向5-溴-2-硝基吡啶(8.66g，42.7mmol)与丙二酸苄基乙基酯(9.50g，42.7mmol)在四氢呋喃(160mL)与二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物加入K2CO3(5.90g，42.7mmol)，在回流温度下搅拌20小时。浆混合物用水(1L)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到5.26g标题化合物，为橙色的油。1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝2.2Hz)，8.26(1H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.29-7.38(5H，m)，5.22(2H，d，J＝3.6Hz)，4.84(1H，s)，4.22(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz).
步骤2.乙基(6-硝基-3-吡啶基)乙酸酯向苄基乙基2-(6-硝基-3-吡啶基)丙二酸酯(5.26g，15.3mmol)的乙醇溶液加入披钯碳(530mg)，在室温氢气氛下搅拌6小时。通过C盐垫滤出催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物，为黄褐色油。1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，d，J＝1.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.48(1H，d，J＝8.4Hz)，4.42(2H，br.s)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，3.46(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz).
步骤3. 2-(6-氨基-3-吡啶基)乙醇向乙基(6-硝基-3-吡啶基)乙酸酯(468mg，2.60mmol)的四氢呋喃溶液加入LiAlH4，在室温下搅拌2小时。用饱和25％NH3水溶液猝灭反应，除去沉淀。浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色的油。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，d，J＝2.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.6Hz)，6.37(1H，d，J＝2.6，8.1Hz)，5.63(2H，br.s)，3.49(2H，t，J＝7.3Hz)，2.51(2H，t，J＝7.3Hz).
MS(EI)m/z138(M+).
步骤4.(6-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从2-(6-氨基-3-吡啶基)乙醇(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.49(1H，s)，8.32(1H，d，J＝2.2Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.36(1Hs)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，3.91(2H，t，J＝6.5Hz)，2.89(2H，t，J＝6.5Hz)MS(EI)m/z361(M+).步骤5.(6-{[(2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从(6-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)m/z331(M+).
步骤6. 2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基丙酸酯向(6-{[(2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)乙醇(787mg，2.37mmol，步骤5)加入丙酸和丙酸酐，在120℃下搅拌15小时。用NaOH猝灭混合物，用二氯甲烷萃取(3×30mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到5.26g标题化合物，为橙色的油。1H-NMR(CDCl3)δ8.58(1H，d，J＝1.9Hz)，8.12(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，7.45(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8.1Hz)，4.40(2H，t，J＝6.8Hz)，4-12(2H，q，J＝7.3Hz)，3.10(2H，t，J＝6.5Hz)，2.99(2H，q，J＝7.6Hz)，2.29-2.44(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.4Hz)，1.15(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙醇按照实施例266步骤8所述工艺，从2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基丙酸酯(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，d，J＝2.3Hz)，8.11(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，7.45(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，4.01(1H，t，J＝6.2Hz)，3.72-3.77(2H，m)，2.94-3.04(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤6. 2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙醇(步骤5)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝1.9Hz)，8.08(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.4，8.1Hz)，7.29-7.42(4H，m)，7.20(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.2Hz)，3.00(2H，t，J＝6.2Hz)，2.93(2H，t，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz).
MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-].
实施例2882-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯一盐酸盐按照实施例240所述工艺，从2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例287)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H，br.s)，8.49(1H，br.s)，8.12(1H，br.s)，7.82(2H，br.s)，7.65(1H，br.s)，7.25-7.28(2H，m)，4.40(2H，br.s)，3.35(1H，s)，3.12(2H，br.s)，2.41(3H，s)，2.43(3H，s)，1.53(3H，br.s).MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-].
实施例2892-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-5-异喹啉磺酰基氨基甲酸酯按照实施例243步骤2所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和5-异喹啉磺酰胺制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.39(1H，s)，8.70(2H，t，J＝6.3Hz)，8.43(1H，d，J＝6.2Hz)，8.29(1H，d，J＝8.1Hz)，8.12(1H，s，)，7.78(1H，t，J＝7.6Hz)，7.16-7.33(5H，m)，4.32(2H，t，J＝6.9Hz)，2.97(2H，t，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.4Hz)，1.346(3H，t，J＝7.4Hz)MS(ESI)m/z603[(M+H)+]，601[(M-H)-]
实施例2902-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-乙基-5-喹啉基磺酰基氨基甲酸酯。
按照实施例243步骤2所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-乙基-4-(甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯和5-喹啉基磺酰胺制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝8.6Hz)，8.20-8.25(2H，m)，8.13(1H，s)，8.12(1H，s，)，7.81-7.91(2H，m)，7.68-7.72(1H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.12-7.16(3H，m)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，2.98(2H，t，J＝6.3Hz)，2.74(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz).MS(ESI)m/z567[(M+H)+]，565[(M-H)-]实施例2912-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺酰基氨基甲酸酯按照实施例243步骤2所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，dd，J＝1.2，7.5Hz)，8.12(1H，s)，87.58(2H，t，J＝8.3Hz)，7.12-7.24(6H，m)，4.30(2H，t，J＝6.8Hz)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)m.p.203.4CMS(ESI)m/z645[(M+H)+]，643[(M-H)-]实施例2922-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例243步骤2所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰胺制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.72(1H，d，J＝1.5Hz)，7.55(1H，d，J＝1.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.78(3H，s)，3.04(2H，d，J＝6.8Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)
m.p.204.3CMS(ESI)m/z556[(M+H)+]，554[(M-H)-]实施例2932-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯-盐酸盐按照实施例240所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例292)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z556[(M+H)+]，554[(M-H)-]实施例2942-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例243步骤2所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基苯基碳酸酯和1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基磺酰胺制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.63(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19(1H，s)，4.37(2H，T，J＝6.8Hz)，3.64(3H，s)，3.04(2H，d，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)m.p.221.2CMS(ESI)m/z570[(M+H)+]，568[(M-H)-]实施例2952-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯二盐酸盐按照实施例240所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基-(1，2-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例294)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z570[(M+H)+]，568[(M-H)-]实施例296
2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙醇按照实施例236步骤1所述工艺，从4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.15(1H，br.s)，7.77(3H，s)，7.35(2H，d，J＝7.7Hz)，7.25(2H，d，J＝7.7Hz)，7.02(1H，s)，6.53(1H，s)，4.75(2H，t，J＝4.8Hz)，3.71(2H，q，J＝6.8Hz)，2.81(1H，t，J＝6.6Hz)，258(3H，s)，2.42(3H，s)步骤2. 2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.14(1H，br.s)，7.69-7.78(3H，m)，7.21-7.43(6H，m)，7.02(1H，s)，6.52(1H，s)，4.18(2H，t，J＝6.4Hz)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.58(2H，s)，2.41(3H，s)，2.32(3H，s)MS(ESI)m/z531(MH+)，529([M-H]-)实施例2972-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯，钠盐按照实施例2所述工艺，从2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例296)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.85(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，6.60(1H，s)，3.87(2H，dt，J＝6.2，6.4Hz)，2.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56(3H，s)，2.46(3H，s)，1.40(1H，t，J＝6.2Hz).MS(ESI)m/z531(MH+)，529([M-H)-]实施例298
N-{[(2-[4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1. 3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例28步骤2所述工艺，从2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙醇(实施例297步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ13.15(1H，s)，7.77(2H，br.s)，7.43(2H，br.s)，7.20(2H，br.s)，7.04(1H，s)，6.54(H，br.s)，3.96(2H，t，J＝6.8Hz)，3.15(2H，tmJ＝6.8Hz)，2.60(3H，s)，2.30(3H，s).
步骤2. 3-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶按照实施例1步骤5所述工艺，从3-[4-(2-氯乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.15(1H，br.s)，9.85(1H，br.s)，7.76(1H，br.s)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，s)，6.53(1H，s)，3.69(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.8Hz)，2.58(3H，s)，2.42(3H，s)，MS(EI)m/z358(M+).步骤3. 2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙胺按照实施例1步骤6所述工艺，从3-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.83(1H，br.s)，7.68(2H，br.s)，7.23-7.43(5H，m)，7.04(1H，s)，5.75(1H，s)，2.68-2.90(4H，m)，2.59(3H，s)，2.42(3H，s)，MS(EI)m/z332(M+).
步骤4.N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺按照实施例1步骤7所述工艺，从2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙胺(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，br.s)，7.20-7.35(6H，m)，7.08(1H，s)，6.20(1H，br.s)，3.42(2H，t，J＝6.8Hz)，2.84(2H，t，J＝6.9Hz)，2.68(2H，s)，2.50(3H，s)，2.34(3H，s)MS(ESI)m/z530(MH+)，528([M-H]-)实施例2992-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 4-氯-2-甲基-5-硝基苄腈在0℃下，分批向4-氯-2-甲基-5-硝基苄腈(10g，66mmol)的浓H2SO4溶液加入KNO3(7.0g，69.3mmol)，然后将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后将其倒入冰中，用EtOAc萃取。合并萃取液，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。过滤收集所得沉淀，用乙醚洗涤，在减压下干燥，得到5.5g(42％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.19(1H，s)，7.57(1H，s)，2.64(3H，s).
步骤2. 4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-2-甲基-5-硝基苄腈按照实施例1步骤3所述工艺，从3-溴-6-氯-2，4-二甲基-5-硝基吡啶(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.76(1H，br.s)，8.51(1H，s)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，s)，3.94(2H，dd，J＝11.7，6.2Hz)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，2.42(3H，s)步骤3.5-氨基-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-2-甲基苄腈按照实施例1步骤4所述工艺，从2-{4-[(5-溴-4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.19(1h，d，J＝8.4Hz)，6.94-7.00(4H，m)，5.59(1H，br.s)，3.84-3.90(2H，m)，3.50(2H，br.s)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.37(3H，s).
步骤5. 2-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-5-溴-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(EI)mlz361(M+)步骤6. 2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-腈按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基2-甲基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，s)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)步骤7. 2-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，6.96(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.7Hz)，2.57(3H，s)，2.44(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)实施例300N-[({2-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]4-甲基苯磺酰胺步骤1. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-腈按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙醇(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，6.96-6.98(1H，m)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.58(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤2. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-腈按照实施例1步骤8所述工艺，从6-溴-3-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(步骤7)制备标题化合物。
MS(EI)m/z412(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，6.95(1H，s)，3.63(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.57(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤3. 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-5-腈按照实施例1步骤9所述工艺，从2-[4-(6-溴-2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基叠氮化物(步骤8)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，s)，6.60(2H，br.s)，3.32-3.00(5H，m)，2.65(3H，s)，2.48(3H，s)，1.31(6H，d，J＝6.8Hz).
步骤4.N-[({2-[4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]4-甲基苯磺酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从[4-(2-异丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙胺(步骤9)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.32(4H，m)，6.95(1H，m)，3.56-3.63(2H，m)，2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，q，J＝7.7Hz)，2.54(3H，s)，2.41(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz)实施例3012-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐步骤1.2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶向搅拌着的N-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(300mg，0.66mmol)的THF(6mL)溶液加入BrCN(175mg，1.65mmol)的水(2mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤。在真空中浓缩后，残余物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH＝10/1)，得到224mg(71％)标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.82(1H，s)，8.54(2H，s)，7.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51-7.40(6H，m)，7.06(1H，s)，6.91(1H，t，J＝5.5Hz)，3.29-3.24(2H，m)，2.80-2.76(2H，m)，2.48(3H，s)，2.38(3H，s)，2.36(3H，s)MS(ESI)m/z479([M+H]+)，477([M-H]-)步骤2. 2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐按照实施例240所述工艺，从2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶制备标题化合物。
MS(ESI)m/z479([M+H]+)，477([M-H]-)实施例3025，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将N-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(110mg，0.24mmol)、二-2-吡啶基硫代碳酸酯(68mg，0.29mmol)与THF(5mL)的混合物在室温下搅拌3天。将混合物用CH2Cl2稀释，用0.1M HCl和盐水洗涤。有机部分经MgSO4干燥，过滤。除去溶剂，得到N-[(2-{4-[(5，7-二甲基-2-硫烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺[MS(ESI)m/z496([M+H]+)，494([M-H]-)]。将其溶于THF(2mL)，然后在室温下向混合物加入1M NaOMe的MeOH溶液(0.49mL)和MeI(45μl，0.73mmol)。1小时后，在真空中蒸发混合物，残余物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH＝10/1)，得到31mg(25％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22-7.16(4H，m)，6.88(1H，s)，6.02(1H，t，J＝5.6Hz)，3.51-3.45(2H，m)，2.83(2h，t，J＝6.2Hz)，2.67(3H，s)，2.62(3H，s)，2.42(3H，s)，2.417(3H，s)MS(ESI)m/z510([M+H]+)，508([M-H]-)实施例3035，7-二甲基-2-(甲氨基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基]苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶将N-{[(2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(300mg，0.66mmol)、异硫氰酸甲酯(56μl，0.86mmol)与THF(6mL)的混合物在室温下搅拌3天。除去溶剂，得到N-{[(2-{4-[(4，6-二甲基-{[(甲氨基)硫代羰基]氨基}-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺[MS(ESI)m/z527([M+H]+)，525([M-H]-)]。将其溶于MeCN(4mL)，在0℃下用MeI(54μl)处理20小时。在减压下浓缩后，残余物经过制备型TLC纯化(EtOAc/EtOH＝20/1)，得到170mg(52％)标题化合物。1H-NMR(CD3OD)δ7.72(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(4H，d，J＝7.9Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，6.70(1H，s)，3.28(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(3H，s)，2.72(2H，t，J＝7.0Hz)，2.41(3H，s)，2.26(3H，s)，2.24(3H，s)MS(ESI)m/z493([M+H]+)，491([M-H]-)实施例3045，7-二甲基-2-(甲氨基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶一盐酸盐按照实施例240所述工艺，从5，7-二甲基-2-(甲氨基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶制备标题化合物。
MS(ESI)m/z493([M+H]+)，491([M-H]-)实施例305
N-[5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]乙酰胺在室温下，将2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[([[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(73mg)用吡啶(1mL)和Ac2O(0.2mL)处理3小时。在真空中蒸发后，残余物经过制备型TLC纯化(己烷/丙酮＝1/1)，得到4mg(5％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34-7.22(7H，m)，7.04(1H，s)，6.30(1H，br.s)，3.51-3.48(2H，m)，2.87-2.83(2H，m)，2.66(3H，s)，2.53(3H，s)，2.42(3H，s)，2.26(3H，s)，MS(ESI)m/z521([M+H]+)，519([M-H]-)实施例3065，7-二甲基-2-(二甲氨基)-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在室温下，向搅拌着的2-氨基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(70mg)的THF(1mL)溶液加入NaH(21mg，0.88mol)。10分钟后，向混合物加入MeI(27μl)，在室温下搅拌2天。将混合物倒入冰水中，用CH2Cl2萃取，有机部分经MgSO4干燥，然后过滤。蒸发除去溶剂后，残余物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH＝10/1)，得到27mg(36％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.24(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，s)，6.04(1H，t，J＝5.7Hz)，3.50-3.44(2H，m)，2.78(2H，t，J＝6.3Hz)，2.71(6H，s)，2.55(3H，s)，2.41(3H， s)，2.34(3H，s)MS(ESI)m/z507([M+H]+)，505([M-H]-)实施例3072-[4-(2-氨基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[(4，6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.55(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，6.54(1H，s)，4.28(2H，t，J＝7.0Hz)，2.88(2H，t，J＝7.0Hz)，2.55(3H，s)，2.43(6H，s)MS(ESI)m/z485([M+H]+，483([M-H]-)步骤2. 2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例1步骤4所述工艺，从2-{4-[(4，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz)，6.66(1H，s)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，t，J＝6.6Hz)，2.39(3H，s)，2.37(3H，s)，2.22(3H，s)MS(ESI)m/z455([M+H]+)，453([M-H]-)步骤3. 2-[4-(2-氨基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例127所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42-7.35(6H，m)，6.78(1H，s)，6.61(1H，br.s)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(2H，d，J＝6.6Hz)，2.373(3H，s)，2.365(3H，s)，2.32(3H，s)MS(ESI)m/z480([M+H]+)，478([M-H]-)实施例3082-{4-[5，7-二甲基-2-(甲氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例129所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯制备标题化合物。1H-NMR(DMDO-d6)δ7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43-7.33(7H，m)，6.77(1H，s)，6.43(1H，br.s)，4.25(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(3H，s)，2.41(3H，s)，2.37(3H，s)，2.31(3H，s)MS(ESI)m/z494([M+H]+)，492([M-H]-)实施例3092-{4-[5，7-二甲基-2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例128步骤所述工艺，从2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.22(6H，m)，6.88(1H，s)，4.32(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.72(3H，s)，2.62(3H，s)，2.48(3H，s)，2.41(3H，s)MS(ESI)m/z511([M+H]+)，509([M-H]-)实施例3102-{4-[5，7-二甲基-2-(甲磺酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯在室温下，向搅拌着的2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲硫基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(100mg，0.20mmol)的AcOH(1mL)溶液加入KMnO4(62mg，0.39mmol)的水(2mL)溶液。1小时后，将混合物倒入冰-饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤。在真空中浓缩后，残余物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH＝10/1)，得到70mg(66％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34-7.26(4H，m)，7.08(1H，s)，4.35(2H，t，J＝6.7Hz)，3.45(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，2.68(3H，s)，2.55(3H，s)，2.42(3H，s)MS(ESI)m/z543([M+H]+)，541([M-H]-)
实施例3115-乙酰基-2-(甲氨基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例129步骤所述工艺，从N-{[(2-{4-[(4-乙酰基-2-氨基苯基)氨基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H，s)，7.75-7.66(3H，m)，7.38-7.26(6H，m)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，6.60(1H，br.s)，3.55(2H，dd，J＝12.5和6.6Hz)，3.08(3H，s)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.61(3H，s)，2.38(3H，s)MS(ESI)m/z506([M+H+])，504([M-H]-)实施例3122-{4-[6-氯-2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[6-氯-2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例138所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，dd，J＝2.2和0.7Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.5和1.7Hz)，8.23(1H，s)，8.01-7.97(1H，m)，7.45(2H，dd，J＝6.5和2.2Hz)，7.37-7.24(7H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)MS(ESI)m/z418([M+H]+)，476([M+CF3CO2]-)步骤2. 2-{4-[6-氯-2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.73(1H，dd，J＝4.9和1.8Hz)，8.40-8.36(1H，m)，8.23(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝2.2和0.7Hz)，7.84-7.80(2H，m)，7.49-7.43(2H，m)，7.31-7.17(6H，m)，4.44(2H，t，J＝6.2Hz)，3.02(2H，t，J＝6.2Hz)，2.41(3H，s)MS(ESI)m/z615([M+H]+)，613([M-H]-)
实施例3132-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例138步骤所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.60(2H，dd，J＝4.6和1.7Hz)，8.25(1H，s)，7.49-7.44(4H，m)，7.37(1H，s)，7.27-7.23(2H，m)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)MS(ESI)m/z418([M+H]+)，476([M+CF3CO2]-)步骤2. 2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.60(2H，dd，J＝4.8和1.5Hz)，8.27(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.18(9H，m)，4.39(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.4Hz)，2.40(3H，s)MS(ESI)m/z615([M+H]+)，613([M-H]-)实施例3142-{4-[6-氯-2-(2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[6-氯-2-(2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例138步骤所述工艺，从2-(4-{[(2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.22(1H，s)，7.47(1H，s)，7.33-7.10(8H，m)，3.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，2.20(3H，s)MS(ESI)m/z431([M+H]+)步骤2. 2-{4-[6-氯-2-(2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-(2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46(1H，s)，7.35-7.09(8H，m)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，4.27(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(2H，t，.J＝6.8Hz)，2.41(3H，s)，2.11(3H，s)MS(ESI)m/z628([M+H]+)，489([M+CH3CO2]-)实施例3152-{4-[6-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[6-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例138所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，s)，7.75(1H，d，J＝3.1Hz)，7.47-7.45(3H，m)，7.36-7.27(3H，m)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.4Hz)MS(ESI)m/z424([M+H]+)，482([M+CH3CO2]-)步骤2. 2-{4-[6-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝3.1Hz)，7.46(1H，d，J＝3.1Hz)，7.38-7.26(7H，m)，4.40(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，T，J＝6.8Hz)，2.42(3H，s)MS(ESI)m/z621([M+H]+)，619([M-H]-)实施例3162-{4-[6-氯-2-(1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[6-氯-2-(1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例138所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3/CD3OD＝4/1)δ8.09(1H，s)，7.65(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25(1H，s)，6.91(1H，s)，3.93(2H，t，J＝6.4Hz)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)MS(ESI)m/z407([M+H]+)，405([M-H]-)步骤2. 2-{4-[6-氯-2-(1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-(1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇制备标题化合物。
MS(ESI)m/z604([M+H]+)，602([M-H]-)实施例3172-[4-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 4-(2-羟基乙基)苯基代硼酸在-78℃下，历经30分钟向搅拌着的4-溴苯乙醇(5.00g，24.9mmol)的THF(80mL)溶液加入1.5M n-BuLi的己烷溶液(39.8mL，59.7mmol)。1小时后，在-78℃下向混合物缓慢加入B(OiPr)3(8.61mL，37.3mmol)的THF(20mL)溶液。将所得混合物温热至室温，用2M HCl(100mL)处理1小时。将其用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥，然后过滤。在真空中蒸发后，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH＝20/1洗脱，得到2.61g(63％)标题化合物。1H-NMR(CD3OD)δ7.64-7.48(2H，m)，7.19-7.13(2H，m)，3.70(2H，t，J＝7.2Hz)，2.77(2H，t，J＝7.2Hz)MS(ESI)m/z165([M-H]-)步骤2. 4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氧基]乙基}苯基代硼酸在室温下，将4-(2-羟基乙基)苯基代硼酸(1.00g，6.02mmol)用pTsNCO(1.01mL，6.63mmol)和吡啶(90mL)处理2小时。将混合物倒入冰-2M HCl中，用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤。除去溶剂后，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH＝20/1洗脱，得到2.20g(quant.)标题化合物。1H-NMR(DMSO-d3)δ11.95(1H，br.s)，7.97(1H，s)，7.75-7.67(2H，m)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝7.7Hz)，4.18(2H，t，J＝6.6Hz)，2.81(2H，t，J＝6.6Hz)，2.40(3H，s)MS(ESI)m/z381([M+NH4]+)，362([M-H]-)步骤3. 2-[4-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯将4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氧基]乙基}苯基代硼酸(100mg，0.28mmol)、5，6-二甲基苯并咪唑(40mg，0.28mmol)、Cu(OAc)2(60mg，0.33mmol)、三乙胺(115μl，0.83mmol)、MS4A(100mg)与CH2Cl2(4mL)的混合物在室温下搅拌1周。通过C盐垫过滤后，将滤液用CH2Cl2稀释，用水洗涤。有机部分经MgSO4干燥，过滤。在减压下浓缩后，残余物经过制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH＝10/1)，得到28mg(22％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(1H，s)，7.57(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，s)，7.01(2H，d，J＝8.4 Hz)，4.39(2H，t，J＝6.1Hz)，2.94(2H，t，J＝6.1Hz)，2.42(3H，s)，2.39(3H，s)，2.26(3H，s)MS(ESD m/z464([M+H]+)，462([M-H]-)实施例3186-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈按照实施例1步骤7所述工艺，从6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈(实施例111步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.22(2H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，
t，J＝7.5Hz).
步骤2. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈按照实施例1步骤8所述工艺，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ 8.07(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，s)，3.64(2H，t，J＝7.0Hz)，3.04(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤3. 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，s)，3.09(2H，t，J＝7.1Hz)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤4. 6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤3)制备标题化合物。mp 219-224C；IR(KBr)v3388，2229，1708，1618，1514，1466，1344，1161，1089cm-1.MS(ESI)m/z 522(M+H)+，520(M-H)-；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.38(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.49(6H，m)，7.32(1H，s)，6.53(1H，br.s)，3.26-3.28(2H，m)，2.69-2.81(4H，m)，2.35(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例3196-氯-5-(二甲氨基)-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1.N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺在0℃下，将6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基胺(实施例110步骤6，100mg，0.3mmol)与NaBH4(153mg，4mmol)在THF(5mL)中的混合物加入到38％甲醛(0.5mL，5.6mmol)与3M H2SO4水溶液(0.4mL，0.12mmol)的混合物中。将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶2)洗脱，得到48mg(46％)标题化合物，为白色固体。MS(EI)m/z361(M+).1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤2.N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺按照实施例1步骤8所述工艺，从N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(2H，t，J＝7.6Hz).
步骤3.N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺按照实施例37步骤7所述工艺，从N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.13(1H，s)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，2.87(2H，t，J＝6.9Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤4.6-氯-5-(二甲氨基)-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N，N-二甲基胺(步骤3)制备标题化合物。m.p.108-114C.MS(ESI)m/z540(MH+)，538([M-H]-).1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，＝8.0Hz)，7.54(1H，s)，7.25-7.39(6H，m)，7.11(1H，s)，6.73(1H，br.s)，3.58(2H，q，J＝6.9Hz)，2.94(2H，t，J＝6.9Hz)，2.71-2.82(8H，m)，2.40(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例3206-氯-2-乙基-5-(甲氨基)-1-(4-{2-[([[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲酰胺在0℃氮下，向乙酸酐(0.14mL)的THF(5mL)溶液加入甲酸(0.06mL，1.65mmol)，将混合物在60℃下搅拌2小时。然后将混合物再次冷却至0℃，加入6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基胺(实施例110步骤6，100mg，0.3mmol)的THF(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。在减压下除去挥发性组分，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)。将有机层用2N NaOH水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶10)洗脱，得到68mg(67％)标题化合物，为淡黄色固体。MS(EI)m/z361(M+).1H-NMR(CDCl3)δ8.53-8.76(1H，br.s)，7.66(1H，s)，7.44-7.48(2H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.18(1H，s)，3.83(2H，t，J＝6.9Hz)，3.20(2H，t，J＝6.9Hz)，2.78(2H，q，J＝7.4Hz)，1.32-1.39(3H，m).
步骤2.N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-甲基胺在室温氮下，向(6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲酰胺(步骤1，112mg，0.3mmol)的THF(15mL)溶液加入Me2SBH3(0.07mL，0.77mmol)。将混合物回流1小时。然后将混合物冷却至室温，加入甲醇(3mL)和2N HCl水溶液(12mL)。将混合物在70℃下搅拌30分钟。在减压下除去挥发性组分，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱，得到93mg(87％)标题化合物，为白色固体。MS(EI)m/z347(M+).1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.04(1H，s)，7.03(1H，s)，3.81(2H，t，J＝6.9Hz)，3.18(2H，t，J＝6.9Hz)，2.95(3H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤3.N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基胺按照实施例1步骤8所述工艺，从N-{6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基胺(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04-7.03(2H，m)，4.19(1H，br.s)，3.61(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(3H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤4.N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基胺按照实施例37步骤7所述工艺，从N-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基胺(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，7.03(1H，s)，3.64(2H，br.s)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，2.94-2.99(5H，m)，2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5. 6-氯-2-乙基-5-(甲氨基)-1-(4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从N-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-N-甲基胺(步骤4)制备标题化合物。m.p.95-100C.MS(ESI)m/z526(MH+)，524([M-H]-).1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.36(7H，m)，7.03(1H，s)，3.57(2H，t，J＝6.6Hz)，2.89-2.94(5H，m)，2.73(2H，q，J＝7.4Hz)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例3214-氰基-2-乙基-1-(4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 3-氯-2-硝基苯甲酰胺将3-氯-2-硝基苯甲酸(1g，4.9mmol)与亚硫酰氯(9mL)的混合物在80℃下搅拌1小时。在减压下除去亚硫酰氯，将残余物溶于二氯甲烷(15mL)。将混合物冷却至0℃，滴加30％氨水(2mL)。将混合物在0℃下搅拌25分钟。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层用饱和Na2CO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，得到1.2g(quant.)标题化合物，为淡橙色固体。1H-NMR(CDCl3)δ7.68-7.92(3H，m).
步骤2. 3-氯-2-硝基苄腈在室温下，向3-氯-2-硝基苯甲酰胺(步骤1，1.2g，4.9mmol)的DMF(8mL)溶液滴加亚硫酰氯(2mL，24.8mmol)的D)MF(3mL)溶液。将混合物在120℃下搅拌2.5小时。将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩。残余物经过快速色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1/1∶2)洗脱，得到1g(quant.)标题化合物，为淡黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ7.61-7.68(1H，m)，7.74-7.78(2H，m).
步骤3. 2-[4-(3-氰基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从3-氯-2-硝基苄腈(步骤2)和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。
MS(EI)m/z283(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ9.37(1H，br.s)，7.15-7.41(7H，m)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤4. 2-氨基-3-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]苄腈按照实施例40步骤2所述工艺，从2-[4-(3-氰基-2-硝基苯胺基)苯基]乙醇(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z253(M+).1H-NMR(CDCl3)δ7.22-7.28(2H，m)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，6.69-6.75(3H，m)，5.13(1H，br.s)，4.54(2H，br.s)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤5. 2-[4-(4-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-氨基-3-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]苄腈(步骤4)制备标题化合物。
TLC，Rf＝0.6，己烷∶乙酸乙酯(1∶1).
步骤6. 2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-腈按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(4-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。MS(EI)m/z291(M+).1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H，d，J＝6.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19-7.32(4H，m)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.86(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-腈按照实施例1步骤7所述工艺，从2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-腈(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.72(1H，dd，J＝1.2Hz，7.4Hz)，7.51-7.60(4H，m)，7.30-7.42(2H，m)，3.97(2H，t，J＝7.0Hz)，3.18(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤8. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-腈按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-腈(步骤7)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.59(1 H，dd，J＝1.2Hz，7.3Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19-7.32(4H，m)，3.63(2H，t，J＝6.6Hz)，3.03(2H，t，J＝6.6Hz)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤9. 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-腈按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-(2-叠氯基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-腈(步骤8)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H，dd，J＝1.3Hz，7.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19-7.32(4H，m)，3.08(2H，t，J＝6.7Hz)，2.8 1-2.93(4H，m)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)..
步骤10. 4-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-腈(步骤9)制备标题化合物。
m.p.95-103C.
IR(KBr)v2225，1676，1516，1433，1340，1161，1091，794，663cm-1.
MS(ESI)m/z488(MH+)，486([M-H]-).
1H-NMR(CDCl3)δ7.72(2H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，d，J＝7.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18-7.32(6H，m)，6.72(1H，br.s)，3.57(2H，t，J＝7.1Hz)，2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，2.85(2H，q，J＝7.6Hz)，2.41(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例3222-乙基-1-(4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺步骤1. 2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇在0℃下，向搅拌着的2-{4-[(3-氨基-4，6-二甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}乙醇(步骤4，820mg，3.3mmol)的甲苯(30mL)悬液滴加丙酰氯(630mg，6.8mmol)，将反应混合物回流1.5小时。冷却后，将混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用2N NaOH水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，将残余物溶于THF(20mL)和甲醇(20mL)。向混合物加入4NLiOH水溶液(10mL)，在室温下搅拌14小时。蒸发混合物。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用水(50mL)洗涤。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶2/1∶5/0∶1)洗脱，得到260mg(26％)标题化合物，为白色固体。
MS(EI)m/z309(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，br.s)，8.13(1H，dd，J＝2.0Hz，7.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.31(4H，m)，5.99(1H，br.s)，4.00(2H，t，J＝6.4Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤2. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺按照实施例1步骤7所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(1H，br.s)，7.81-7.91(1H，m)，7.79(1H，br.s)，7.49-7.60(4H，m)，7.24-7.33(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6.8Hz)，3.18(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤3. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(1H，br.s)，7.89(1H，d，J＝7.3Hz)，7.79(1H，br.s)，7.51-7.59(4H，m)，7.22-7.33(2H，m)，3.68(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤4. 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(1H，br.s)，7.89(1H，d，J＝6.5Hz)，7.81(1H，br.s)，7.48-7.49(4H，m)，7.26-7.30(2H，m)，2.77-2.89(6H，m)，1.28(3H，t，J＝6.4Hz).
步骤5. 2-乙基-1-(4-[2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(步骤4)制备标题化合物。m.p.208-214C.IR(KBr)v3336，1664，1589，1508，1406，1342，1168，976cm-1.MS(ESI)m/z506(MH+)，504([M-H]-).1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(1H，br.s)，7.89(1H，dd，J＝1.3Hz，7.2Hz)，7.75-7.79(3H，m)，7.22-7.49(8H，m)，6.54(1H，br.s)，2.75-2.83(4H，m)，2.35(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例3236-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑步骤1. 1，5-二氯-2-(甲亚磺酰基)-4-硝基苯在冰水浴下，向(2，4-二氯苯基)甲基砜(Ono Mitsunori，Nakamura Yoshisada，Sato Shingo，Itoh Isamu，Chem.Lett，1988，395-398.；3.33g，16mmol)与硫酸(浓，14mL)的混合物滴加硫酸(4mL)与硝酸(发烟，2mL)的混合物。将混合物在55℃下搅拌1小时。将混合物倒在冰水上，用6N NaOH水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1/1∶1)洗脱，得到3g(74％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H，s)，7.65(1H，s)，2.89(3H，s).
步骤2. 1，5-二氯-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯向1，5-二氯-2-(甲亚磺酰基)-4-硝基苯(1.0g，3.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入3-氯过苯甲酸(1.7g，9.8mmol)。将混合物在室温氮下搅拌3小时。向混合物加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物经过快速色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到1g(100％)标题化合物，为白色固体。
MS(EI)m/z269(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ8.68(1H，s)，7.81(1H，s)，3.30(3H，s).
步骤3. 2-{4-[5-氯-4-(甲磺酰基)-2-硝基苯胺基]苯基}乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从1，5-二氯-2-(甲磺酰基)-4-硝基苯(步骤2)和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。MS(EI)m/z370(M+)1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H，br.s)，8.99(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(1H，s)，3.94(2H，t，J＝6.2Hz)，3.25(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.2Hz).
步骤4. 2-{4-[2-氨基-5-氯-4-(甲磺酰基)苯胺基]苯基}乙醇按照实施例40步骤2所述工艺，从2-{4-[5-氯-4-(甲磺酰基)-2-硝基苯胺基]苯基}乙醇(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z340(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，5.71(1H，br.s)，3.88(2H，t，J＝6.4Hz)，3.67(2H，br.s)，3.22(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤5. 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[2-氨基-5-氯-4-(甲磺酰基)苯胺基]苯基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。
TLC，Rf＝0.7，己烷∶乙酸乙酯(1∶2).
步骤6. 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。MS(EI)m/z378(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，s)，3.97-4.04(2H，m)，3.29(3H，s)，3.03(2H，t，J＝6.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基砜按照实施例1步骤7所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤6)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.29(3H，s)，3.22(2H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤8. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基砜按照实施例1步骤8所述工艺，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基砜(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，s)，3.64(2H，t，J＝6.9Hz)，3.29(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤9.2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基甲基砜(步骤8)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，3.29(3H，s)，3.10(2H，t，J＝7.1Hz)，2.90(2H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤10.6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺(步骤9)制备标题化合物。
m.p.105-118C.
IR(KBr)v2879，1676，1518，1458，1309，1142，1089，993cm-1.
MS(ESI)m/z575(MH+)，573([M-H]-).
1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.33(4H，m)，7.21(1H，s)，6.69(1H，br.s)，3.55-3.62(2H，m)，3.29(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(3H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例3246-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑，钠盐按照实施例2所述工艺，从6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑(实施例323)制备标题化合物。
m.p.175-183C.
IR(KBr)v3375，1604，1516，1458，1139，1083，993cm-1.
实施例3252-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(实施例323步骤6)制备标题化合物。m.p.105-110C.IR(KBr)v1751，1517，1458，1309，1163，1141，1089cm-1.MS(ESI)m/z576(MH+)，574([M-H]-).1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H，s)，7.91-7.94(2H，m)，7.21-7.43(7H，m)，4.40(2H，br.s)，3.31(3H，s)，3.05(2H，br.s)，2.78-2.81(2H，m)，2.44(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例3265-(氨基磺酰基)-6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑步骤1. 2，4-二氯-5-硝基苯磺酰氯在冰水浴下，向2，4-二氯硝基苯(10g，52mmol)滴加ClSO3H(8mL，120mmol)。将混合物在130℃下搅拌26小时。将混合物冷却至室温，倒在冰水上。过滤收集所得沉淀，在减压下干燥，得到9g(60％)标题化合物，为褐色固体。
MS(EI)m/z290(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，s)，7.90(1H，s).
步骤2.N-(叔丁基)-2，4-二氯-5-硝基苯磺酰胺按照实施例87步骤1所述工艺，从2，4-二氯-5-硝基苯磺酰氯(步骤1)和叔丁胺制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.65(1H，s)，7.74(1H，s)，5.01(1H，br.s)，1.27(9H，s).
步骤3.N-(叔丁基)-2-氯-4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-5-硝基苯磺酰胺按照实施例162步骤1所述工艺，从N-(叔丁基)-2，4-二氯-5-硝基苯磺酰胺(步骤2)和4-氨基苯基乙醇制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.72(1H，br.s)，8.95(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(1H，s)，4.79(1H，br.s)，3.90-3.96(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.4 Hz)，1.26(9H，s).
步骤4. 5-氨基-N-(叔丁基)-2-氯-4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]苯磺酰胺按照实施例40步骤2所述工艺，从N-(叔丁基)-2-氯-4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-5-硝基苯磺酰胺(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z397(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.51(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.4Hz)，5.22(1H，br.s)，4.89(1H，br.s)，3.87(2H，t，J＝6.4Hz)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，1.23(9H，s).
步骤5.2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从5-氨基-N-(叔丁基)-2-氯-4-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]苯磺酰胺(步骤4)制备标题化合物。
TLC，Rf＝0.8，己烷∶乙酸乙酯(1∶2).
步骤6.N-(叔丁基)-6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(6-氯-2-乙基-5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.98(1H，br.s)，4.00(2H，br.s)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，
1.37(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(9H，s).
步骤7.N-(叔丁基)-6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1步骤7所述工艺，从N-(叔丁基)-6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.58(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，s)，4.96(1H，br.s)，3.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，1.22(9H，s).
步骤8. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-N-(叔丁基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1步骤8所述工艺，从N-(叔丁基)-6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(步骤7)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.19(1H，s)，4.96(1H，br.s)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.37(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(9H，s).
步骤9. 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-N-(叔丁基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-N-(叔丁基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(步骤8)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，s)，5.03(1H，br.s)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，1.22(9H，s).
步骤10. 5-[(叔丁氨基)磺酰基]-6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤10所述工艺，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-N-(叔丁基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(步骤9)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，s)，6.61(1H，br.s)，5.21(1H，br.s)，3.54-3.60(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.9Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(9H，s).
步骤11. 5-(氨基磺酰基)-6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑按照实施例88步骤1所述工艺，从5-[(叔丁氨基)磺酰基]-6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑(步骤10)制备标题化合物。m.p.163-170C.IR(KBr)v1676，1517，1400，1340，1159，1089，995cm-1.MS(ESI)m/z576(MH+)，574([M-H]-).1H-NMR(DMSO-d6)δ8.25(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(2H，br.s)，7.37-7.48(6H，m)，7.20(1H，s)，6.54(1H，br.s)，3.27(2H，br.s)，2.71-2.81(4H，m)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例3272-{4-[5-(氨基磺酰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-(4-{5-[(叔丁氨基)磺酰基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从N-(叔丁基)-6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺(实施例326步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.58(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33-7.39(4H，m)，7.20(2H，d，J＝～8.2Hz)，7.16(1H，s)，5.07(1H，br.s)，4.38(2H，t，J＝6.2Hz)，3.03(2H，t，J＝6.2Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，2.44(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(9H，s).
步骤2. 2-{4-[5-(氨基磺酰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例88步骤1所述工艺，从2-(4-{5-[(叔丁氨基)磺酰基]-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤1)制备标题化合物。m.p.110-115C.IR(KBr)v1676，1517，1400，1340，1159，1089，995cm-1.MS(ESI)m/z576(MH+)，574([M-H]-).1H-NMR(DMSO-d6)δ8.25(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(2H，br.s)，7.47(4H，s)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，s)，4.29(2H，t，L＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，2.35(1H，s)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例3282-[4-(6-氯-5-氰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-腈(实施例111步骤4)制备标题化合物。m.p.85-98C.IR(KBr)v1747，1618，1517，1465，1348，1290，1163，1089cm-1MS(ESI)m/z523(MH+)，521([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17(1H，s)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.04(2H，t，J＝6.8Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.44(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例329N-[({2-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺步骤1. 4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基三氟甲磺酸酯在0℃下，向4-羟基-2，6-二甲基-3-硝基-苄腈(v.Auwers；Saurwein；Fortsch.Ch.Phys.；18；Heft 2，S.23；2.6g，13.4mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液加入三氟甲磺酸酐(3.4mL，20mmol)和吡啶(1.5mL，20mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到3g(69％)标题化合物，为淡黄色固体。
MS(EI)m/z324(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.34(1H，s)，2.68(3H，s)，2.61(3H，s).
步骤2. 2-{4-[(4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙基乙酸酯按照实施例1步骤3所述工艺，从4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基三氟甲磺酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，br.s)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，4.30(2H，t，J＝7.0Hz)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，2.65(3H，s)，2.41(3H，s)，2.05(3H，s).
步骤3. 2-{4-[(4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙基乙酸酯按照实施例6步骤3所述工艺，从2-{4-[(4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙基乙酸酯(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，6.85-6.89(3H，m)，5.50(1H，br.s)，4.26(2H，t，J＝7.1Hz)，3.54(2H，br.s)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，2.37(3H，s)，2.05(3H，s).
步骤4. 2-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基乙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(4-氰基-3，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙基乙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.47(2H，m)，7.26-7.29(2H，m)，6.79(1H，br.s)，4.37(2H，t，J＝7.0Hz)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.83-2.89(5H，m)，2.56(3H，s)，2.09(3H，s)，1.28(3H，br.s).
步骤5. 2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基乙酸酯(步骤4)制备标题化合物。MS(EI)m/z319(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.51(4H，m)，6.93(1H，s)，3.68-3.75(2H，m)，2.85(2H，t，J＝6.7Hz)，2.68-2.76(5H，m)，2.50(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤6. 1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈按照实施例1步骤7所述工艺，从2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，6.79(1H，s)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.21(2H，t，J＝7.1Hz)，2.88(3H，s)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤6)制备标题化合物。MS(EI)m/z412(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，6.78(1H，s)，3.63(2H，t，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，2.87(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.55(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤8. 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤7)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，6.79(1H，s)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.63-2.91(7H，m)，2.55(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤9.N-[({2-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈(步骤8)制备标题化合物。m.p.140-145C.IR(KBr)v3340，2214，1664，1517，1338，1166，1091cm-1MS)(ESI)m/z516(MH+)，514([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.31(4H，m)，6.77(1H，s)，6.73(1H，br.s)，3.55-3.62(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，2.87(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7.6Hz)，2.52(3H，s)，2.41(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例3302-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(实施例111步骤5)制备标题化合物。m.p.170-175C.IR(KBr)v3463，3342，1747，1685，1593，1161，1080，881cm-1MS(ESI)m/z541(MH+)，539([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.1Hz)，6.94(1H，s)，6.55(1H，br.s)，4.38(2H，t，J＝6.1Hz)，3.01(2H，t，J＝6.1Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，2.45(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例3312-[4-(5-氰基-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈(实施例329步骤5)制备标题化合物。m.p.208-213C.IR(KBr)v1747，1517，1230，1161，1089cm-1MS(ESI)m/z517(MH+)，515([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.48(6H，m)，6.91(1H，s)，4.27(2H，t，J＝6.7Hz)，2.96(2H，t，J＝6.7Hz)，2.67-2.73(5H，m)，2.48(3H，s)，2.36(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例3322-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从1-{2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酮(实施例78步骤4)制备标题化合物。m.p.188-190C.IR(KBr)v1743，1683，1606，1515，1348，1163，1076cm-1MS(ESI)m/z506(MH+)，504([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.33(1H，d，J＝1.4Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.4Hz，8.4Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(4H，s)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，4.28(2H，t，J＝6.5Hz)，2.97(2H，t，J＝6.5Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，2.64(3H，s)，2.35(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例3336-氯-2-乙基-N-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步骤1. 2，4-二氯-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺在室温下，向2，4-二氯-5-硝基苯甲酸(8g，33.9mmol)的甲苯(200mL)溶液加入亚硫酰氯(12.4mL，169mmol)。将混合物在80℃下搅拌5小时。除去溶剂，将残余物溶于四氢呋喃(60mL)。在0℃下向混合物加入40％甲胺(1.4mL，33.9mmol)，将混合物在室温下搅拌2.5小时。在减压下除去挥发性组分，残余物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1/1∶1/1∶2)洗脱，得到5.3g(63％)标题化合物，为淡黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ8.27(1H，s)，7.65(1H，s)，3.15(3H，s).
步骤2. 2-氯-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺按照实施例1步骤3所述工艺，从2，4-二氯-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.62(1H，s)，8.22(1H，s)，7.24-7.35(4H，m)，6.95(1H，s)，3.60-3.67(2H，m)，2.73-2.79(5H，m).
步骤3. 5-氨基-2-氯-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺按照实施例28步骤2所述工艺，从2-氯-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.28(1H，s)，7.15(2H，d，J-8.4Hz)，7.08(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，6.53(1H，br.s)，5.41(1H，br.s)，3.84-3.86(2H，m)，3.66(2H，br.s)，3.00(3H，d，J＝5.0Hz)，2.83(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤4. 6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤5所述工艺，从5-氨基-2-氯-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z357(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，7.09(1H，s)，6.23(1H，br.s)，3.96-4.02(2H，m)，3.05(3H，d，J＝4.9Hz)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤7所述工艺，从6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，s)，6.35(1H，br.s)，3.83(2H，t，J＝6.9Hz)，3.21(2H，t，J＝6.9Hz)，3.05(3H，d，J＝4.9Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤8所述工艺，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤5)制备标题化合物。
MS(EI)m/z382(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.94(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.0Hz)7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.06(1H，s)，3.63(2H，t，J＝7.0Hz)，2.98-3.06(5H，m)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤7. 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，6.55(1H，br.s)，3.03-3.10(5H，m)，2.72-2.83(2H，m)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤8. 6-氯-2-乙基-N-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤7)制备标题化合物。m.p.122-135C.IR(KBr)v2877，1637，1519，1400，1340，1161，1091cm-1MS(ESI)m/z554(MH+)，552([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.79-7.84(3H，m)，7.28-7.33(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，s)，6.80(1H，br.s)，6.70(1H，br.s)，3.48-3.54(2H，m)，3.08(3H，d，J＝4.8Hz)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，2.41(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例3342-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲氨基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(实施例333步骤4)制备标题化合物。m.p.201-204C.MS(ESI)m/z555(MH+)，553([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.27-8.29(1H，m)，7.76(2H，d，J＝8.1Hz)，7.69(1H，s)，7.40-7.48(6H，m)，7.06(1H，s)，4.28(2H，t，J＝6.3Hz)，2.96(2H，t，J＝6.3Hz)，2.69-2.78(5H，m)，2.36(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例3352-{4-[6-氯-5-[(二甲氨基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2，4-二氯-N，N-二甲基-5-硝基苯甲酰胺在室温下，向2，4-二氯-5-硝基苯甲酸(4g，17mmol)的甲苯(50mL)溶液加入亚硫酰氯(6mL，84mmol)。将混合物在80℃下搅拌2天。除去溶剂，将残余物溶于四氢呋喃(30mL)。在0℃下向混合物加入50％二甲胺(760mg)，将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发性组分，残余物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到3.6g(82％)标题化合物，为淡黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，s)，7.65(1H，s)，3.15(3H，s)，2.91(3H，s).
步骤2. 2-氯-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-N，N-二甲基-5-硝基苯甲酰胺按照实施例1步骤3所述工艺，从2，4-二氯-N，N-二甲基-5-硝基苯甲酰胺(步骤)制备标题化合物。MS(EI)m/z363(M+)1H-NMR(CDCl3)δ9.52(1H，br.s)，8.20(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，s)，3.92(2H，m)，3.13(3H，s)，2.89-2.94(5H，m).
步骤3. 5-氨基-2-氯-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-N，N-二甲基苯甲酰胺按照实施例28步骤2所述工艺，从2-氯-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-N，N-二甲基-5-硝基苯甲酰胺(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.05-7.11(3H，m)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，6.63(1H，s)，5.59(1H，s)，3.79-3.83(4H，m)，3.11(3H，s)，2.92(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤4. 2-{4-[6-氯-5-[(二甲氨基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从5-氨基-2-氯-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(步骤5)制备标题化合物。
步骤5. 6-氯-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-N，N-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤6所述工艺，从2-{4-[6-氯-5-[(二甲氨基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步骤4)制备标题化合物。MS(EI)m/z371(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(1H，s)，3.95-4.00(2H，m)，3.17(3H，s)，3.00(2H，d，J＝6.6Hz)，2.87(3H，s)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-{4-[6-氯-5-[(二甲氨基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从6-氯-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-N，N-二甲基-2-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤5)制备标题化合物。m.p.173-176 C.IR(KBr)v1741，1637，1519，1398，1344，1159，1078，904cm-1MS(ESI)m/z569(MH+)，567([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，s)，7.27-7.34(4H，m)，7.09-7.12(3H，m)，4.35(2H，t，J＝6.6Hz)，3.19(3H，s)，2.98(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(3H，s)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，1.29(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例3362-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 1，5-二氯-2-[(甲氧基)甲基]-4-硝基苯在室温下，向1，5-二氯-2-(氯甲基)-4-硝基苯(Hagmann，WilliamK.；Dorn Conrad P.；Frankshun，Robert A.；O’Grady，Laura A.；Bailey，Philip J.等；JMCMAR；J.Med.Chem.；EN；29；8；1986；1436-1441，10.6g，44mmol)的甲醇(30mL)溶液加入甲醇钠(44mL，66mmol)。将混合物在80℃下搅拌21小时。在减压下除去挥发性组分，残余物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(6∶1/4∶1)洗脱，得到2.8g(27％)标题化合物，为淡黄色油。1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H，s)，7.09(1H，s)，4.49(2H，s)，3.96(3H，s).
步骤2. 2-[4-({5-氯-4-[(甲氧基)甲基]-2-硝基苯基}氨基)苯基]乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从1，5-二氯-2-[(甲氧基)甲基]-4-硝基苯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.45(1H，br.s)，8.28(1H，s)，7.17-7.33(5H，m)，4.44(2H，s)，3.91(1H，br.s)，3.45(3H，s)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤3. 2-[4-({2-氨基-5-氯-4-[(甲氧基)甲基]苯基}氨基)苯基]乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[4-({5-氯-4-[(甲氧基)甲基]-2-硝基苯基}氨基)苯基]乙醇(步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.07-7.01(3H，m)，6.88(1H，s)，6.74(2H，d，J＝8.4Hz)，5.16(1H，br.s)，4.47(2H，s)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，3.71(2H，br.s)，3.46(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤4. 2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙醇按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-({2-氨基-5-氯-4-[(甲氧基)甲基]苯基}氨基)苯基]乙醇(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z344(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，4.65(1H，s)，3.99(2H，br.s)，3.45(3H，s)，3.00(3H，t，J＝7.6Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 2-(4-(6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙醇(步骤4)制备标题化合物。m.p.174.5C.IR(KBr)v3377，2813，1718，1519，1398，1342，1159，1093，1062cm-1MS(ESI)m/z542(M H+)，540([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H，d，J＝8.2Hz)，7.83(1H，s)，7.08-7.33(7H，m)，4.64(s，2H)，4.37(2H，t，J＝6.4Hz)，3.46(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.4Hz)，2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例3372-{4-[6-氯-2-乙基-5-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[6-氯-5-(氯甲基)-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-苯基]乙醇按照实施例1步骤5所述工艺，从2-[4-({2-氨基-5-氯-4-[(甲氧基)甲基]苯基}氨基)苯基]乙醇(实施例336步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z348(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15(1H，s)，4.84(2H，s)，3.96-4.02(2H，m)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，1.34(2H，t，J＝7.5Hz).
步骤2. 6-氯-5-(氯甲基)-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑按照实施例90步骤2所述工艺，从2-{4-[6-氯-5-(氯甲基)-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。MS(EI)m/z405(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，s)，4.85(2H，s)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，2.94(2H，t，J＝6.4Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，0.87(9H，s)，0.00(6H，s).
步骤3.{6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲基丙酸酯在室温下，向6-氯-5-(氯甲基)-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑(步骤2，403mg，0.86mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入丙酸(0.06mL，0.86mmol)和NaHCO3(144mg，1.72mmol)。将混合物在60℃下搅拌7小时。向混合物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(8∶1/4∶1)洗脱，得到235mg(53％)标题化合物，为淡黄色油。1H-NMR(CDCl3)δ7.81(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(1H，s)，5.33(2H，s)，3.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(2H，q，J＝7.5Hz)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz)，1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，0.87(9H，s)，0.00(6H，s).
步骤4. {6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}甲基丙酸酯按照实施例90步骤6所述工艺，从{6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}甲基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。MS(EI)m/z386(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04(1H，s)，5.21(2H，s)，3.88(2H，d，J＝6.6Hz)，2.91(2H，t，J＝6.6Hz)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，2.32(2H，q，J＝7.5Hz)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，1.08(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤5.[6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氧基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲基丙酸酯按照实施例3所述工艺，从{6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}甲基丙酸酯(步骤4)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.81(1H，s)，7.32-7.36(4H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.10(1H，s)，5.32(2H，s)，4.38(2H，t，J＝6.7Hz)，3.02(2H，t，J＝6.7Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.37-2.49(5H，m)，1.33(3H，t，J＝7.6Hz)，1.18(3H，t，J＝7.6Hz).步骤6. 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例1步骤6所述工艺，从[6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氧基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲基丙酸酯(步骤5)制备标题化合物。m.p.172.7C.IR(KBr)v1745，1519，1240，1160，1089，1058cm-1MS(ESI)m/z528(MH+)，526([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74-7.77(3H，m)，7.39-7.46(6H，m)，7.03(1H，s)，4.63(2H，s)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，2.34(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例338N-({[-2-(4-(6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺步骤1. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑按照实施例26步骤5所述工艺，从2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙醇(实施例336步骤4)制备标题化合物。MS(EI)m/z369(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，s)，4.65(2H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.45(3H，s)，3.02(2H，t，J＝J＝7.0Hz)，2.77(2H，q，J＝7.7Hz)，1.34(3H，t，J＝7.7Hz).
步骤2. 2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙胺按照实施例1步骤9所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.29(2H，m)，7.12(1H，s)，4.65(1H，s)，3.45(3H，ds)，3.08(2H，t，J＝6.7Hz)，2.88(2H，t，J＝6.7Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤3.N-({[2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙胺(步骤2)制备标题化合物。m.p.134.6C.IR(KBr)v3377，2813，1718，1519，1398，1342，1159，1093，1062cm-1MS(ESI)m/z541(MH+)，539([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H，s)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.39(4H，m)，7.09(1H，s)，6.72(1H，br.s)，4.65(2H，s)，3.57(2H，m)，3.45(3H，s)，2.93(2H，d，J＝6.8Hz)，2.77(2H，q，J＝7.5Hz)，2.40(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例3392-{4-[6-氯-2-[3-(4-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯在0℃下，向2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙醇(实施例104步骤1，8.1g，22.4mmol)与吡啶(1.8mL，22.45mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物加入乙酰氯(1.6mL，22.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌45分钟。向混合物加入水(50mL)，用二氯甲烷(300mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到8.6g(95％)标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ.9.68(1H，br.s)，8.57(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，s)，4.33(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(2H，t，J＝7.0Hz)，2.06(3H，s).
步骤2. 2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯按照实施例28步骤2所述工艺，从2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.13-7.16(3H，m)，7.06(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，5.43(1H，br.s)，4.26(2H，t，J＝7.2Hz)，3.69(2H，br.s)，2.89(2H，d，J＝7.2Hz)，2.04(3H，s).
步骤3.2-(4-{[5-氯-2-{[4-(4-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯将2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步骤2，250mg，0.67mmol)、4-(4-吡啶基)丁酸(200mg，1mmol)与WSC(191mg，1mmol)在二氯甲烷(7mL)中的混合物在室温下搅拌1.5小时。向混合物加入水(5mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为淡褐色无定形物。
MS(EI)m/z519(M+)步骤4. 2-{4-[6-氯-2-[3-(4-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇将2-(4-{[5-氯-2-{[4-(4-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步骤3，220mg，0.42mmol)与2N NaOH(15mL)在乙醇(20mL)中的混合物在40℃下搅拌7小时。除去溶剂，向残余物加入水(50mL)。混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(20∶1)洗脱，得到105mg(54％)标题化合物，为淡褐色油。1H-NMR(CDCl3)δ8.40-8.42(2H，m)，8.10(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.19(3H，m)，7.02(2H，d，J＝6.0Hz)，4.00(2H，t，J＝6.2Hz)，3.00(2H，t，J＝6.2Hz)，2.75(2H，t，J＝7.3Hz)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，2.11-2.19(2H，m).
步骤5. 2-{4-[6-氯-2-[3-(4-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-[3-(4-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。
m.p.80-87C.
IR(KBr)v1743，1610，1517，1431，1346，1161cm-1MS(ESI)m/z657(MH+)，655([M-H]-)
1H-NMR(CDCl3)δ8.32(2H，d，J＝6.0Hz)，8.09(1H，s)，7.99(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15(1H，s)，6.94-7.02(4H，m)，4.48(2H，t，J＝5.4Hz)，3.01(2H，t，J＝5.4Hz)，2.74(2H，t，J＝6.0Hz)，2.54(2H，t，J＝7.9Hz)，2.44(3H，s)，2.16-2.21(2H，m).
实施例3402-{4-[6-氯-2-[3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-(4-{[5-氯-2-{[4-(3-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯按照实施例339步骤3所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(实施例339步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.43(2H，br.s)，7.50-7.71(2H，m)，7.15-7.28(6H，m)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，6.43(1H，br.s)，4.26(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，2.41(2H，t，J＝7.3Hz)，2.03-2.08(5H，m).
步骤2. 2-{4-[6-氯-2-[3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例339步骤4所述工艺，从2-(4-{[5-氯-2-{[4-(3-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步骤1)制备标题化合物。MS(EI)m/z459(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝4.4Hz)，8.09(1H，s)，7.62(1H，s)，7.43-7.50(3H，m)，7.16-7.22(4H，m)，4.02(2H，t，J＝5.6Hz)，2.99(2H，t，J＝5.6Hz)，2.74(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，t，J＝6.6Hz)，2.04-2.13(2H，m).
步骤3. 2-{4-[6-氯-2-[3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-[3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。m.p.90-95C.IR(KBr)v1743，1517，1431，1346，1301，1161，1130，1085cm-1MS(ESI)m/z657(MH+)，655([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H，dd，J＝1.7Hz，5.1Hz)，8.08(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz)，7.54-7.58(1H，m)，7.27-7.34(5H，m)，7.20(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，4.46(2H，t，J＝5.1Hz)，3.00(2H，t，J＝5.1Hz)，2.77-2.82(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.0Hz)，2.43(3H，s)，1.85-1.91(2H，m).
实施例3412-{4-[6-氯-2-[3-氧代-3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1.2-(4-{[5-氯-2-{[4-氧代-4-(3-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯按照实施例339步骤3所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(实施例339步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.19(1H，d、J＝2.2Hz)，8.80(1H，dd、J＝1.8Hz、3.9Hz)，8.20(1H，d、J＝7.9Hz)，7.64(2H，br.s)，7.44(1H，dd，J＝5.8Hz，7.9Hz)，7.28(1H，s)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，6.70(1H，br.s)，4.27(2H，t，J＝7.1Hz)，3.49.(2H，t，J＝5.5Hz)，2.92(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，t，J＝5.8Hz)，2.05(3H，s).
步骤2. 3-[6-氯-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-(3-吡啶基)-1-丙酮按照实施例339步骤4所述工艺，从2-(4-{[5-氯-2-{[4-氧代-4-(3-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.05-9.06(1H，m)，8.77-8.79(1H，m)，8.24-8.28(1H，m)，8.06(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40-7.46(3H，m)，3.97-4.04(2H，m)，3.66(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤3. 2-{4-[6-氯-2-[3-氧代-3-(3-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从3-[6-氯-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-(3-吡啶基)-1-丙酮(步骤2)制备标题化合物。m.p.89-95C.IR(KBr)v2972，1747，1693，1517，1346，1230，1161，1085cm-1MS(ESI)m/z671(MH+)，669([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.91(1H，s)，8.83-8.85(1H，m)，8.23-8.27(1H，m)，8.05(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33-7.48(7H，m)，7.21(1H，s)，4.43(2H，t，J＝6.3Hz)，3.47(2H，t，J＝7.1Hz)，3.25(2H，t，J＝7.1Hz)，3.04(2H，t，J＝6.3Hz)，2.43(3H，s).
实施例3422-{4-[6-氯-2-[3-氧代-3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-(4-{[5-氯-2-{[4-氧代-4-(2-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯按照实施例339步骤3所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(实施例339步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z533(M+)步骤2.3-[6-氯-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-(2-吡啶基)-1-丙酮按照实施例339步骤4所述工艺，从2-(4-{[5-氯-2-{[4-氧代-4-(2-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.67-8.69(1H，m)，7.84(1H，s)，7.96-7.99(1H，m)，7.81-7.84(1H，m)，7.39-7.51(5H，m)，7.23(1H，s)，3.96-4.02(2H，m)，3.91(2H，t，J＝6.9Hz)，3.15(2H，t，J＝6.9Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤3. 2-{4-[6-氯-2-[3-氧代-3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从3-[6-氯-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-(2-吡啶基)-1-丙酮(步骤2)制备标题化合物。
m.p.233.6C.
IR(KBr)v1743，1703，1515，1481，1336，1203，1120，1087，995cm-1MS(ESI)m/z671(MH+)，669([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74-8.76(1H，m)，8-13(1H，S)，7.90-8.03(2H，m)，7.77(2H，d，J＝8.1Hz)，7.66-7.70(1H，m)，7.49-7.58(4H，m)，7.42(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，s)，4.30(2H，t，J＝6.4Hz)，3.83(2H，t，J＝6.4Hz)，3.09(2H，t，J＝6.4Hz)，2.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.50(3H，s).
实施例3432-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-(4-{[5-氯-2-{[4-(2-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯按照实施例339步骤3所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(实施例339步骤2)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.26(1H，br.s)，8.39-8.41(1H，m)，7.86(1H，s)，7.69-7.72(1H，m)，7.49(1H，s)，7.25-7.28(1H，m)，7.15-7.21(3H，m)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，4.27(2H，t，J＝7.1Hz)，2.98(2H，t，J＝6.3Hz)，2.91(2H，t，J＝7.1Hz)，2.33(2H，t，J＝5.9Hz)，2.05(3H，s).
步骤2. 2-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例339步骤4所述工艺，从2-(4-{[5-氯-2-{[4-(2-吡啶基)丁酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.43-8.45(1H，m)，8.09(1H，s)，7.53-7.59(1H，m)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22-7.25(3H，m)，7.05-7.13(2H，m)，3.98(2H，t，J＝6.3Hz)，3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，2.84(4H，t，J＝7.5Hz)，2.18-2.22(2H，m)，1.81-1.90(2H，m).步骤3. 2-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。m.p.193C.IR(KBr)v1747，1626，1517，1433，1350，1159，1120，1085cm-1MS(ESI)m/z657(MH+)，655([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.47-8.49(1H，m)，8.08(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.66(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.11-7.22(7H，m)，4.44(2H，t，J＝6.0Hz)，3.01(2H，t，J＝6.0Hz)，2.82-2.88(4H，m)，2.45(3H，s)，1.84-1.94(2H，m).
实施例3442-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例343)制备标题化合物。
m.p.108-110C.
IR(KBr)v3062，1745，1456，1232，1163，1010cm-1实施例345N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺在室温下，向N-[({2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺(实施例78，238mg，0.47mmol)与2N NaOH(0.1mL)在乙醇(10mL)中的混合物加入NaBH4(178mg，0.47mmol)与2N NaOH(0.1mL)在乙醇(4mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌4小时。向混合物加入水(10mL)，用NH4Cl中和。混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶4/1∶6)/CH2Cl2∶甲醇(10∶1)洗脱，得到198mg(83％)标题化合物，为白色固体。m.p.190C.IR(KBr)v3384，2979，1716，1514，1404，1159，1087cm-1MS(ESI)m/z507(MH+)，505([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.73-7.76(3H，m)，7.21-7.34(7H，m)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，6.66(1H，br.s)，5.02(1H，q，J＝6.4Hz)，3.52-3.59(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.0Hz)，2.75(2H，q，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，1.54(3H，d，J＝6.4Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz).
实施例346N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(实施例345)制备标题化合物。m.p.110-115C.IR(KBr)v3062，1708，1519，1340，1163cm-1实施例347N-({[2-(4-{2-乙基-5-[1-(甲氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺在室温下，向N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(实施例345，151mg，0.3mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液加入亚硫酰氯(0.1mL，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，将残余物溶于甲醇(15mL)。向混合物加入三乙胺(0.08mL，0.6mmol)，在室温下搅拌5小时。除去溶剂，残余物用CH2Cl2(50mL)萃取。将有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶6)/CH2Cl2∶甲醇(10∶1)洗脱，得到139mg(89％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)m/z521(MH+)，519([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.65-7.75(3H，m)，7.27-7.37(6H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，6.69(1H，br.s)，4.42(1H，q，J＝6.5Hz)，3.54-3.62(2H，m)，3.22(3H，s)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例348N-({[2-(4-{2-乙基-5-[1-(甲氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从N-({[2-(4-{2-乙基-5-[1-(甲氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙基]氨基}羰基)-4-甲基苯磺酰胺(实施例347)制备标题化合物。
m.p.110-115C.
IR(KBr)v3064，1710，1519，1452，1340，1163，1033cm-1实施例349N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺对甲苯磺酸盐步骤1.N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺在0℃氮下，向N-[({2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺(实施例78，100mg，0.19mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液滴加MeMgI(1.2mL，0.99mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌30分钟。向混合物加入水(10mL)，用CH2Cl2(50mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用CH2Cl2∶甲醇(30∶1/20∶1/10∶1)洗脱，得到100mg(97％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)m/z521(MH+)，519([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.87(1H，s)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，7.17-7.38(7H，m)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，6.69(1H，br.s)，3.52(2H，br.s)，2.88(2H，br.s)，2.73(2H，br.s)，2.36(3H，s)，1.62(6H，s)，1.27(3H，m).
步骤2.N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(步骤1)制备标题化合物。
m.p.146-150C.
IR(KBr)v2871，1685，1519，1448，1340，1124cm-1实施例3502-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步骤1.1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基]-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺将1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-腈(实施例329，步骤6，997mg，2.95mmol)的浓H2SO4(50mL)溶液在80℃下搅拌15小时。将混合物倒在冰上，用NaOH中和。混合物用乙酸乙酯(600mL)萃取。将有机层用盐水(300mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂，得到871mg(83％)标题化合物，为白色固体。MS(EI)m/z355(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.73(1H，s)，6.56(1H，br.s)，5.88(1H，br.s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，2.72(3H，s)，2.41(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤2. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤8所述工艺，从1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基]-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.30(2H，m)，6.73(1H，s)，5.97(1H，br.s)，5.72(1H，br.s)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.02(2H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，2.73(3H，s)，2.42(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤3. 1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤9所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝8.2Hz)，6.74(1H，s)，6.00(1H，br.s)，5.76(1H，br.s)，3.07(2H，t，J＝7.1Hz)，2.87(2H，t，J＝7.1Hz)，2.81(2H，q，J＝7.5Hz)，2.74(3H，s)，2.43(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤4. 2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤3)制备标题化合物。MS(ESI)m/z534(MH+)，532([M-H]-)1H-NMR(CD3OD)δ7.88(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.42(6H，m)，6.74(1H，br.s)，3.42(2H，t，J＝6.8Hz)，2.86(2H，t，J＝6.8Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，2.65(3H，s)，2.37(3H，s)，2.34(3H，s)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤4)制备标题化合物。
实施例351N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺对甲苯磺酸盐步骤1. 2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮按照实施例45步骤1所述工艺，从1-(4-氨基-3-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙酮制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.47(1H，br.s)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，7.16-7.33(6H，m)，3.87-3.94(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.4Hz)，1.43(1H，t，J＝5.6Hz).
步骤2. 1-(3-氨基-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}苯基)-2，2，2-三氟乙酮按照实施例1步骤4所述工艺，从2，2，2-三氟-1-(4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}-3-硝基苯基)乙酮(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.05-7.09(3H，m)，6.57-6.70(4H，m)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.78(2H，t，J＝6.6Hz).
步骤3. 2-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从1-(3-氨基-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮(步骤2)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(2H，s)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤4. 1-{2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(2H，s)，3.96-4.03(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 1-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮按照实施例1步骤7所述工艺，从1-{2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(2H，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.20(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 1-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮按照实施例1步骤8所述工艺，从1-{1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(步骤5)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，1.35(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤7. 1-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮按照实施例1步骤9所述工艺，从1-{1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(步骤6)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，s)，3.09(2H，t，J＝6.7Hz)，2.89(2H，t，J＝6.7Hz)，2.79(2H，q，J＝7.4Hz)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz).
步骤8. N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从1-{1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(步骤7)制备标题化合物。MS(ESI)m/z547(MH+)，545([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.29(4H，m)，7.02-7.04(2H，m)，6.75(1H，br.s)，3.55-3.62(2H，m)，2.94(2H，t，J＝6.9Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.39(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤9.N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(步骤8)制备标题化合物。
m.p.194.1C.
IR(KBr)v3589，1701，1627，1521，1458，1330，1091cm-1实施例352
2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对甲苯磺酸盐步骤1. 2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从1-{2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2，2，2-三氟乙酮(实施例351步骤4)制备标题化合物。MS(ESI)m/z548(MH+)，546([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，s)，7.28-7.35(4H，m)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05-7.07(2H，m)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(2H，q，J＝7.6Hz)，2.43(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤2. 2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从2-{4-[2-乙基-5-(三氟乙酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤1)制备标题化合物。
m.p.92-97C.
IR(KBr)v1745，1519，1458，1350，1222，1163，1122cm-1实施例3532-{4-[5-乙酰基-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对甲苯磺酸盐步骤1. 1-[1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酮按照实施例236步骤1所述工艺，从1-(3-氨基-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}苯基)乙酮(实施例78步骤2)制备标题化合物。MS(EI)m/z345(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48-7.53(3H，m)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，6.03(1H，br.s)，4.02(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05(2H，t，J＝6.6Hz)，2.69(3H，s).
步骤2.2-{4-[5-乙酰基-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从1-[1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酮(步骤1)制备标题化合物。MS(ESI)m/z544(MH+)，542([M-H]-)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.41(1H，s)，7.77-7.89(4H，m)，7.38-7.42(7H，m)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，6.65(1H，br.s)，4.29(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.66(3H，s)，2.35(3H，s).
步骤3. 2-{4-[5-乙酰基-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从2-{4-[5-乙酰基-2-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤2)制备标题化合物。
m.p.204C.
IR(KBr)v3249，1755，1676，1595，1517，1440，1332，1207，1161，1008cm-1实施例354N-{[(2-{4-[6-氯-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺对甲苯磺酸盐步骤1. 2-(4-{[5-氯-2-[(2-羟基丙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯按照实施例339步骤3所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(实施例339步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z444(M+)步骤2. 2-{4-[6-氯-2-(1-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯按照实施例339步骤4所述工艺，从2-(4-{[5-氯-2-[(2-羟基丙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，4.88-4.98(1H，m)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.66(1H，d，J＝8.1Hz)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)，1.57(3H，d，J＝6.6Hz).
步骤3. 1-[6-氯-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-(1-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步骤2)制备标题化合物。MS(ESI)m/z384(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，s)，4.89-4.96(1H，m)，3.98(2H，t，J＝6.2Hz)，3.36(1H，d，J＝5.5Hz)，3.01(2H，t，J＝6.2Hz)，1.54(3H，m).
步骤4. 1-[6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇将1-[6-氯-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇(步骤3，461mg，1.19mmol)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯(0.35mL，1.3mmol)、三乙胺(0.2mL，1.4mmol)与N，N-二甲氨基吡啶(6mg，0.05mmol)在二氯甲烷(11mL)中的混合物在室温氮下搅拌4小时。向混合物加入水(50mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1/1∶1)洗脱，得到590mg(80％)标题化合物，为白色无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.59-7.63(4H，m)，7.34-7.46(8H，m)，7.22-7.30(3H，m)，4.87-4.96(1H，m)，3.94(2H，t，J＝6.4Hz)，3.29(1H，d，J＝8.1Hz)，2.97(2H，t，J＝6.4Hz)，1.52(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(9H，s).
步骤5.6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑向1-[6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇(步骤4，590mg，0.95mmol)的DMF(10mL)溶液加入NaH(45mg，1.13mmol)。然后在室温下向混合物加入MeI(0.08mL，1.23mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物加入水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到550mg(91％)标题化合物，为无色的油。1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，7.20-7.70(15H，m)，4.54(1H，q，J＝6.6Hz)，3.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.22(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，1.55(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(9H，s).
步骤6. 2-{4-[6-氯-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例90步骤6所述工艺，从6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤5)制备标题化合物。MS(ESI)m/z3981H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，4.58(1H，q，J＝6.6Hz)，4.00(2H，br.s)，3.24(3H，s)，3.02(2H，t，J＝6.5Hz)，1.55-1.60(3H，m).
步骤7. 6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤7所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤6)制备标题化合物。MS(ESE)m/z416(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(1H，s)，5.57(1H，q，J＝6.6Hz)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，3.19-3.24(5H，m)，1.57(3H，d，J＝6.6Hz).
步骤8. 1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1步骤8所述工艺，从6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤7)制备标题化合物。MS(ESI)m/z423(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(1H，s)，4.57(1H，q，＝6.6Hz)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，3.23(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，1.56(3H，d，J＝6.6Hz).
步骤9. 2-{4-[6-氯-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺按照实施例37步骤7所述工艺，从1-[4-(2-叠氮基乙基)苯基]-6-氯-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(步骤8)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，s)，4.57(1H，q，J＝6.6Hz)，3.23(3H，s)，3.10(2H，br.s)，2.90(2H，t，J＝6.6Hz)，1.57(3H，d，J＝6.6Hz).
步骤10.N-{[(2-{4-[6-氯-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺按照实施例1步骤10所述工艺，从2-{4-[6-氯-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙胺(步骤9)制备标题化合物。MS(ESI)m/z595(MH+)，593([M.H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.34(4H，m)，7.21(1H，s)，6.76(1H，br.s)，4.57(1H，q，J＝6.6Hz)，3.56-3.63(2H，m)，3.23(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，s)，1.56(3H，d，J＝6.6Hz).
步骤11.N-{[(2-{4-[6-氯-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从N-{[(2-{4-[6-氯-2-[1-(甲氧基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(步骤10)制备标题化合物。
IR(KBr)v2873，1712，1517，1454，1342，1122，1033，1010cm-1实施例3552-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对甲苯磺酸盐步骤1. 2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例345所述工艺，从2-[4-(5-乙酰基-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例332)制备标题化合物。MS(ESI)m/z508(MH+)，506([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，s)，7.03-7.35(8H，m)，5.04(1H，q，J＝6.4Hz)，4.36(2H，t，J＝6.6Hz)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，2.43(3H，s)，1.56(3H，d，J＝6.4Hz)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤2. 2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤1)制备标题化合物。
m.p.96-110C.
IR(KBr)v1743，1519，1456，1163，1033，1010cm-1实施例3562-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对甲苯磺酸盐步骤1. 2-(4-{[3-甲基-4-(甲氧基)-2-硝基苯基]氨基}苯基)乙醇按照实施例1步骤3所述工艺，从1-氯-3-甲基-4-(甲氧基)-2-硝基苯制备标题化合物。MS(EI)m/z302(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.11-7.20(3H，m)，6.89-6.96(3H，m)，6.53(1H，br.s)，3.83(5H，br.s)，2.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.25(3H，s).
步骤2. 2-(4-{[2-氨基-3-甲基-4-(甲氧基)苯基]氨基}苯基)乙醇按照实施例1步骤4所述工艺，从2-(4-{[3-甲基-4-(甲氧基)-2-硝基苯基]氨基}苯基)乙醇(步骤1)制备标题化合物。MS(EI)m/z272(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.03(2H，d，J＝8.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，6.57(2H，d，J＝8.6Hz)，6.32(2H，d，J＝8.6Hz)，5.01(1H，br.s)，3.77-3.90(7H，m)，2.76(2H，t，J＝6.4Hz)，2.09(3H，s).步骤3. 2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-3-甲基-4-(甲氧基)苯基]氨基}苯基)乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z366(M+)步骤4. 2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H，d，＝8.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.1Hz)，6.84(2H，s)，3.97(2H，t，J＝6.4Hz)，3.86(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，q，J＝7.7Hz)，2.58(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.7Hz).
步骤5. 2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤4)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z508(MH+)，506([M-H]-)
1H-NMR(CDCl3)δ7.98(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.9Hz)，6.88-6.91(6H，m)，4.28(2H，t，J＝6.0Hz)，3.89(3H，s)，2.84(2H，t，J＝6.0Hz)，2.74(2H，q，J＝7.5Hz)，2.56(3H，s)，2.43(3H，s)，1.05(3H，t，J＝7.5Hz).
步骤6. 2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从2-{4-[2-乙基-4-甲基-5-(甲氧基)-1H-苯并咪唑-1-基苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(步骤5)制备标题化合物。
m.p.94-103C.
IR(KBr)v1747，1458，1232，1163，1120cm-1实施例3572-[4-(2-乙基-5-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]乙醇按照实施例162步骤1所述工艺，从2，5-二溴硝基苯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.43(1H，br.s)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.43-7.39(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.08(1H，d，J＝9.2Hz)，3.94-3.88(2H，m)，2.90(2H，d，J＝6.4Hz)，1.43(1H，t，J＝5.7Hz).
步骤2. 2-{4-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]苯基}乙醇按照实施例28步骤2所述工艺，从2-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，6.97-6.93(2H，m)，6.84(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，6.69(2H，d，J＝8.6Hz)，5.04(1H，br.s)，3.80(2H，br.s)，3.82(2H，t，J＝6.4Hz)，2.79(2H，t，J＝6.4Hz).
步骤3. 2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯按照实施例1步骤5所述工艺，从2-{4-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。
MS(EI)m/z401(M+)步骤4. 2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇按照实施例1步骤6所述工艺，从2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基丙酸酯(步骤3)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.30(3H，m)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，3.98(2H，m)，3.00(2H，t，J＝6.4Hz)，2.78(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤5. 2-[4-(2-乙基-5-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇向2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤4，116mg，0.57mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(DME，6mL)溶液加入PhB(OH)2(141mg，1.16mmol)、K2CO3(240mg，1.75mmol)和Pd(PPh3)4(67mg，0.06mmol)。将混合物在95℃下搅拌11小时。将反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取(4×10mL)。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到褐色的油。混合物经过SiO2制备型TLC纯化(己烷/乙酸乙酯＝1/5)，得到52mg(27％)标题化合物。MS(EI)m/z342(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d，J＝1.6Hz)，7.65(2H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，7.42-7.48(5H，m)，7.32-7.35(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，4.00(2H，brt)，3.01(2H，t，J＝6.5Hz)，2.82(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤6. 2-[4-(2-乙基-5-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-[4-(2-乙基-5-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(步骤5)制备标题化合物。MS(ESI)m/z540[M+H]+，538[M-H-]-.1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.2Hz)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43-7.48(3H，m)，7.29-7.36(7H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，4.39(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.70(2H，q，J＝7.4Hz)，2.43(s，3H)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例3582-{4-[2-乙基-5-(5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[2-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇向2-[4-(5-溴-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙醇(实施例357步骤4，2.5g，7.24mmol)与双(频那醇代)二硼(1.84g，7.24mmol)的DMSO溶液加入KOAc(2.13g，21.7mmol)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁(241.mg，0.43mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(362mg，0.44mmol)。将混合物在80℃下搅拌7小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×80mL)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到黑色的油。该混合物经过中性SiO2色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱，得到1.38g(35％)标题化合物，为粉红色固体。MS(EI)m/z391[M-H]+1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H，s)，7.64(2H，dd，J＝0.8，8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，3.99(2H，t，J＝6.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(12H，s)，1.32(3H，t，J＝7.8Hz).
步骤2. 2-{4-[2-乙基-5-(5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇向2-{4-[2-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1，100mg，0.26mmol)与5-溴嘧啶(45mg，0.28mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(3.5mL)溶液加入饱和NaHCO3水溶液(1.2mL)和Pd(PPh3)4(60mg，0.05mmol)。将混合物在70℃下搅拌17小时。将反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取(3×10mL)。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到浅褐色油。该混合物经过SiO2制备型TLC纯化(CH2Cl2/甲醇＝10/1)，得到45mg(50％)标题化合物。MS(EI)m/z344(M+)1H-NMR(CDCl3)δ9.19(1H，s)，9.00(2H，s)，7.99(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31-7.42(3H，m)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)，4.00(2H，q，J＝6.1Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤3. 2-{4-[2-乙基-5-(5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[2-乙基-5-(5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤2)制备标题化合物。MS(ESI)m/z542[M+H]+，540[M-H]-.1H-NMR(CDCl3)δ9.20(1H，s)，8.97(2H，s)，7.30-7.42(4H，m)，7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，4.41(2H，t，J＝6.4Hz)，3.03(2H，t，J＝6.1Hz)，2.89(2H，q，J＝7.4Hz)，2.43(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例3592-{4-[2-乙基-5-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[2-乙基-5-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例358步骤1所述工艺，从盐酸4-溴吡啶制备标题化合物。MS(EI)m/z343(M)+.1H-NMR(CDCl3)δ8.66(2H，d，J＝6.1Hz)，8.07(1H，d，J＝1.2Hz)，7.57(2H，d，J＝6.1Hz)，7.45-7.52(3H，m)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，4.00(2H，br.s)，3.03(2H，t，J＝6.6Hz)，2.83(2H，q，J＝7.4Hz)，1.39(3H，t，J＝7.4Hz).步骤2. 2-{4-[2-乙基-5-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[2-乙基-5-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。MS(ESI)m/z541[M+H]+，539[M-H]-.1H-NMR(CDCl3)δ8.52(2H，d，J＝5.8Hz)，8.00(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(2H，d，J＝5.8Hz)，7.23-7.40(5H，m)，7.20(2H，d，J＝8.1Hz)，7.00(2H，d，J＝8.2Hz)，4.41(2H，t，J＝5.8Hz)，3.02(2H，t，J＝5.8Hz)，2.76(2H，q，J＝7.4Hz)，2.39(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例360
2-{4-[2-乙基-5-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[2-乙基-5-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例358步骤1所述工艺，从3-溴吡啶制备标题化合物。MS(EI)m/z343(M)+.1H-NMR(CDCl3)δ8.91(1H，d，J＝1.8Hz)，8.55-8.61(1H，m)，8.00(1H，s)，7.90-7.97(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，4.00(2H，m)，3.02(2H，t，J＝6.5Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，1.92(1H，s)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤2. 2-{4-[2-乙基-5-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[2-乙基-5-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。
MS(ESI)m/z541[M+H]+，539[M-H]-.1H-NMR(CDCl3)δ8.76(1H，s)，8.63(1H，m)，7.87-8.01(4H，m)，7.22-7.50(6H，m)，7.23-7.40(5H，m)，7.16(2H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，d，J＝8.2Hz)，4.42(2H，br.s)，3.01(2H，br.s)，2.74(2H，q，J＝7.4Hz)，2.43(3H，s)，1.31(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例3612-{4-[2-乙基-5-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[2-乙基-5-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例358步骤1所述工艺，从2-溴吡啶制备标题化合物。
MS(EI)m/z343(M)+.1H-NMR(CDCl3)δ8.70(1H，dd，J＝1.5，5.3Hz)，8.32(1H，d，J＝1.5Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.76-7.80(2H，m)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16-7.23(2H，m)，3.93-4.05(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，1.91(1H，s)，1.38 (3H，t，J＝7.6Hz).
步骤2. 2-{4-[2-乙基-5-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[2-乙基-5-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。MS(ESI)m/z541[M+H]+，539[M-H]-.1H-NMR(CDCl3)δ8.68(1H，d，J＝4.6Hz)，8.31(1H，s)，7.88-7.98(3H，m)，7.73-7.82(2H，m)，7.17-7.26(5H，m)，7.07-7.17(3H，m)，4.29(2H，t，J＝6.3Hz)，2.90(2H，t，J＝6.4Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，2.36(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例3622-{4-[2-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[2-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇按照实施例358步骤1所述工艺，从4-溴-1-甲基-1H-吡唑(Huettel等，Liebigs Ann.Chem.，1955，593，179)制备标题化合物。MS(EI)m/z343(M+)1H-NMR(CDCl3)δ7.86(1H，s)，7.78(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.35(3H，m)，7.09(2H，d，J＝8.2Hz)，3.99(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤2. 2-{4-[2-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从2-{4-[2-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙醇(步骤1)制备标题化合物。MS(ESI)m/z544[M+H]+，542[M-H]-.1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H，s)，7.92(1H，s)，7.86(4H，m)，7.77(1H，s)，7.62(1H，s)，7.24-7.40(7H，m)，7.06(21H，d，J＝7.7Hz)，4.39(2H，t，J＝6.0Hz)，3.97(1H，s)，3.02(2H，q，J＝6.3Hz)，2.78(2H，q，J＝7.4Hz)，2.44(3H.s)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例363
2-{4-[6-氯-2-[3-氧代-3-(1-吡咯烷基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例339所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(实施例339步骤2)和4-氧代-4-(1-吡咯烷基)丁酸(McCas land；Proskow，J.Org.Chem.，1957，22，122)制备标题化合物。m.p.98-105C.IR(KBr)v2875，1747，1624，1517，1400，1346，1130，1085cm-1MS(ESI)m/z663(MH+)，661([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22-7.36(7H，m)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.49(2H，t，J＝6.8Hz)，3.43(2H，t，J＝6.8Hz)，2.97-3.07(4H，m)，2.88(2H，m)，2.44(3H，s)，1.94-1.98(2H，m)，1.82-1.86(2H，m).
实施例3642-{4-[6-氯-2-[3-氧代-3-(1-哌啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例339所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(实施例339步骤2)和4-氧代-4-(1-哌啶基)丁酸(Becker，Frederick F.；Banik，Bimal K.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，20，2877)制备标题化合物。m.p.210C.IR(KBr)v1753，1649，1515，1433，1406，1366，1161，1118，1091cm-1MS(ESI)m/z677(MH+)，675([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.56(4H，m)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，s)，4.29(2H，t，J＝6.6Hz)，3.37-3.40(4H，m)，2.92-2.99(6H，m)，2.36(3H，s)，1.50-1.56(4H，m)，1.35-1.36(2H，m).
实施例3652-{4-[6-氯-2-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例339所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(实施例339步骤2)和4-(2-氧代-1-吡咯烷基)丁酸(Miyano，Seiji；Fujii，Shinichiro；Yamashita，Osamu；Toraishi，Naoko；Sumoto，Kunihiro，J.Heterocycl.Chem.，1982，19，1465)制备标题化合物。
m.p.85-90C.
IR(KBr)v1745，1624，1517，1433，1348，1299，1161，1130，1085cm-1MS(ESI)m/z663(MH+)，661([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19-7.33(7H，m)，4.42(2H，t，J＝6.0Hz)，3.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.27(2H，t，J＝7.0Hz)，3.00(2H，t，J＝6.0Hz)，2.70-2.75(2H，m)，2.42(3H，s)，2.37-2.40(2H，m)，1.93-2.04(4H，m).
实施例3662-{4-[6-氯-2-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例339所述工艺，从2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(实施例339步骤2)和4-(2-氧代-1-哌啶基)丁酸(Miyano，Seiji；Fujii，Shinichiro；Yamashita，Osamu；Toraishi，Naoko；Sumoto，Kunihiro，J.Heterocycl.Chem.，1982，19，1465)制备标题化合物。m.p.98-105C.IR(KBr)v1745，1618，1433，1348，1301，1230，1161，1130，1085cm-1MS(ESI)m/z677(MH+)，675([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，7.16-7.29(7H，m)，4.40(2H，t，J＝5.9Hz)，3.35(2H，t，J＝7.2Hz)，3.25-3.27(2H，m)，2.98(2H，t，J＝5.9Hz)，2.73(2H，t，J＝7.2Hz)，2.35-2.40(5H，m)，1.92-1.99(2H，m)，1.73-1.76(4H，m).
实施例367N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1.1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)1-H-苯并咪唑-2-基]乙醇按照实施例339步骤3和实施例1步骤5所述工艺，从4-氯-N2-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1，2-苯二胺和乳酸制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.2Hz)，7.37(2H，d，J＝8.2 Hz)，4.90-4.96(1H，m)，3.83(2H，t，J＝6.8Hz)，3.75(1H，d，H＝8.1Hz)，3.22(2H，t，J＝6.8Hz)，1.57(3H，d，J＝6.9Hz).
步骤2.N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺按照实施例1所述工艺，从1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)1-H-苯并咪唑-2-基]乙醇(步骤1)制备标题化合物。m.p.220C.IR(KBr)v3348，1706，1533，1519，1434，1344，1328，1126cm-1MS(ESI)m/z581(MH+)，579([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.23(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32-7.50(7H，m)，6.58(1H，br.s)，5.66(1H，br.s)，4.78(1H，br.s)，3.30-3.32(2H，m)，2.79-2.82(2H，m)，2.34(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.8Hz).
实施例368N-{[(2-{4-[2-乙酰基-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1.1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙酮向1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙醇(实施例367步骤1，400mg，1mmol)的CH2Cl2溶液加入MnO2(2.7g，32mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。直接经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到350mg(88％)标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.31(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23-7.28(3H，m)，3.82(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21(2H，t，J＝7.3Hz)，2.80(3H，s).
步骤2.N-{[(2-{4-[2-乙酰基-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺按照实施例1所述工艺，从1-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙酮制备(步骤1)标题化合物。m.p.225C.IR(KBr)v3350，1697，1519，1326，1294，1134，1083cm-1MS(ESI)m/z579(MH+)，577([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.31(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21-7.39(7H，m)，6.70(1H，br.s)，3.55-3.62(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81(3H，s)，2.40(3H，s).
实施例369N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺步骤1. 2-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-丙醇按照实施例339步骤3和实施例1步骤5所述工艺，从2-羟基异丁酸和4-氯-N2-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1，2-苯二胺制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，s)，3.84(2H，t，J＝7.0Hz)，3.38(1H，s)，3.22(2H，t，J＝7.00Hz)，1.53(6H，s).步骤2.N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺按照实施例1所述工艺，从2-[6-氯-1-[4-(2-氯乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-丙醇(步骤1)制备标题化合物，1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.39(6H，m)，6.99(1H，s)，6.68(1H，br.s)，3.55-3.66(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，2.42(3H，s)，1.13(6H，d，J＝6.2Hz).
实施例370N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺一对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(实施例369)制备标题化合物。m.p.146-150C.IR(KBr)v1685，1515，1448，1340，1124，1089，1010cm-1实施例371N-{1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}乙酰胺步骤1. 1，1-二甲基乙基1-[6-氯-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基氨基甲酸酯按照实施例339步骤3和实施例1步骤5所述工艺，从N-(叔丁氧羰基)丙氨酸和2-(4-{[2-氨基-5-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯基)乙基乙酸酯(实施例339步骤2)制备标题化合物。MS(EI)m/z483(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35-7.37(2H，m)，7.24(1H，s)，5.46(1H，br.s)，4.92-4.98(1H，m)，3.95-4.02(2H，m)，3.00(2H，t，J＝6.5Hz)，1.43(3H，s)，1.40(9H，s).
步骤2. 1，1-二甲基乙基1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基氨基甲酸酯按照实施例1所述工艺，从1，1-二甲基乙基1-[6-氯-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基氨基甲酸酯(步骤1)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.2Hz)，7.15-7.35(7H，m)，6.50(1H，br.s)，5.55(1H，d，J＝8.6Hz),4.88-4.93(1H，m)，3.46-3.52(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，2.41(3H，s)，1.40(12H，s).
步骤3.N-{[(2-{4-[2-(1-氨基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺向1，1-二甲基乙基1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基氨基甲酸酯(步骤2，190mg，0.28mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌2小时。向混合物加入水(10mL)，用CH2Cl2(20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(10∶1/5∶1)洗脱，得到160mg(99％)标题化合物，为白色固体。
MS(ESI)m/z580(MH+)，578([M-H]-)步骤4.N-{1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}乙酰胺向N-{[(2-{4-[2-(1-氨基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(步骤3，100mg，0.17mmol)在CH2Cl2(12mL)中的混合物加入乙酰氯(0.01mL，0.18mmol)，在室温下搅拌5小时。向混合物加入水(10mL)，用CH2Cl2(20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脱，得到59mg(53％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)m/z622(MH+)，620([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.25-7.40(7H，m)，7.00(1H，br.s)，6.03(1H，br.s)，5.15-5.20(1H，m)，3.43-3.68(2H，m)，2.88-2.98(2H，m)，2.39(3H，s)，1.96(3H，s)，1.51(3H，d，J＝6.9Hz).
实施例372N-{1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}乙酰胺一对甲苯磺酸盐按照实施例231步骤所述工艺，从N-{1-[6-氯-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]乙基}乙酰胺(实施例371)制备标题化合物。
m.p.135-142C.
IR(KBr)v3267，1676，1517，1456，1236，1163，1122，1010cm-1实施例3732-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1.(3-氨基-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}苯基)(苯基)甲酮按照实施例78所述工艺，从(4-氯-3-硝基苯基)(苯基)甲酮制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H，d，J＝6.9Hz)，7.42-7.55(3H，m)，7.36(1H，s)，7.14-7.25(4H，m)，6.97(2H，d，J＝8.5Hz)，5.64(1H，s)，3.83-3.89(2H，m)，3.64(2H，br.s)，2.84(2H，t，J＝6.6Hz)，1.47(1H，br.s).
步骤2.{2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}(苯基)甲酮按照实施例1所述工艺，从(3-氨基-4-{[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基}苯基)(苯基)甲酮(步骤1)制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.21(1H，s)，7.80-7.84(3H，m)，7.44-7.57(5H，m)，7.27-7.34(2H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，3.98-4.03(2H，m)，3.02(2H，t，＝6.3Hz)，2.81(2H，q，J＝7.6Hz)，1.89(1H，t，J＝5.4Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz).
步骤3.2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从{2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}(苯基)甲酮(步骤2)制备标题化合物。MS(ESI)m/z568(MH+)，566((M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.21(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.79-7.84(3H，m)，7.44-7.58(3H，m)，7.23-7.36(6H，m)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例3742-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯一对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基)苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例373)制备标题化合物。
m.p.102-107C.
IR(KBr)v1747，1654，1517，1448，1033，1008cm-1实施例375N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺按照实施例78所述工艺，从{2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-基}(苯基)甲酮(实施例373步骤2)制备标题化合物。MS(ESI)m/z567(MH+)，565([M-H]-)1H-NMR(CDCl3)δ8.20(1H，s)，7.72-7.83(5H，m)，7.28-7.60(9H，m)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，6.74(1H，br.s)，3.59(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，2.82(2H，q，J＝7.4Hz)，2.39(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例376N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺一对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺(实施例375)制备标题化合物。m.p.198C.IR(KBr)v1697，1660，1596，1519，1446，1319，1035cm-1实施例3772-{4-[2-[1-(乙酰氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯步骤1. 2-{4-[6-氯-2-(1-氯-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯向2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(300mg，0.68mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液加入亚硫酰氯(0.07mL，1.02mmol)，将反应混合物回流过夜。将反应混合物倒入水(10mL)中，混合物用二氯甲烷(30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂，得到273mg(87％)标题化合物，为白色无定形物。MS(EI)m/z458(M+).
步骤2. 2-{4-[2-(1-叠氮基-1-甲基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯将2-{4-[6-氯-2-(1-氯-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步骤1，273mg，0.68mmol)、叠氮化钠(88mg，1.36mmol)、KI(112mg，0.68mmol)在DMF(8mL)中的混合物在室温氮下搅拌5.5小时。将反应混合物倒入水(5mL)中，含水混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层用水(5mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱，得到133mg(42％)标题化合物，为黄色的油。MS(EI)m/z465(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，s)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，2.08(3H，s)，1.70(6H，s).步骤3. 2-{4-[2-(1-氨基-1-甲基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯将2-{4-[2-(1-叠氮基-1-甲基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步骤2，133mg，0.28mmol)与林德乐催化剂(13mg)在甲醇(5mL)中的混合物在室温氢气氛下搅拌2.5小时。通过C盐垫过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色的油(121mg，98％)。
MS(EI)m/z439(M+)步骤4.2-{4-[2-[1-(乙酰氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯向2-{4-[2-(1-氨基-1-甲基乙基)-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步骤3，121mg，0.27mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入乙酰氯(0.02mL，0.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌7小时。向反应混合物加入水(5mL)，含水混合物用二氯甲烷(30mL)萃取。将有机层用水(5mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过快速柱色谱纯化，用CH2Cl2/甲醇(10/1)洗脱，得到76mg(57％)标题化合物，为白色无定形物。MS(EI)m/z481(M+)1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，s)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，2.06(3H，s)，1.75(6H，s)，1.68(3H，s).
步骤5.N-{1-[6-氯-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-甲基乙基}乙酰胺按照实施例1步骤6所述工艺，从2-{4-[2-[1-(乙酰氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基乙酸酯(步骤4)制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，6.92(1H，s)，5.95(1H，br.s)，3.98(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，1.68-1.75(9H，m).
步骤6. 2-{4-[2-[1-(乙酰氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯按照实施例3所述工艺，从N-{1-[6-氯-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1-甲基乙基}乙酰胺(步骤5)制备标题化合物。MS(ESI)m/z637(MH+)，635([M-H]-)1H-NMR(CD3OD)δ8.04(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，6.93(1H，s)，4.32(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02(2H，t，J＝6.4Hz)，2.37(3H，s)，1.75(6H，s)，1.53(3H，s).
实施例3782-{4-[2-[1-(乙酰氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯一对甲苯磺酸盐按照实施例231所述工艺，从2-{4-[2-[1-(乙酰氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯(实施例377)制备标题化合物。
IR(KBr)v1751，1508，1450，1340，1161，1122cm-1实施例3796-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺步骤1. 2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基甲磺酸酯将6-氯-2-乙基-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(实施例111步骤4，500mg，1.45mmol)、三乙胺(293mg，2.90mmol)与甲磺酰氯(322mg，2.9mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到304mg(50％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)m/z422([M+H]+).
1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，s)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t,J＝7.6Hz).
步骤2. 6-氯-2-乙基-1-{4-[2-(甲氨基)乙基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺将2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基甲磺酸酯(步骤1，304mg，0.72mmol)、甲胺溶液(40％甲醇溶液，10mL)与水(5mL)在密封试管内的混合物在100℃下加热过夜。使反应混合物在二氯甲烷(30mL)与水(30mL)之间分配。分离有机相，含水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，粗产物经过TLC纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到154mg(60％)标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.12(1H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，2.82(6H，s)，2.75(2H，q，J＝7.6Hz)，1.34(2H，t，J＝7.6Hz).
步骤3. 6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺按照实施例1步骤10所述工艺进行反应，从6-氯-2-乙基-1-{4-[2-(甲氨基)乙基]苯基}-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(步骤2)制备标题化合物。 MS(ESI)m/z554(MH+)，552([M-H]-).1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.97-7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.31(4H，m)，7.16-7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，s)，6.36(1H，br)，3.52(2H，br)，2.98(2H，br)，2.93(3H，s)，2.78-2.69(2H，d，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，1.34-1.28(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例3806-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，钠盐按照实施例2所述工艺，从6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺(实施例379)制备标题化合物。MS(ESI)m/z554(MH+)，552([M-H]-).
权利要求
1.下式化合物 或其药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH或C(L)；R1是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基可选择性地被卤素、C1-3烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-、Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-取代；Q1是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自O、N和S的杂原子，并且可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰氨基、C2-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-取代；A是5-6元单环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-6元单环的芳族环可选择性地被至多3个取代基取代，取代基选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-和NH2(HN＝)C-；B是可选择性地被氧代基团或C1-3烷基取代的卤代C1-6亚烷基、C3-7亚环烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、-O-C1-5亚烷基、C1-2亚烷基-O-C1-2亚烷基或C1-6亚烷基；W是NH、N-C1-4烷基、O、S、N-OR5或共价键；R2是H、C1-4烷基、OH或C1-4烷氧基；Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、R3C(＝O)N(R4)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、NH2(HN＝)C-、Q2-O-、Q2-S(O)m-、Q2-N(R3)-或Q2-取代；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、NH2(HN＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团可选择性地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替；m是0、1或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；R5是H、C1-4烷基、C1-4烷基-(O＝)C-或C1-4烷基-O-(O＝)C-；Q2是5-12元单环或二环的芳族环或5-12元三环的环，可选择性地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-(O＝)C-、R3(R4)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、C1-4烷基C(＝O)NH-或NH2(HN＝)C-取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C(L)；R1是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基可选择性地被卤素、C1-3烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-取代；Q1是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自O、N和S的杂原子，并且可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-取代；A是5-6元单环的芳族环，可选择性地含有至多2个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-6元单环的芳族环可选择性地被至多2个取代基取代，取代基选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；B是可选择性地被氧代基团或C1-3烷基取代的C3-7亚环烷基或C1-6亚烷基；W是NH、N-C1-4烷基、O或N-OH；R2是H或C1-4烷基；Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、R3C(＝O)N(R4)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基C(＝O)NH-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-取代；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2-、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团可选择性地连接在-起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中-个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5-12元单环或二环的芳族环或8-12元三环的环，可选择性地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基-(O＝)C-、R3(R4)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基或C1-4烷基C(＝O)NH-取代。
3.根据权利要求2的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C(L)；R1是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基，其中所述C1-8烷基可选择性地被卤素、C1-3烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(O)-、Q1-O-、Q1-S-、Q1-C1-4烷基-O-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-取代；Q1是5-12元单环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自N和S的杂原子，并且可选择性地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4烷基C(＝O)-取代；A是5-6元单环的芳族环，可选择性地被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；B是可选择性地被氧代基团或C1-3烷基取代的C3-7亚环烷基或C1-6亚烷基；W是NH、N-C1-4烷基、O或N-OH；R2是H或C1-4烷基；Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、R3C(＝O)N(R4)-、C1-4烷基-O(O＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-取代；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团可选择性地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5或6元单环的芳族环或8-12元三环的环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5或6元单环的芳族环可选择性地被卤素取代。
4.根据权利要求3的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C(L)；R1是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基或C3-7环烷基，其中所述C1-8烷基可选择性地被卤素、C1-3烷基、羟基、氧代、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S-、Q1-C1-4烷基-O-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-取代；Q1是5或6元单环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自N和S的杂原子；A是5-6元单环的芳族环系，可选择性地被卤素或C1-4烷基取代；B是可选择性地被氧代基团或C1-3烷基取代的C3-7亚环烷基或C1-6亚烷基；W是NH、N-C1-4烷基、O或N-OH；R2是H或C1-4烷基；Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、氰基、R3C(＝O)N(R4)-、C1-4烷基-O(O＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-取代；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2、Q2-C(＝O)-、Q2-O-、Q2-C1-4烷基-O-，或者两个相邻的L基团可选择性地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替；m是0或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5或6元单环的芳族环或8-12元三环的环，可选择性地含有1个硫原子，其中所述5或6元单环的芳族环可选择性地被卤素取代。
5.根据权利要求4的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C(L)；R1是C1-5烷基或C3-7环烷基，其中所述C1-5烷基可选择性地被C1-3烷基、羟基、氧代、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q1-或C1-4烷基-C(O)-N(H)-取代；Q1是5-12元单环的芳族环系，可选择性地含有至多2个选自N和S的杂原子；A是5-6元单环的芳族环系；B是可选择性地被C1-3烷基取代的C1-3亚烷基；W是NH、N-C1-2烷基或O；R2是H；Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5-12元单环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、硝基、R3C(＝O)N(R4)-或Q2-取代；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、HO-C1-4烷基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、R3N(R4)S(O)m-、Q2、Q2-C(＝O)-，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基；Q2是5或6元单环的芳族环。
6.根据权利要求5的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C-L；R1是C1-4烷基，可选择性地被C1-4烷基、羟基、氧代、5或6元单环的芳族环或C1-4烷基C(O)-N(R3)-取代，其中所述5或6元单环的芳族环含有1或2个选自N和S的杂原子；A是苯基；B是可选择性地被甲基取代的C1-2亚烷基；W是NH、N-CH3或O；R2是H；Z是5-10元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自N和S的杂原子，其中所述5-10元单环的芳族环可选择性地被氯、溴、甲基、硝基、CH3C(＝O)NH-、tBuC(＝O)NH-或苯基取代；L是氯、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基。
7.根据权利要求6的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH和C-L；R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新戊基、噻唑基乙基、甲氨基、二甲氨基、吡咯烷基、吡啶基或1-乙酰氨基-1-甲基乙基；A是苯基；B是亚乙基或亚丙基；W是NH、N-CH3或O；R2是H；Z是苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、萘基或苯并噻吩基，所述苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基可选择性地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自氯、溴、甲基、乙酰氨基、新戊酰氨基、硝基和苯基；L是氯、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基。
8.根据权利要求7的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4选自下组a)Y1和Y3是C(L)，Y2是CH，Y4是N；b)Y1是CH，Y2和Y3是C(L)，Y4是N；c)Y1、Y2和Y3是C(L)，Y4是N；d)Y1和Y3是C(L)，Y2是N，Y4是CH；e)Y1是C(L)，Y2、Y3和Y4是CH；f)Y1、Y3和Y4是CH，Y2是C(L)；g)Y1、Y2和Y3是CH，Y4是C(L)；h)Y1和Y2是C(L)，Y3和Y4是CH；i)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是CH；j)Y1和Y4是CH，Y2和Y3是C(L)；k)Y1和Y2是CH，Y3是C(L)，Y4是N；l)Y1和Y3是CH，Y2是C(L)，Y4是N；m)Y1、Y2、Y3和Y4是CH；n)Y1和Y2是C(L)，Y3是CH，Y4是N；o)Y1、Y2和Y4是CH，Y3是C(L)；p)Y1和Y2是C(L)，Y3是N，Y4是CH；q)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是N；r)Y1是C(L)，Y2和Y3是CH，Y4是N；s)Y2是C(L)，Y1和Y3是CH，Y4是N；R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新戊基、噻唑基乙基、甲氨基、二甲氨基、吡咯烷基、吡啶基或1-乙酰氨基-1-甲基乙基；A是苯基；B是亚乙基或亚丙基；W是NH、N-CH3或O；R2是H；Z是苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、萘基或苯并噻吩基，所述苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基可选择性地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自氯、溴、甲基、乙酰氨基、新戊酰氨基、硝基和苯基；L是氯、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基。
9.根据权利要求8的化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4选自下组a)Y1和Y3是C(L)，Y2是CH，Y4是N；b)Y1是CH，Y2和Y3是C(L)，Y4是N；c)Y1、Y2和Y3是C(L)，Y4是N；d)Y1和Y3是C(L)，Y2是N，Y4是CH；e)Y1是C(L)，Y2、Y3和Y4是CH；f)Y1、Y3和Y4是CH，Y2是C(L)；g)Y1、Y2和Y3是CH，Y4是C(L)；h)Y1和Y2是C(L)，Y3和Y4是CH；i)Y1和Y3是C(L)，Y2和Y4是CH；j)Y1和Y4是CH，Y2和Y3是C(L)；R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、新戊基、噻唑基乙基、甲氨基、二甲氨基、吡咯烷基、吡啶基或1-乙酰氨基-1-甲基乙基；A是苯基；B是亚乙基或亚丙基；W是NH、N-CH3或O；R2是H；Z是苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、萘基或苯并噻吩基，所述苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噻吩基可选择性地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自氯、溴、甲基、乙酰氨基、新戊酰氨基、硝基和苯基；L是氯、甲基、三氟甲基、羟基、甲氧基、氰基、乙酰基、-C(＝O)NH2、三氟甲氧基、甲磺酰基或1-羟基-1-甲基乙基，或者两个相邻的L基团连接在一起构成亚甲二氧基。
10.根据权利要求1的化合物，选自3-(4-{2-[({[(5-氯-1，3-二甲基-1h-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；N-[5-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺酰基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺；6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑；6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基苯基)-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-异丙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-异丁基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-新戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-{4-[2-({[(4-联苯磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(1-萘磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(2-萘磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-{4-[2-({[(2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[{[[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(4，5-二氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-{4-[2-({[(1-苯并噻吩-2-基磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5，6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5-氯-2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；6-氰基-2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；4-甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；7-氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-乙基-5-羟基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；4，6-二甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；5，6-二氯-2-乙基)-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-[4-(5，6-二氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)苯基]乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；6-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；5-氯-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；2-乙基-3-{4-[2-({[({3-[羟基(氧代)氨基]苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；n-[4-({[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]氨基}磺酰基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺；3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2-溴苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-{4-[2-({[({4-氯-3-硝基苯基}磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]苯基}-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-t[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2-噻吩磺酰胺；2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[2-[1-(乙酰氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；及其盐。
11.根据权利要求1的化合物，选自6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑；6-氯-5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]-1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2-噻吩基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；3-(4-{2-[({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-5，6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；5，6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-乙酰基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)苯并咪唑；5-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-乙基-5-羟基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；2-乙基-4，5-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑；4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯乙基-(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(甲基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-乙基-4，6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(2-氯苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-甲基-2-吡啶基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[5-(氨基羰基)-6-氯-2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-[({2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-2-噻吩磺酰胺；2-[4-(4，6-二甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-[4-(2-丁基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[4，6-二甲基-2-(3-苯基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-4-[6-氯-2-(2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；(1S)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}1-甲基乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；N-{[(2-{4-[6-氯-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；N-{[(2-{4-[5，7-二甲基-2-(1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]苯基}乙基)氨基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基)-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；2-{4-[2-[1-(乙酰氨基)-1-甲基乙基]-6-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙基(4-甲基苯基)磺酰基氨基甲酸酯；6-氯-2-乙基-1-(4-{2-[甲基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；及其盐。
12.用于治疗包括人在内的哺乳动物由前列腺素介导的障碍或状况的药物组合物，包含有效量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
13.用于治疗包括人在内的哺乳动物受治疗者有前列腺素牵涉其中作为致病原因的医学状况的方法，包含对需要这类治疗的哺乳动物给以有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
14.药物制剂，包含权利要求1的化合物、药学上可接受的载体和可选择性的一种或多种其他药理活性成分。
15.下式化合物 或其盐，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH或C(L)；R1是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基可选择性地被卤素、C1-3烷基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-、Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-取代；Q1是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自O、N和S的杂原子，并且可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-取代；A是可选择性地被至多3个取代基取代的苯环或可选择性地被至多3个取代基取代的吡啶环，其中所述取代基选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-和NH2(HN＝)C-；B是可选择性地被C1-3烷基取代的C2-6亚烷基、C3-7亚环烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚炔基；W是NH或O；P是H、保护基团或Q3-OC(＝O)-；Q3是6-10元单环或二环的芳族环，可选择性地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-或C1-4烷基-O(O＝)C-取代；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、NH2(HN＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-或R3N(R4)S(O)m-，或者两个相邻的L基团可选择性地连接在一起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中一个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替；m是0、1或2；R3和R4独立地选自H和C1-4烷基。
16.下式化合物 或其盐，其中Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自N、CH或C(L)；R1是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8烷基-S(O)m-、Q1-、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、C1-4烷基-C(＝O)-N(R3)-或C1-4烷基-S(O)m-N(R3)-，其中所述C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基可选择性地被卤素、C1-3烷基、C1-4烷氧基-、C1-4烷基-S(O)m-、C3-7环烷基-、氰基、二氢茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、Q1-、Q1-C(＝O)-、Q1-O-、Q1-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-O-、Q1-C1-4烷基-S(O)m-、Q1-C1-4烷基-C(O)-N(R3)-、Q1-C1-4烷基-N(R3)-或C1-4烷基-C(O)-N(R3)-取代；Q1是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多4个选自O、N和S的杂原子，并且可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-或NH2(HN＝)C-取代；A是可选择性地被至多3个取代基取代的苯环或可选择性地被至多3个取代基取代的吡啶环，其中所述取代基选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、R3N(R4)C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-和NH2(HN＝)C-；B是可选择性地被C1-4烷基取代的C2-6亚烷基、C3-7亚环烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚炔基；W是NH或O；P是H、保护基团或Z-S(O)2-N(R2)-C(＝O)-；Z是5-12元单环或二环的芳族环，可选择性地含有至多3个选自O、N和S的杂原子，其中所述5-12元单环或二环的芳族环可选择性地被卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4炔基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、R3C(＝O)N(R4)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、NH2(HN＝)C-、Q2-S(O)m-、Q2-O-、Q2-N(R3)-或Q2-取代；L是卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、氰基、HO-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C1-4烷基-O(O＝)C-、C1-4烷基磺酰氨基、C3-7环烷基、R3C(＝O)N(R4)-、NH2(HN＝)C-、R3N(R4)C(＝O)-或R3N(R4)S(O)m-，或者两个相邻的L基团可选择性地连接在-起构成具有3或4个成员的亚烷基链，其中-个或两个(不相邻的)碳原子可选择性地被氧原子代替；m是0、1或2；R2、R3和R4独立地选自H和C1-4烷基。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y
文档编号C07D417/12GK1476448SQ01819285
公开日2004年2月18日 申请日期2001年10月15日 优先权日2000年10月19日
发明者中尾一成, 奥村祥征, 松水都, 上野直美, 桥爪良信, 加藤朋希, 河合昭好, 三宅贺子, 贯井齐治, 新庄胜浩, 谷口嘉奈, 信, 奈, 好, 子, 希, 征, 治, 浩, 美 申请人:辉瑞大药厂